胃泌素釋放肽前體對小細胞肺癌診治的臨床意義

趙云龍　丁程　姜博倫　郭惠琴

北京協和醫學院北京協和醫院胸外科，北京100730

胃泌素釋放肽前體對小細胞肺癌診治的臨床意義

趙云龍丁程姜博倫郭惠琴#

北京協和醫學院北京協和醫院胸外科，北京100730

胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）是一種較新的應用于小細胞肺癌檢測的腫瘤標志物，血清ProGRP水平測定對小細胞肺癌的診斷具有較高的敏感度和特異度，較神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）更適宜用于小細胞肺癌的早期診斷。其在小細胞肺癌治療過程中的療效評價及復發監測上也體現了優越性。臨床研究發現，腎小球濾過率降低是其假陽性的主要因素。臨床上聯合檢測ProGRP和NSE，對小細胞肺癌的早期診斷、療效評價、復發監測價值更大。

小細胞肺癌；血清ProGRP；腫瘤標志物

1　ProGRP的生物學特性

ProGRP是胃泌素釋放肽（gastrin-releasing peptide，GRP）的前體結構，存在于胎兒及新生兒肺組織和原發性肺癌組織中，特別是在SCLC組織中。GRP是一種由McDonald等［8］于1978年從豬非胃竇組織中分離出的，由27個氨基酸組成的類似蛙皮素的肽類物質，具有促胃泌素分泌作用，故將其命名為GRP。研究發現，SCLC細胞能合成和釋放GRP，而GRP通過自分泌及旁分泌作用刺激腫瘤生長，并參與腫瘤的轉移過程。然而GRP在血漿中不穩定，半衰期只有2 min，不適于臨床檢測。而GRP前體的3種分子亞型的共同片段ProGRP（31～98）在血清中比GRP更穩定［5］，被證實其在血清中的含量與GRP呈正相關［9］，而且在早期SCLC患者的腫瘤組織和血清中檢測均可升高［10-11］。因此，ProGRP作為診斷SCLC的腫瘤標志物，潛力巨大。

2　 ProGRP在SCLC診斷中的價值

2.1ProGRP在健康人及良性肺疾病患者血清中的濃度

健康人血清中ProGRP濃度的上限是50 pg/ ml，97%良性疾病患者血清中ProGRP濃度不超過80 pg/ml［7］。Stieber［12］檢測了74例良性肺疾病患者，只有5%的患者血清中ProGRP濃度高于50 pg/ml，全部患者ProGRP濃度低于75 pg/ml。Shibayama等［3］檢測了353例血標本，其中包括了103例肺良性疾病患者及108名健康者血清ProGRP水平。設閾值為49 pg/ml，健康組無血清ProGRP濃度超過該值，良性疾病組的假陽性率為6.8%。Lamy［13］檢測了59例良性肺疾病患者的血標本，達到96%特異度的閾值為53 pg/ml。Pawel等［14］檢測了1750例血標本，其中70名健康者平均濃度為10 pg/ml，390例良性疾病患者95%特異度在10～28 pg/ml，各組達到95%特異度閾值分別為健康者22 pg/ml，良性肺疾病者54 pg/ml。

2.2ProGRP在SCLC患者血清中的濃度

大量臨床資料顯示，ProGRP在SCLC患者血清中表現出很高的濃度［7，13］。Pawel等［14］檢測了1750例血標本，其中有肺癌667例。武靜［15］收集了1221例病例，其中NSCLC患者951例。SCLC患者270例，健康者500例。孫桂榮等［16］檢測了46例初診SCLC（局限期26例、廣泛期20例）、51例非小細胞肺癌（NSCLC）、45例肺良性疾病患者及56名健康者血清ProGRP水平，三項研究均顯示了ProGRP在SCLC患者血清中表現出很高的濃度。（表1）

