sIL-2R在不同年齡肺結核患者中動態變化及分析

張曉光，劉　會，付洪義，李衛紅，王顯雷，張　煥

(1.河北省胸科醫院腎內科,河北 石家莊 050041；2.河北省胸科醫院結核內科,河北 石家莊 050041)

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·論著·

sIL-2R在不同年齡肺結核患者中動態變化及分析

張曉光1，劉會2*，付洪義2，李衛紅2，王顯雷2，張煥2

(1.河北省胸科醫院腎內科,河北 石家莊 050041；2.河北省胸科醫院結核內科,河北 石家莊 050041)

目的對不同年齡初治結核菌陽性肺結核患者治療的不同階段進行臨床觀察及游離白細胞介素2受體(soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R)動態觀察，探討老年肺結核患者治療過程中病情變化與sIL-2R的關系。方法選擇初治結核菌陽性肺結核患者80例，根據年齡分為A組(年齡<60歲，40例)、B組(年齡≥60歲，40例)。A、B組均完成2HRZE/4HR抗結核治療方案。分別于明確診斷后治療前、治療1個月、治療6個月3個不同時點，觀察患者臨床癥狀、痰涂片轉陰情況、胸部X線變化情況、血清中sIL-2R情況，比較2組各治療階段免疫狀態的動態變化。結果治療1個月時A組臨床癥狀改善有效率、痰抗酸染色轉陰率及影像學好轉率均高于B組(P<0.05)，而2組治療6個月時差異無統計學意義(P>0.05)。2組在治療1個月、6個月時sIL-2R呈逐漸下降趨勢，但B組在所有時點均高于A組，2組組間、時點間、組間·時點間交互作用差異均有統計學意義(P<0.05)。結論老年繼發性肺結核患者治療過程中sIL-2的恢復晚于中青年患者，這可能影響了老年肺結核患者的治療效果以及治愈時間。

結核，肺；受體，白細胞介素2；放射攝影術

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.09.005

[Abstract]ObjectiveThrough the dynamic observation of clinical symptoms and soluble interleukin-2 receptor(sIL-2R) in patients with active pulmonary tuberculosis in differet ages and in different stages of the treatment, to investigate the relationship between the disease variety and sIL-2R in elderly patients. MethodsEighty patients with secondary pulmonary tuberculosis were divided into group A (younger than 60 years old,40 cases) and group B (older than 60 years old,40 cases).All patients were received 2HRZE/4HR anti-tuberculosis treatment. In three different time points[before the treatment, 1 month after the treatment and 6 months after the treatment], the changes of the chlinical symptoms, sputum negative conversion rate , the chest X-ray images and the concentions of sIL-2R were observed. The dynamic changes of immune status in 2 groups were compared and analyzed. ResultsOne month after the treatment, the changes of the clinical symptoms, sputum negative conversion rate, the chest X-ray images of group A were better than those of group B(allP<0.05). Six months after the treatment, the difference of effective rates between the two groups had no statistical significance(P>0.05). The 2 groups in the treatment of 1 months and 6 months showed a gradual downward trend. But the B group at all time points were higher than the A group. There were significant differences between the 2 groups in the group, the time between the time, the interaction between the groups(P<0.05). ConclusionThe recovery of sIL-2R level in the course of treatment in elderly patients is slower than that of younger patients. These may affect the treatment and the cure time of elderly patients with pulmonary tuberculosis.

結核分枝桿菌在世界范圍內的感染一直居高不下。老年人群因為免疫力下降、營養不良、并發癥多等原因，成為臨床診治難點，成為結核高危人群[1]。傳染性肺結核多發生于抵抗力低下的中青年以及免疫功能減退的老年人群[2]。機體免疫系統在結核病的發病、發展及轉歸方面扮演重要的角色[3]，直接影響患者預后。初治結核菌陽性肺結核在不同年齡段患者尤其是老年患者中的發病及轉歸表現有一定差異，雖應用同樣化療方案，但由于機體免疫功能的區別，可能出現不同的轉歸。目前國內外對結核感染患者的免疫治療十分重視，但對不同年齡患者尤其是老年患者免疫系統的觀察和細胞因子的分析尚少。在結核病的輔助治療中，白細胞介素2(Interleukin-2，IL-2)能增強人體的免疫能力，可以在一定程度上抑制細菌的生長。作為受體的一種形態，游離白細胞介素2受體(soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R)可通過與IL-2相結合，減少血液中的IL-2濃度，從而導致機體免疫功能降低[4]，使感染難以控制而形成惡性循環，是結核感染患者機體免疫水平的重要負性指標。本研究對不同年齡初治結核菌陽性肺結核患者治療的不同階段進行sIL-2R的檢測及動態觀察，以探討老年肺結核患者的免疫學特點及其治療過程中免疫狀態的動態變化，以期為結核病尤其為老年結核病的臨床治療提供指導和幫助。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2015年7月—2016年3月在河北省胸科醫院結核科住院診治、經臨床檢查符合初治結核菌陽性肺結核診斷標準、痰結核分枝桿菌陽性，診斷為繼發性肺結核患者80例。入選標準按照中華醫學會結核病分科學會制定的結核病臨床診療指南，符合繼發性肺結核診斷標準；痰抗酸染色陽性。排除合并免疫系統疾病或者合并其他系統感染的人群；排除應用免疫抑制劑或免疫調節劑患者；排除院外抗結核治療患者；排除治療過程中出現嚴重不良反應及依從失敗患者。按年齡分組：年齡<60歲為A組40例，男性21例，女性19例，年齡13～59歲，平均(32.31±12.65)歲；年齡≥60歲為B組40例，男性22例，女性18例，年齡60～81歲，平均(69.25±8.53)歲。2組性別、病情嚴重程差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法A、B 2組均采用異煙肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)、乙胺丁醇(E)2個月強化治療，再加4個月HR鞏固治療，即2HRZE/4HR標準抗結核治療方案，療程共6個月，采用全程監督化療的管理模式。其間隨時觀察、隨診，并記錄病情變化及藥物的不良反應，以確保每位患者順利完成全程規律化療。

