一般風險女性乳腺癌篩查
——美國癌癥協會2015年版指南解讀

冉然　白雪　張如艷　吳夢　楊穎　綜述　李惠平　宋國紅　邵彬　審校

北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內科/惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京　100142

一般風險女性乳腺癌篩查
——美國癌癥協會2015年版指南解讀

冉然白雪張如艷吳夢楊穎綜述李惠平#宋國紅邵彬審校

北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內科/惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京100142

乳腺癌是目前女性最常見的惡性腫瘤，是美國女性死亡的第二大原因。美國癌癥協會2015版一般風險女性的乳腺癌篩查指南是繼2003年版發布后的12年以來首次更新，增加了相關的隨機對照研究和具有一定規模的基于人群篩查的觀察性研究等大量的新證據。更新的指南有一些重要的推薦：其一，篩查的年齡：40～44歲的女性應提供每年篩查的機會（一般推薦），一般風險女性應在≥45歲規律行乳腺X線鉬靶篩查（強烈推薦），45～54歲的女性應每年篩查（一般推薦），≥55歲的女性應進行隔年篩查或繼續接受每年篩查（一般推薦）；其二，篩查的方法：不推薦任何年齡的一般風險女性將臨床乳房檢查（CBE）作為乳腺癌的篩查方法（一般推薦）；其三，篩查的頻率：從以往強烈推薦每年篩查，改為在一定的年齡段，隔年篩查或依據醫生的建議和個人的偏好。為了更好地讓大家了解有關乳腺癌篩查的知識及權威機構對其理念的更新，本文對“一般風險女性乳腺癌篩查——美國癌癥協會2015年版指南”進行了全文翻譯和深入研討及解讀，以幫助大家更好地了解乳腺癌的預防理念。

一般風險女性；乳腺篩查指南；解讀；篩查間隔；篩查年齡；篩查方法

乳腺癌是目前女性最常見的惡性腫瘤，是美國女性死亡的第二大原因，美國癌癥學會（American Cancer Society，ACS）報道2015年美國將有231 840名女性罹患乳腺癌。但是隨著乳腺癌篩查的推廣和治療的進步，乳腺癌的死亡率自1990年起已呈持續下降趨勢。隨著醫療機構和公共媒體對乳腺癌篩查和治療的宣傳，公眾對乳腺癌的認識越來越高，但同時也帶來了部分人對乳腺癌的恐慌，無論年齡高低，均頻繁地到醫院檢查。為了更好地讓大家了解有關乳腺癌篩查的知識及權威機構對其理念的更新，北京大學腫瘤醫院乳腺腫瘤內科開展了對“美國癌癥協會2015年版指南：一般風險女性乳腺癌篩查”（以下簡稱2015版指南）的深入研討［1］，并對部分重點問題進行了解讀，以幫助大家更好地了解該疾病的預防。只要合理地應用目前的檢查手段，做到早期發現，及時治療，降低其不良預后，乳腺癌并不可怕。

2015年10月，ACS對一般風險的女性乳腺癌篩查指南再次進行了更新，這是自2003年以來該指南的首次更新。此次更新基于近年來的隨機對照研究的長期隨訪結果及多方乳腺癌篩查數據的系統性分析，并根據女性的年齡和偏好以及是否屬于乳腺癌高風險人群等因素制定，以期最大限度降低乳腺癌死亡率，延長生存期，并減少與篩查相關的危害。2012年，因乳腺癌死亡的患者平均減少了19年的壽命，造成共計783 000年的潛在壽命減少。盡管由于早期篩查和治療方案的改進，1990年后乳腺癌的死亡率正逐步降低，但預計2015年美國仍有多達40 290例女性患者死于乳腺癌。

美國癌癥學會上一次發布針對一般風險女性的乳腺癌篩查指南是在2003年，之后的12年中，相關的隨機對照研究（RCT）和具有一定規模的基于人群篩查的觀察性研究已積累了大量的新證據。此外，目前更加注重篩查相關的風險，并權衡利弊，主張根據患者價值取向、偏好、相關信息和指南推薦綜合決定。2011年，ACS制定指南過程中將醫療機構（institute of medicine）的診療標準整合其中，以保證在指南制定和相關交流討論過程中的指南內容的前后統一和準確可信。