2.3ProGRP鑒別SCLC的敏感度及特異度

不同的臨床試驗顯示［7，13］，ProGRP在診斷和鑒別SCLC中的作用與傳統用于鑒別神經內分泌腫瘤的特異性標志物NSE相似，同時，多項研究認為，ProGRP在SCLC中明顯升高，與其他病理類型的肺癌或結核、肺炎相比具有明顯差異，與NSE相比較，ProGRP在SCLS診斷中的特異度與敏感度均高于NSE，是SCLC診斷及鑒別診斷中非常好的標志物［15，17］。現有研究［17］認為，ProGRP平均值在男性與女性患者之間，在年齡＞60歲與＜60歲患者之間均無統計學差異。

表1　ProGRP在各組血清中的濃度（中位數）

孫桂榮等［16］的研究顯示：以對照組、肺良性疾病組、NSCLC組為對照，ProGRP的敏感度高于NSE，且ROC曲線下面積前者大于后者，提示ProGRP用于診斷SCLC較好，相比NSE而言，其對SCLC患者具有更高的輔助診斷價值。（表2）

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赫捷等［19］的Meta分析比較了ProGRP和NSE對SCLC的診斷效能。其分析共納入10篇文獻，累計病例為2536例，其中SCLC 935例，NSCLC 1601例，對照組849例。結果顯示，用于鑒別SCLC和NSCLC時，ProGRP的敏感度和特異度均優于NSE。（表3）

2.4腫瘤標志物聯合檢測

由于單項血清腫瘤標志物對肺癌診斷的敏感度較低，故在特異度下降幅度不大的情況下，聯合檢測肺癌的首選血清標志物組合能有效地提高敏感度。

因ProGRP和NSE均為SCLC的特異性標志物，與SCLC的神經內分泌特性有關，研究表明［15，17］，二者聯合檢測具有更大的診斷價值。幾項ProGRP和NSE作為SCLC的診斷及預后指標的比較研究［3，20］認為，血清NSE水平是較好的預后指標，而ProGRP水平測定在SCLC與NSCLC疾病診斷方面則更具有臨床意義。國內也有研究［15］得出結論，認為血清ProGRP水平可作為SCLC診斷、病情監測、療效評估、預后判斷的敏感度和特異度指標，與NSE聯合檢測可進一步提高診斷的敏感度（94.1%）。

相反的是，國外也有研究認為［3，7，21］，ProGRP與ProGRP+NSE聯合檢測對SCLC診斷的敏感度無顯著性差異（P＞0.05）。國內有學者研究［16］也認為，對SCLC的診斷，ProGRP和NSE聯合檢測的敏感度和特異度與ProGRP單項檢測比較，差異均無統計學意義。

3　ProGRP在SCLC療效評價和復發監測中的作用

目前，臨床療效評價主要依賴影像學檢查結果。研究發現［15，22］，化療后患者血清ProGRP的變化與影像學檢測的腫瘤大小變化具有良好的相關性，即腫瘤縮小或消失時，ProGRP較化療前明顯降低；腫瘤出現擴散轉移時，ProGRP較化療前明顯升高。在對SCLC進行治療的過程中，定期進行血清ProGRP水平測定，有助于對臨床治療效果的評估和復發的早期發現。

3.1療效評價

Niho等［21］觀察了66例SCLC患者，結果發現67%的患者血清ProGRP水平隨病情演變而變化，即化療前ProGRP升高，有效化療后ProGRP下降，腫瘤復發時再度升高。文獻顯示［7，22-23］，在予SCLC患者綜合治療前后，血清ProGRP水平變化反映了治療效果，血清ProGRP變化與患者對治療的反應具有良好的相關性，Akira等［22］報道，以治療前后CT掃描下的腫瘤直徑變化作為療效的衡量指標，血清ProGRP水平治療前后與腫瘤直徑變化百分率的相關系數為0.504（P＜0.0001）。國內的研究［15］也得出了類似的結論，在經治療已完全緩解的SCLC患者中，血清ProGRP水平已全部降至界值以下；部分緩解者約半數降到臨界值；而病情惡化的患者則檢測出結果呈上升趨勢。３.2復發監測