1.3療效判斷標準

1.3.1臨床療效標準觀察患者咳嗽、咳痰、發熱、乏力、盜汗、咯血等臨床癥狀變化情況，以上癥狀逐漸好轉直至消失為有效，臨床有效率=有效例數/總例數×100%。

1.3.2細菌學檢測患者留取3份痰標本(清晨痰、夜間痰及隨機痰)送檢，以熒光染色法顯微鏡檢測痰涂片中的抗酸桿菌，連續3次痰涂片抗酸染色陰性確認為涂陰。

1.3.3影像學檢查所有患者明確診斷前或治療前、治療1個月、治療6個月均行胸部X線檢查。X線改變情況為：病灶吸收≥1/2原病灶，定為A級；病灶吸收<1/2原病灶，定為B級；病灶無明顯變化，定為C級；病灶擴大或播散，定為D級。治療有效率=(A級+B級)例數/總例數×100%。

1.4血清sIL-2R測定各組均在應用治療藥物前、治療后1個月、治療后6個月采集血液。于清晨采集空腹外周靜脈血 10 mL 放置于枸鹽酸鈉促凝管中，樣本立刻冰浴轉運，以 1 200 g 離心 5 min。離心后應用采集管分裝、收集血清，標記后置于-80 ℃冰箱內保存。待檢測時取出全部血清標本，應用酶聯免疫吸附測定法檢測血清sIL-2R濃度。

1.5統計學方法應用SPSS 16.0統計軟件處理數據。計量資料比較采用重復測量的方差分析；計數資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　　果

2.12組臨床療效和抗酸染色轉陰率比較A組在治療1個月時有效率和抗酸染色轉陰率高于B組(P<0.05)；而2組治療6個月時臨床有效率和抗酸染色轉陰率差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.22組影像學療效比較A組和B組治療后6個時月影像學療效均較治療1個月時有明顯提高(P<0.05)。治療1個月時，A組影像學療效較B組明顯提高(P<0.05);治療6個月時A組與B組之間影像學療效差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1　2組臨床療效有效率和抗酸染色轉陰率比較Table 1　The comparison of clinical efficacy and smear negative rate by acid fast staining between the two groups　(n=40，例數，%)

表2　2組治療1個月和治療6個月時影像學療效比較Table 2　The comparison of the chest X- ray images between two groups at 1 month and 6 months after the treatment　(n=40,例數，%)

2.3血清sIL-2R水平比較2組血清sIL-2R水平在治療1個月、6個月時均呈逐漸下降趨勢，但A組在所有時點均低于B組，2組組間、時點間、組間·時點間交互作用差異均有統計學意義(P<0.05),見表3。

表32組治療不同時期sIL-2R水平比較

組別 sIL-2R治療前治療1個月治療6個月A組 159.63±33.79107.85±25.7793.46±16.05B組 198.21±25.56169.37±26.72110.66±32.68組間 F=149.790 P=0.000時點間 F=106.218 P=0.000組間·時點間F=18.349 P=0.000

3　討　　論

目前全球結核病呈現回升趨勢，人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染的蔓延、移民問題、多發耐藥菌株的增加等使結核分枝桿菌的感染在全世界范圍內尤其是亞非國家的感染仍居高不下[5]。全國第五次結核病流行病學抽樣調查發現肺結核患者中老年人口(>60歲)所占的比例占48.8%[6]，提示老年肺結核患病率較中青年明顯升高。老年肺結核傳染性強，耐藥率高，癥狀不典型且病程長，加之化療藥物易引起多種不良反應，給老年肺結核的防治工作帶來了極大的困難[7]，如何更好地控制老年肺結核對結核病的防治工作有重要意義[8]。老年人本身的機體功能逐漸退化，體內的淋巴細胞系統、網狀內皮系統功能低下，機體免疫力明顯降低，同時老年患者有較多的并發癥，導致老年人群肺結核患者有治愈率低、傳染性強、病死率高的特點。如何更好地控制老年結核病有待于進一步研究。機體的免疫系統是防備、清除病原菌入侵的屏障，在發現病原菌入侵后可以迅速啟動免疫系統，給機體以保護作用[9]。研究證明，多種呼吸道感染性疾病如支原體肺炎、肺結核等的發生、發展與機體免疫功能有關[10]。