2015版指南同2003年版一樣，不推薦乳腺自查（breast self-examination，BSE）作為篩查的一部分。但是專家們普遍認為，自我篩查的意義在于女性在發現任何乳腺的異常，都應及時向醫生咨詢，而且指南也同時指出不能過度貶低BSE在醫療資源匱乏條件下的潛在價值，對于沒有條件實施乳房X線篩查以及對于乳腺癌高危風險女性來說，BSE對于乳腺癌的早期發現仍有一定的意義。在我國，乳腺癌位居女性惡性腫瘤發病率之首，但由于中國女性特點（乳房體積小、致密度高，乳腺癌發病年齡較低，近一半以上發生在絕經前）及乳腺彩色二維超聲具有經濟便捷等優點，目前篩查仍以乳腺彩色二維超聲+CBE為主要方式。究竟何種篩查技術和篩查間隔時間對中國女性最為適宜，仍需開展大樣本前瞻性臨床隨機對照試驗進行評估。

由于2015版指南只適用于一般風險女性，對于有乳腺癌病史、高危遺傳家族史、攜帶具有乳腺癌發病風險的BRCA突變基因、胸部放療史等高危因素的女性，在ACS高危女性篩查指南更新前，仍推薦參考2007年版高危女性乳腺癌篩查指南。

本文作者對2015版指南進行了全文翻譯和學習之后，對更新的主要要點進行了解讀，希望能對廣大讀者有所幫助。同時本文對指南更新過程進行了詳細闡述，以期在制定本國相關指南時有所借鑒。

1　指南制定的過程和方法

任何指南的產生和制定都應包含以下方面，本指南是一個很好的范例。其詳細闡述了必要性、目的、產生的過程與證據來源及結論。

1.1必要性

乳腺癌為美國女性過早死亡的首要原因，針對乳腺癌的篩查可降低其發病率和病死率。

1.2目的

本指南為一般風險女性乳腺癌篩查指南，是對ACS制定的2003版指南的更新。

1.3過程

ACS組織進行了一項對乳腺癌篩查相關文獻的系統性證據回顧研究，對乳腺鉬靶檢查資料進行了分析和補充，進而回答篩查間隔時間的相關問題。指南基于客觀的證據等級并在權衡利弊后進行了調整。

1.4產生的具體過程和證據來源

新的指南制定過程中，ACS組織了由4名臨床醫師、2名生物統計學家、2名流行病學家、1名經濟學家和2名患者代表構成的跨學科指南制定小組（guideline development group，GDG）。GDG提出了5個關鍵問題，并針對特定的人群、干預方式、比較、結果、出現結果的時間和情景（PICOTS）幾方面來解決各個問題。在針對既存證據質量和推薦程度的評價方法進行評估之后，GDG最終采用了推薦、評估、制定和評估分級系統（GRADE）。GRADE被業內廣為接受，具有明確的分析框架，可將患者的價值取向和偏好明確納入以患者為中心的分析中，具有對觀察性研究結果評估時的靈活性，并能在分析評估時區分證據質量和推薦強度。

ACS的GDG在接到提議后，選擇了杜克大學證據合成小組開展針對乳腺癌篩查相關文獻的獨立系統證據評估，以進行證據審查。此外，ACS委托乳腺癌監察協會（BCSC）更新之前發表的篩查時限和相關結果的資料。ACS監察和健康服務研究項目采用從監察、流行病學和最終結果（SEER）中獲得的數據，提供疾病負荷的補充資料。

GDG對于證據和推薦級別的歸類受GRADE相關部分的指導，對于預期和非預期結果的平衡、女性價值取向和偏好的多樣性進行歸類。GDG根據GRADE指南，選擇將推薦等級定為強烈推薦和一般推薦。強烈推薦代表目前共識認為該干預的獲益超過不良反應；一般推薦表示有明確的證據表示患者可從中獲益，但利弊關系尚不明確，或需考慮患者的價值取向和偏好（可能影響臨床決定）。（表1）