表2　ProGRP和NSE對SCLC診斷的敏感度和特異度的比較

ProGRP可作為早期復發的獨立指標。已有研究［21，24-26］顯示，ProGRP在早期預測SCLC復發上較NSE更具有優勢。Niho等［21］報道，在其研究的66例復發的SCLC患者中，86%的患者ProGRP水平在臨床診斷復發前出現異常。Okusaka等［25］報道，SCLC復發時，83%的患者ProGRP水平再次升高，較臨床癥狀出現平均提前35 d，而同時NSE升高比率為39%，較臨床癥狀出現平均提前20 d，差異具有統計學意義，說明ProGRP是一個早期預測SCLC復發的敏感指標。

表3　ProGRP與NSE對SCLC診斷價值的Meta分析

ProGRP水平變化與影像學檢測的腫瘤縮小具有良好的相關性［23］，并且緩解后再復發時，ProGRP水平的升高多比影像學顯示的結果提早出現。有案例報道［27］，SCLC患者在化療后血清ProGRP水平由727 pg/ml降至19 pg/ml，CT掃描見病灶明顯縮小，全身正電子發射斷層現象（18F-fluorodesoxyglucose positron emission tomography，FDG-PET）未見放射性異常攝取，臨床確定CR，接下來在隨訪中發現血清ProGRP水平升高，再次行全身FDG-PET掃描發現肺門淋巴結出現復發，同時CT掃描卻無陽性發現，說明ProGRP水平監測可作為肺癌復發的檢測指標。Okusaka等［25］和Sunaga等［26］的研究結果也表明，治療過程中和治療后定期進行血清ProGRP水平測定，有助于對臨床療效的評估和復發的早期發現。

4　ProGRP測定的假陽性問題

文獻資料［28］顯示，ProGRP的假陽性主要來源于腎功能衰竭患者。據統計，在良性肺疾病中血ProGRP升高，51.6%為腎功能不全所致，排除腎功能異常患者（肌酐＞1.5 mg/dl）后，其假陽性率僅為2.5%。故臨床檢測ProGRP用于SCLC的診斷、判斷療效和復發時，必須同時檢查患者的腎功能，以排除腎小球濾過率降低所出現的血清ProGRP升高。

另外，部分結直腸癌、甲狀腺髓樣癌和前列腺癌患者ProGRP水平亦增高［29］，但總體水平較SCLC患者偏低（P＜0.05）。研究提示，檢測ProGRP時需排除慢性腎功能衰竭、結直腸癌、甲狀腺腫瘤及前列腺腫瘤，確保ProGRP對SCLC輔助診斷的可靠性。

Kudo等［30］發現，在ProGRP水平升高的NSCLC患者中，其臨床特性不同于其他NSCLC患者，提示血清ProGRP呈陽性的NSCLC患者，其腫瘤組織中可能具有神經內分泌分化成分。故當NSCLC患者血清ProGRP水平高于正常時應高度警惕。

有案例報道［31］，ProGRP在不典型類癌的患者中也有升高，且病灶切除后血ProGRP水平下降，考慮可能是由于SCLC與不典型類癌的病灶組織都來源于神經內分泌細胞的緣故。

在臨床實踐中，也可以推斷當血清ProGRP＞0時，對SCLC具有診斷意義；而ProGRP＜200 pg/ml時，需要與NSCLC及其他情況（如：慢性腎功能衰竭、結直腸癌、甲狀腺腫瘤及前列腺腫瘤）相鑒別。

5　小結

目前，SCLC的確診主要依據：經纖維支氣管鏡活檢、經皮肺穿刺活檢、痰細胞學檢查及手術；而病情變化的動態監測主要依據影像學檢查（CT和/或PET/CT）。纖維支氣管鏡檢查及經皮肺穿刺活檢，雖然確診率高，但為有創檢查，患者感受較為痛苦，且存在活檢失敗而無法獲得腫瘤組織、出血等風險，故多數患者難以接受再次及多次檢查；痰細胞學檢查為無創無痛檢查，但診斷的敏感度較低。而血清ProGRP水平檢測方便，患者也易接受。有研究者提出，在腎功能正常的情況下，把臨界值提高為200 ng/L，可用于高危人群的診斷，如吸煙者的篩查，這樣有利于早期發現無癥狀的SCLC患者［32］，且對于無法獲得病理診斷的肺部占位性病變患者具有診斷意義。