作為一種重要的免疫調節因子， IL-2通過與表達在活化的T淋巴細胞表面的膜結合型IL-2R(membrane interleukin-2 receptor，mIL-2R)結合發揮作用。IL-2R可以分為2種，mIL-2R主要是表達在細胞膜表面，sIL-2R主要是游離于血清中。在血液中，有很多的sIL-2R與配體IL-2結合，這就降低了IL-2與mIL-2R結合的概率，成為競爭性抑制。通過這種競爭性結合，抑制了IL-2的功能，進而降低了T淋巴細胞的免疫功能。在機體的正常免疫系統中，它可以對機體的免疫系統起到平衡與調節的作用。但當機體免疫功能低下或者失衡的狀態下，則可能造成機體感染的加重。

Lawn等[11]研究證明sIL-2R是T細胞活性的可溶性標志物。它可以參與機體的免疫反應，通過與mIL-2R競爭，結合免疫活性細胞周圍IL-2，從而阻止了IL-2應有的功能，迅速減少IL-2的濃度，降低組織的自分泌，進而對T細胞的增殖加以抑制，進一步抑制機體免疫功能，是一種重要的免疫抑制物質[12]。sIL-2R是通過IL-2實現對Th1/Th2平衡調節的，進而對機體的免疫功能造成不同的影響。

在機體的免疫系統，多種細胞因子通過多種途徑調節T淋巴細胞活化，誘使單核吞噬細胞在炎癥部位聚集，從而加強了機體對結核桿菌的免疫功能[13]。Tsao等[14]通過研究45例肺結核患者發現，重度肺結核患者支氣管肺泡灌洗液中sIL-2R和γ干擾素濃度有了輕度升高，而在血清中則發現sIL-2R水平升高，在經過正規抗結核治療后，血清中sIL-2R水平開始明顯下降，這個結果符合患者的胸部X線片情況，與病情相平行。在結核病活動時，血清的sIL-2R濃度較正常人高，治療2個月后sIL-2R濃度逐漸降低，至6個月后則明顯下降，逐漸與正常相近,但仍高于正常人。對sIL-2R濃度測定可更好地幫助了解結核病患者體內結核的活動情況。也有研究發現，肺炎患者血清sIL-2R也有一定程度的升高，但這個水平遠低于初治結核菌陽性肺結核患者[15]。這更提示了sIL-2R對于結核病患者及結核活動的重要性。

本研究結果顯示，在肺結核發病早期，即結核病活動期，血清sIL-2R是明顯升高的，尤以老年組為著，其sIL-2R高于中青年組。提示機體被結核菌侵襲后，機體細胞免疫系統作出反應，較多的IL-2被分泌，參與到保護性免疫中來，而相應的淋巴細胞及單核細胞釋放了較多的sIL-2R參與免疫系統的調節。但過高的sIL-2R可能相應地抑制了機體的免疫反應，機體局部組織破壞較顯著，而老年人這一反應更強于中青年人。隨著治療的進行，體內結核菌不斷被殺死，體內sIL-2R水平開始降低，但老年患者sIL-2R較青年患者下降慢，高濃度水平維持時間較長，提示機體的免疫失衡，這可能是老年患者肺內病灶在1個月治療后仍吸收欠佳的原因。但隨著治療時間的延長，體內結核菌的逐漸清除，肺內病變逐漸好轉，機體免疫功能恢復平靜，老年患者sIL-2R水平逐漸降低，恢復至中青年患者水平。提示老年繼發性肺結核患者的細胞免疫功能較中青年患者低，治療過程中的sIL-2恢復晚于中青年患者，這可能間接地影響了老年肺結核患者的治療效果以及治愈時間。

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(本文編輯：許卓文)

Dynamic observation and analysis of sIL-2R in patients with active pulmonary tuberculosis in different age groups

ZHANG Xiao-guang1， LIU Hui2*， FU Hong-yi2，LI Wei-hong2， WANG Xian-lei2， ZHANG Huan2

(1.Department of Nephrology, the Chest Hospital of Hebei Province, Shijiazhuang 050041, China； 2.Department of Tuberculosis, the Chest Hospital of Hebei Province, Shijiazhuang 050041， China)

tuberculosis, pulmonary; receptors, interleukin-2; radiography

2016-03-15；

2016-05-04

河北省醫學科學研究重點課題(20160494)

張曉光(1981-)，女，河北望都人，河北省胸科醫院

。E-mail：64440878@qq.com

R521

A

1007-3205(2016)09-1010-04

主治醫師，醫學碩士，從事腎內科疾病診治研究。