表1　指南對強烈推薦和一般推薦的解釋

GDG成員對是否同意每一項推薦及推薦強度進行投票。每項投票均為無記名投票，并有相關記錄。GDG小組盡量達成100％的共識，但大于3/4同意也被認為是可以接受的。

在最終指南發表之前，26個相關外圍組織和22位專家受邀對指南進行了外圍評審。反饋意見被詳盡記錄并交由GDG審閱，以決定是否需對指南的相關敘述和推薦進行修改。

所有參加指南制定過程的相關人員均需對其所受經濟和非經濟關系以及可能對乳腺癌篩查指南制定過程存在利益沖突的相關活動進行聲明。ACS的GDG負責人有責任在審議和決策過程中確保不同的觀點得到關注。

1.5推薦

ACS推薦乳腺癌一般風險女性應在45歲后規律行鉬靶攝片檢查（強烈推薦）；45～54歲的患者應每年篩查（一般推薦）；55歲及以上的女性應進行隔年篩查或繼續接受每年篩查（一般推薦）；應向40～44歲的女性提供每年篩查的機會（一般推薦）；只要身體健康且預期壽命≥10年，所有的一般風險女性都應堅持行鉬靶攝片篩查（一般推薦）；無論年齡高低，ACS不推薦將乳腺查體作為乳腺癌的篩查方法（一般推薦）。

1.6結論和相關性

更新的ACS指南為乳腺癌一般風險女性提供了以循證醫學為基礎的建議。上述推薦應供醫生和女性就診者在確定乳腺癌篩查方案時作為討論的依據。

2　2015版指南的重要更新

2.1篩查年齡

本指南最重要的更新，是將乳腺癌的篩查年齡從40歲改為45歲（強烈推薦），這是因為40～44歲女性進行乳房X線篩查假陽性檢查結果致使累積發生風險升高，而實際的發病率并不高。因此對于40～44歲女性應提供每年接受篩查的機會（一般推薦），然后由個人根據自身價值取向和偏好的不同決定是否接受篩查。而對于45～70歲女性則均應接受規律的X線篩查（一般推薦）；對于70歲以上（預期壽命大于10年）的健康婦女應鼓勵繼續接受X線篩查（一般推薦）。這是由于乳腺癌的發病率在75歲之前都較高，有26％的乳腺癌死亡病例是在74歲以后才確診的。而且隨著年齡增大，乳腺X線篩查的準確性及特異性均大大提升，因此建議該年齡段的女性只要健康狀況良好，能夠耐受乳腺癌篩查，均可接受乳腺X線篩查。

2.2篩查間隔時間

指南建議45～54歲女性應每年篩查一次（一般推薦），這是由于絕經前乳腺癌發病率不斷增長，因此需每年進行篩查；而基于絕經后乳腺癌發病趨勢逐漸減緩的事實，對于55歲及以上女性可每兩年，或繼續每一年接受一次乳腺X線篩查（一般推薦）；這也是由個人根據偏好和臨床指導來決定。

2.3篩查方法

2.3.1臨床乳房檢查（clinical breast examination，CBE）指南不建議任何年齡段的一般風險女性，通過常規CBE進行乳腺癌篩查（一般推薦）。這是因為目前尚未有任何臨床證據表明單獨進行CBE，對乳腺癌篩查有益。且現有的證據表明，CBE有致假陽性發生率提高的可能。

2.3.2MRI補充篩查2007年，ACS推薦在高危（已知的高危基因突變；10～30歲有胸部放療史；以家族史為基礎的風險估算模型估計罹患乳腺癌的終生風險為20％～25％或更高）婦女中，將乳腺MRI作為對鉬靶的補充篩查手段。ACS認為對于非明確高危風險但風險仍較高的婦女來說，沒有足夠的證據推薦或反對MRI篩查；但ACS反對在終生風險低于15％的婦女中采用MRI篩查。