綜上所述，ProGRP與NSE水平測定對SCLC患者有相似的診斷價值，但ProGRP測定的假陽性率更低，較NSE更具優勢。檢測血清中ProGRP水平，對肺癌組織病理學分類有很大的價值，可用于SCLC的早期診斷，并可準確反映SCLC患者病情，評估治療效果和監測腫瘤復發，而且其靈敏度和特異度均高于NSE。總之，血清ProGRP水平測定對SCLC患者的診治具有很高的臨床實用價值，值得臨床推廣。

［1］Shields TW.Surgical therapy for carcinoma of the lung［J］. Clin Chest Med，1993，14（1）：121.

［2］楊德昌，楊拴盈.肺癌診斷及治療進展［J］.中華結核和呼吸雜志，2004，27（1）：18.

［3］Shibayama T，Ueoka H，Nishii K，et al.Complementary roles of pro-gastrin-releasing peptide（proGRP）and neuron specific enolase（NSE）in diagnosis and prognosis of small cell lung cancer（SCLC）［J］.Lung Cancer，2001，32（1）：61.

［4］余秉翔，劉慶鋒，陳良安.胃泌素釋放肽前體作為小細胞肺癌標志物的臨床研究［J］.中國肺癌雜志，2003，6（3）：209.

［5］Miyake Y，Kodama T，Yamaguchi K.Pro-gastrin-releasing peptide（31-98）is a specific tumor marker in patients with smallcelllungcarcinoma［J］.CancerRes，1994，54（8）：2136.

［6］Molina R，Auge JM，Filella X，et al.Pro-gastrin-releasing peptide（ProGRP）in patients with benign and malignant diseases：comparison with CEA，SCC，CYFRA21-1 and NSE in patients with lung cancer［J］.Anticancer Res，2005，25（3A）：1773.

［7］Molina R，Filella X，Augé JM.ProGRP：a new biomarker for small cell lung cancer［J］.Clin Biochem，2004，37（7）：505.

［8］McDonald TJ，Nilsson G，Vagne M，et al.A gastrin releasing peptide from the porcine nonantral gastric tissue［J］. Gut，1978，19（9）：767.

［9］Reeve JR Jr，Cuttitta F，Vigna SR.Processing of mammalian preprogastrin-Releasing peptide［J］.Ann N Y Acad Sci，1988，547：21.

［10］Fathi Z，Way，Corjay MH，et al.Bombesin receptor structure and expression in human lung carcinoma cell lines［J］. J Cell Biochem Suppl，1996，24：237.

［11］Siegfried JM，Han YH，DeMichele MA，et al.Production of gastrin-releasing peptide by a non-small cell lung carcinoma cell linea dapted to serum-free and growth factorfree conditions［J］.J Biol Chem，1994，269（11）：8596.

［12］Stieber P，Dienemann H，Schalhorn A，et al.Pro-gastrin-releasing peptide（ProGRP）-A useful marker in small cell lung carcinomas［J］.Anticancer Res，1999，19（4A）：2673.

［13］Lamy PJ，Grenier J，Kramar A，et al.Pro-gastrin-releasing peptide neuron specific enolase and chromogranin A as serum markers of small cell lung cancer［J］.Lung Cancer，2000，29（3）：197.

［14］Pawel JV，Raith H，Holdenrieder S，et al.ProGRP in serum enables diagnosis of small cell lung cancer［J］.Lung Cancer，2003，41（Supp2）：201.

［15］武靜.胃泌素釋放肽前體對小細胞肺癌診治的臨床意義［J］.中國藥物與臨床，2009，9（10）：940.