3　2015版指南采納的系統性證據審核

2015版指南采納的系統性證據審核：①對照研究，包括RCT，匯總的患者水平的薈萃分析、系統綜述、研究水平的薈萃分析；②自2000年后發表的1000多篇關于一般風險女性的觀察性研究（前瞻及回顧性隊列研究、基于發病的死亡率研究、病例對照研究、橫斷面調查）；③建模/擬合研究，這些研究可能是估算篩查所致遠期效應的唯一方法，RCT及目前的技術和方案無法進行這種估算。

關鍵性及重要終點被納入審查考量的項目包括：乳腺癌死亡率、生活質量、生存預期、假陽性檢查結果、過度診斷、過度治療。其他終點，例如乳腺癌治療相關的并發癥、鉬靶輻射暴露等也被納入考量，但未包含在證據審核中。（表2）

表2　系統性證據審核中，鉬靶篩查及CBE的重要及關鍵終點

對于每一個關鍵問題的每一項終點，全部入選研究的證據強度都被分級評定，同時考慮偏倚的風險、一致性、指向性、精確性及關聯強度（效果的重要性）。證據的匯總及詳盡的關于證據審核方法學的描述與該指南同期發布。

4　2015版指南中補充分析及證據

除了證據審核，ACS授權BCSC更新了之前發表的分析——鉬靶篩查頻率與不同年齡段確診腫瘤特征的關系，包括絕經情況、絕經后激素使用等，以評估12個月及24個月的篩查間隔時間的不同預后，而非之前發表的以更長的篩查間隔時間代表每年及每兩年篩查。

最初制定人口篩查決策的初衷是考慮到疾病的總負荷及年齡特異的亞組負荷。為了解答篩查起始及終止年齡問題，GDG核查了一系列指標，包括年齡特異的發病率、病死率，年齡特異的以發病為基礎的死亡率以及潛在的生存時間縮短。

5　2015版指南的重要推薦

5.1推薦1

乳腺X線鉬靶是目前歐美國家公認的準確性較高的乳腺癌篩查方法。指南中的證據回顧主要考慮5個方面作為研究終點：乳腺癌死亡率、預期壽命、假陽性結果、過度診斷以及生存質量改善的預期壽命。

該指南中乳腺X線鉬靶篩查的起始年齡較為保守，由40歲提高至45歲。篩查的時間間隔以每5年分成一個年齡段檢查疾病負荷，乳腺癌的5年絕對風險、發生比例在45～49歲女性與50～54歲女性相似，且顯著高于40～44歲的女性，而這些在既往的≥40歲的女性與≥50歲的傳統篩查范圍比較中被掩蓋。隨機對照研究表明，40歲以上的女性進行篩查能夠顯著降低乳腺癌死亡率，而50～69歲的女性較40～49歲的女性有更大獲益。進一步病例對照研究中，45～49歲的女性較40～44歲女性，死亡率下降更為顯著。而且篩查起始年齡越小，終生累積的假陽性率風險越高。因此指南推薦一般風險女性應在45歲起開始接受規律乳腺鉬靶X線攝影篩查，而對于有條件的40～44歲女性應進行年度篩查（一般推薦）。

關于篩查的間隔時間，由于缺乏比較乳腺癌死亡率的直接證據，證據主要來源于薈萃分析、數學模型、觀察性研究和微觀模擬模型等間接證據。薈萃分析和數學模型的結果均表明低于50歲的人群每年篩查一次與每兩年篩查一次相比，乳腺癌的死亡率更低，而在高于50歲的人群中無顯著差異。但是，每年一次篩查也導致篩查及活檢的假陽性率更高。在探索篩查間隔時間與腫瘤特征的觀察性研究中發現絕經前女性，23～26個月的篩查間隔時間與診斷時已處于進展期，腫瘤更大，預后差顯著相關。而由于觀察性研究的不確定因素（年齡、絕經狀態、年輕女性篩查的敏感性下降）的影響，對于這些結果應該謹慎對待。

權衡利弊，指南推薦45～54歲的女性每年篩查一次（一般推薦），而到55歲及以后，大部分的女性已絕經，建議轉為每兩年一次篩查或有條件者繼續每年一次篩查（一般推薦）。

5.2推薦2

乳腺癌發生率隨著年齡增長而升高，75～79歲年齡段中26％的乳腺癌死亡病例是74歲以后才確診的。由于乳腺X線鉬靶篩查的準確性、特異性隨年齡增長而明顯提升，因此建議該年齡段的女性只要健康狀況良好，并且有10年及以上的預期壽命均可接受乳腺篩查（一般推薦）。同時指南充分考慮了年齡增長相關的預期壽命減少對于篩查獲益的削減，所以在實際篩查決策中應充分考慮隨著時間推移，老年女性健康優先級的變化、利弊權衡的不確定性以及個人的偏好。

5.3推薦3

無論處于何年齡段，不建議一般風險女性通過常規臨床檢查進行乳腺癌預防（一般推薦）。證據回顧發現沒有充分的證據證明單獨CBE或者CBE聯合乳腺X線鉬靶檢查對乳腺癌篩查有益，而且該篩查方式還使假陽性率增高。因此，不推薦CBE作為有癥狀的一般風險女性的篩查方式。對于乳房自我檢查，2003版指南沒有將乳房自我檢查列入推薦。由于最近幾年沒有新的研究報道，2015版指南保留這一結論。（表3）

5.4局限性

盡管指南綜合了多級別的證據，包括RCT、現代服務性篩查的觀察性研究、建模研究，但與指南發展所需要的證據之間差距依然很大。同時各研究中比較開始和停止篩查的年齡以及篩查間隔時間的經驗不足，而且大多數研究沒有提供對終生獲益的評估。

表3　2003版與2015版ACS一般風險女性乳腺癌篩查指南比較

隨機對照研究雖然證明了乳腺X線鉬靶篩查降低乳腺癌死亡率的有效性，但其薈萃分析中從20世紀60年代至90年代的不同研究，大都使用傳統膠片攝像系統和單一角度拍攝，同時總體和分段年齡的死亡率降低估計來自意向性治療分析，這些均使得薈萃分析的結果不能對現代高質量篩查的功效進行評估，尤其對于絕對利弊的估計。絕對獲益的估計可能從觀察性研究和現代服務性篩查中獲得更好的證據。而觀察性研究由于受到已知和未知因素的混淆，需要嚴格篩選對于有效性的可能影響因素。

GDG并未正式比較傳統膠片X線攝影與數字化乳腺X線鉬靶攝影的差異，除了已被證明的數字攝影系統在年輕女性和致密性乳腺上的敏感性。目前2D和3D攝影比較的數據仍太少，不足以推動當前證據回顧的發展。

過度診斷的問題仍有爭議，主要在于診斷乳腺導管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）與浸潤性癌的相對比例，而女性應該被告知關于過度診斷和過度治療的可能性。問題的解決需要區分非進展性腫瘤和進展性腫瘤，甚至區分輕度進展性腫瘤和快速進展性腫瘤。新的標志物也可能有助于制定治療決策和判斷預后。

乳腺X線鉬靶篩查中生活質量調整的預期壽命評估要求更完善的有效評價體系來分析健康狀況，這種健康狀況將更準確地獲取女性對整個篩查過程、相關衛生設施以及所花費時間的感受。

6　數據來源的細節解釋

與相對危險度（relative risk，RR）相比，引入了避免1例乳腺癌死亡需受邀接受篩查人數（NNI）或需篩查人數（NNS）評估絕對獲益更有意義。例如，Cochrane系統回顧得出為了避免1例乳腺癌死亡需要要求2000名女性進行篩查以及隨訪長達10年［2］。UK獨立回顧得出為了避免1例乳腺癌死亡需要180名女性從50歲開始進行篩查并隨訪至79歲［3］。這兩項研究的主要區別為前者篩查隨訪時間短（10年vs 20年），應用NNI而非NNS，篩查間隔也受到篩查隨訪持續時間的影響，最終得到一個較小的死亡率減低傾向（RR為0.85 vs 0.8）。