［16］楊興，孫桂榮，叢培珊，等.胃泌素釋放肽前體對小細胞肺癌的診斷價值［J］.中華檢驗醫學雜志，2012，35（8）：736.

［17］尹顏軍，榮長利，鄭華.ProGRP、NSE在小細胞肺癌鑒別診斷中的意義［J］.放射免疫學雜志，2013，26（3）：312-314.

［18］Shibayama T，Ohnoshi T，Ueoka H，et al.Serum neuron specific enolase（NSE）levels in patients with non-small cell lung cancer［J］.Jpn J Thoracic Dis，1992，30（6）：1097.

［19］高佳，王紀文，赫捷.ProGRP與NSE對小細胞肺癌診斷價值的meta分析［J］.Chin J Lung Cancer，2010，12（13）：1094.

［20］Hirose T，Okuda K，Yamaoka T，et al.Are levels of progastrin-releasing peptide or neuron-specific enolase at relapse prognostic factors after relapse in patients with small-cell lung cancer？［J］.Lung Cancer，2011，71（2）：224.

［21］Niho S，Nishiwaki Y，Goto K，et al.Significance of progastrin-releasing peptide as a predictor of relapse of small cell lung cancer：comparative evaluation with neuron-specific enolase and carcino-embryonic antigen［J］.Lung Cancer，2000，27（3）：159.

［22］Ono A，Naito T，Ito I，et al.Correlations between serial pro-gastrin-releasing peptide and neuron-specific enolase levels，and the radiological response to treatment and survival of patients with small-cell lung cancer［J］.Lung Cancer，2012，76（3）：439.

［23］Yamaquchi K，Aoyaqi K，Urakami K，et al.Enzymelinked immunosorbent assay of pro-gastrin-releasing peptide for small cell lung cancer patients in comparison with neuron-specific enolase measurement［J］.Jpn J Cancer Res，1995，86（7）：698.

［24］Nitta T，Fukuoka M，Masuda N，et al.Significance of serum neuron-specific enolase as a predictor of relapse of small cell lung cancer［J］.Jpn J Clin Oncol，1995，25（5）：179.

［25］Okusaka T，Eguchi K，Kasai T，et al.Serum levels of progastrin-releasing peptide for follow-up of patients with small cell lung cancer［J］.Clin Cancer Res，1997，3（1）：123.

［26］Sunaga N，Tsuchiya S，Minato K，et al.Serum pro-gastrinreleasing peptide is a useful marker for treatment monitoring and survival in small-cell lung cancer［J］.Oncology，1999，57（2）：143.

［27］Yamaquchi H，Soda H，Kitazaki T，et al.Serum progastrinreleasing peptide levels followed by whole-body positron emission tomography detects early recurrence of smallcell lung cancer［J］.Respirology，2007，12（1）：137.

［28］Molina R，Auge JM，Alicarte J，et al.Pro-gastrin-releasing peptide in patients with benign and malignant diseases［J］. Tumour Biol，2004，25（1-2）：56.

［29］Inaji H，Komoike Y，Motomura K，et al.Demonstration and diagnostic significance of pro-gastrin-releasing peptide in medullary thyroid carcinoma［J］.Oncology，2000，59（2）：122.

［30］Kudo K，Ohyanagi F，Horiike A，et al.Clinicopathological findings of non-small-cell lung cancer with high serum progastrin-releasing peptide concentrations［J］.Lung Cancer，2011，74（3）：401.

［31］Taira N，Kawabata T，Ichi T，et al.Utility of the Serum ProGRP Level for Follow-up of Pulmonary Carcinoid Tumors［J］.Am J Case Rep，2014，11（15）：337.

［32］Stieber P.Pro-gastrin-releasing peptide（ProGRP）a diagnostic biomarker for small-cell lung cancer［J］.Chin J Lung Cancer，2009，12（3）：183.

R734.2文獻標志嗎：A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.02.13

2015-12-16）

（corresponding author），郵箱：guohuiqin2@163.com