如一些學者研究顯示，通過常規RR、篩查周期、隨訪間隔等將差異大的絕對獲益評估標準化，然后結合了標準人群和基線風險指標（如UK獨立回顧研究所述）得到NNS，NNS在4個著名的實驗中仍然得到20倍差異的結果（111～2000），為了減少1例乳腺癌相關死亡，篩查人數已經降至96～257人。建立NNS時長期隨訪的重要性在Tabár等［4］研究中得到證實（隨訪29年）。該研究顯示為了防止1例乳腺癌相關死亡，922名40～74歲女性7年間篩查2～3次，隨訪20年僅需464人，隨訪29年則需要414人。

為了評估15年篩查的絕對獲益，證據回顧應用每兩年篩查率（65％）和SEER的基于發病率的死亡率來估測NNS，用于防止在多種相關死亡率降低基礎上的1例乳腺癌死亡。40～49歲女性，NNS波動范圍由降低40％死亡率需篩查753人到降低20％死亡率篩查1770人。50～59歲女性，NNS波動范圍由降低40％死亡率篩查462人到降低20％死亡率篩查1087人。60～69歲女性，NNS波動范圍由降低40％死亡率需355人到降低20％死亡率需835人。正如對NNI與NNS評估，基于主動篩查的絕對獲益更受青睞，它的意義也隨著疾病發病率增加而增加。如果隨訪能維持至25年或更久，評估結果會更有意義。

證據回顧中認為通過鉬靶篩查可降低乳腺癌死亡率，增加預期壽命，這一結論具有高證據等級。但是考慮到不確定因素對最終評估的重要影響（如死亡率降低與篩查年齡及篩查間隔相關），篩查與預期壽命之間的相關性水平證據級別較低。評估預期壽命增加是通過一些間接指標實現的，當考慮到全部人群其他干預因素的時候，這個指標的意義就更加有限了。但是對于避免了乳腺癌相關過早死亡的女性個體來說增加預期壽命更有意義，因為乳腺癌較其他高發病率腫瘤，其對女性平均或總壽命影響更大。

7　篩查相關問題分析

7.1假陽性發現

在乳腺癌篩查中假陽性結果較為常見，假陽性結果常導致額外的影像學檢查。甚至有一些女性會因假陽性結果而進行活檢，而絕大多數的活檢結果均為良性?？紤]到其危害性，GDG對致活檢的假陽性結果較為重視。

Hubbard等［5］報道在BCSC 40歲以上開始接受平片或數字乳腺X線攝影進行乳腺篩查的女性中，篩查10年后至少出現一次假陽性召回的非校正累積概率每年為61.3％，每兩年為41.6％。在同一個研究隊列里，假陽性乳腺X線致活檢的10年累積概率為每年7.0％，每兩年4.8％。每兩年篩查一次比每年篩查一次在至少一次假陽性召回及假陽性活檢的累積概率上分別減少32％和31％。

7.2過度診斷

癌癥過度診斷是指篩查檢測到并沒有引起癥狀的乳腺癌。大部分發表的關于過度診斷的研究都是在對篩查人群的疾病發生率與未進行篩查人群中觀察到或預計的疾病發生率進行經驗性比較的基礎上做出的估計。然而，文獻中的估計值從＜5％至＞50％，差異很大。

7.3篩查開始的年齡

為確定開始篩查的推薦年齡，除了年齡段以內的好處和危害的證據以外，每5年分成一個年齡段檢查疾病負荷。在25歲以后乳腺癌的發生率開始增長，并在75～79歲年齡段以下時繼續增長。從以往研究中，開始篩查的年齡受大多數RCT設計的影響，設計中包括40～49歲（基于疾病負荷）為分段，也受RCT中報道的不同的結果影響。來自RCT和觀察性數據證據顯示在40～49歲與50～59歲的女性中進行篩查相應的獲益是相似的，且應用平片與數字乳腺X線篩查的婦女召回與活檢的比例也是相似的。然而，關于10年年齡組乳房X線檢查的絕對獲益的判斷，以及40多歲與50～74歲的女性相比的判斷，引發了何時開始篩查的現代爭論。乳腺癌的5年絕對風險在45～54年齡段穩步增加，45～49歲女性（0.9％）與50～54歲女性（1.1％）的5年風險率是相似的，比40～44歲的女性要高（0.6％）。人口中所有乳腺癌的發生比例在45～49歲（10％）、50～54歲（12％）女性中也是相似的，與40～44歲的女性相比（6％）（圖1A），與不同診斷年齡段乳腺癌死亡數分布基本相同（45～49歲10％，50～54歲11％，40～44歲7％，圖1B）。除此之外，年齡特異性發生率為基礎的個人生存損失在45～49歲與50～54歲是相似的，在20年的隨訪中所有的個人生存損失總數達到30％（圖1C）。這項疾病負荷的研究提示在＞40歲女性與＞50歲女性的傳統比較中，掩蓋了相鄰5年年齡組的相似性。

在50歲以下的女性中進行乳腺X線篩查相關的相對死亡率降低的證據質量級別在證據審核中判定為“高”，作用大小的證據為“中”。RCT的系統性回顧中普遍報道40歲以上的女性進行篩查與乳腺癌死亡率下降相關，50～69歲女性與40～49歲女性的隨機比較中，前者獲益更大。2009年美國預防醫學工作組（USPSTF）推薦的證據綜合比較了10年年齡間隔組女性，觀察到40～49歲組、50～59歲組與60～69歲年齡組的RR分別為0.85、0.86 和0.68。

圖1　2007—2011年不同年齡段（確診時）乳腺癌負荷分布

7.4額外活檢

在CISNET乳腺癌工作組2009年的報告中提到的20種篩查策略中，只有2種是從45歲開始，45～69歲每年和每兩年篩查一次。通常篩查頻率增加會發現假陽性病灶，從而增加了活檢次數，所以每1000例篩查的女性中有19例額外活檢，但這樣篩查發現的早期乳腺癌增加，會防止0.8例額外死亡［6］。

7.5篩查間隔時間

因為缺乏通過篩查間隔時間比較乳腺癌死亡率的直接證據，GDG依賴于間接證據，包括薈萃分析、數學模型、觀察性研究和微觀模擬模型，來提供關于篩查間隔時間的建議。

一項比較了年齡組（＜50歲vs 50～69歲）與篩查間隔時間組（＜24個月vs＞24個月）的篩查試驗的薈萃分析發現50～69歲女性的篩查獲益與篩查間隔時間無關。然而，在＜50歲的隨機女性中，只在＜24個月的篩查間隔組觀察到死亡率的明顯下降（RR=0.82，95％CI=0.72～0.94），而在＞24個月的篩查間隔組，未觀察到獲益（RR=1.04，95％CI= 0.72～1.50）。

在瑞典的兩項研究中［4］，女性每2年及以上進行一次篩查，研究者試圖明確正常的乳腺X線后乳腺癌出現的時間點。在50歲以上入組試驗的女性中，在第一個2年間期中觀察到很少的乳腺癌發生，而在40～49歲隨機的女性中，在一次正常的乳腺X線之后12個月內對照組癌癥的發生率為40％。

但是，每年一次篩查及更早開始篩查的額外獲益也導致假陽性篩查及活檢率更高。CISNET研究預測每隔一年篩查能維持每年篩查的81％的死亡率的獲益，同時能減少一半的假陽性結果。范例模型沒有探索不同篩查間隔時間與年齡的混合策略。

ACS委托BCSC探索每年與每兩年篩查之間的關系，采用的篩查間隔比早期BCSC出版物里面使用的更接近12個月和24個月。研究探索了篩查間隔與腫瘤特征（ⅡB期，Ⅲ期，Ⅳ期，大?。?5 mm，陽性淋巴結；具有其中任何1個或以上的特征）作為更差預后的指征。多變量分析表明預后更好的特征與40～49歲女性更短的篩查時間間隔有關，與50歲以上女性無關，但差異無統計學意義。

在決定篩查間隔時，重要的是要權衡利弊。每年一次篩查比每2年一次篩查使乳腺癌死亡率明顯下降的同時，更頻繁的篩查計劃也導致了更高的假陽性率。鑒于每年一次的篩查比每2年一次的篩查似乎能提供額外的獲益，尤其是對較為年輕的女性，GDG認為45～54歲的女性應該每年篩查一次（一般推薦）。因為絕經后女性每年一次較每2年一次篩查的獲益相對較少，隨著女性年齡增長，一生內接受更頻繁的篩查同時也增加出現假陽性結果的機會，至55歲時，大部分的女性已絕經，應該轉為每2年一次的篩查或有條件者繼續每年一次的篩查（一般推薦）。

7.6持續篩查的年齡

只要總體健康狀況良好，并且有10年及以上的預期壽命，女性就應該繼續乳腺篩查（一般推薦）。

乳腺癌的發病率會不斷增加，直到75～79歲，每年26％的乳腺癌死亡率可歸因于74歲以后的診斷（圖1B）。由于乳腺鉬靶X線攝影的敏感性和特異性隨著年齡的增長而提高，這意味著有相當大的機會可以進一步減少老年女性乳腺癌的死亡。而沒有一項RCT研究包括75歲以上的女性，觀察性和模型研究發現，乳腺癌死亡率的降低與在75歲以上的女性中行乳腺X線檢測相關，盡管這些研究結果必須在考慮到研究設計的局限性后謹慎解讀。

和年齡增長相關的預期壽命減少削減了一部分女性的篩查獲益的可能性。觀察性研究顯示健康狀況差的老年女性，例如Charlson并發癥指數（CCI）評分達到2分及以上者，由于競爭死亡原因，并沒有在乳腺篩查中獲得乳腺癌死亡率下降，因此這部分患者可能并非適宜的篩查對象。這是一個值得關注的問題，因為最近的研究表明，許多婦女有嚴重疾病或終末的健康狀況仍在接受乳腺X線檢查，盡管增加壽命或改善其他結果的可能性低。健康狀況不佳、有嚴重并發癥及壽命有限的患者除了易受乳腺癌治療的危害之外，也更易從篩查中受傷害，包括與不必要的測試和過度診斷的風險相關的焦慮和不安（非乳腺癌相關原因死亡的風險增加）。因此，必須考慮健康狀況和預期壽命，而不只是簡單考慮篩查的年齡。

7.7篩查的方法

ACS不建議任何年齡段的一般風險女性，通過常規CBE進行乳腺癌預防（一般推薦）。由于缺乏自我檢查獲益的相關證據，2003版指南沒有將乳房自我檢查列入推薦。一個關于CBE運行特征的追加研究表明，X線檢查基礎上聯合CBE能夠少量增加乳腺癌的檢出率（2％～6％），但是考慮到假陽性率的增加和獲益的不足，不推薦CBE作為有癥狀的一般風險女性的篩查方法?？紤]到門診時間的寶貴，臨床醫生應該更注重于家族史的采集，告知婦女警惕乳房的變化以及乳房X線檢查的局限性和利弊。由于最近幾年沒有新的相關研究報道，2015版指南保留這一結論。

8　局限性

指南需要精確地量化和權衡乳腺癌篩查的利弊，GDG綜合了各種來源的證據，包括隨機對照試驗、現代服務性篩查的觀察性研究、建模研究，即便在拓寬了證據的基礎上，差距依然存在。由于開始和停止篩查的年齡以及篩查的時間間隔的不同，篩查項目的經驗比較不足。在這些方面，薈萃分析的結果是判斷乳腺鉬靶篩查功效的良好依據，但不是對現代高質量篩查的功效進行評估的證據，尤其是在計算絕對利弊時。

對證據的回顧，隨機對照試驗相比其他研究設計，理論上提供最少偏差。然而，從隨機對照試驗的絕對獲益中推導估計，是基于邀請篩查而不是暴露篩查，因此會被研究組沒有參加篩選的女性死亡事件所掩蓋。因此，最好是以隨機對照試驗中基于需要篩查數量的死亡率的結果作為依據，從精心設計的觀察性研究和評價現代服務篩選中獲取更可靠的信息。

GDG并未正式比較膠片攝影與全數字化乳腺攝影的表現，但是數字攝影系統在年輕婦女和致密性乳房上的敏感性已被證明，而且新數據顯示相比年長的婦女，年輕女性的特異性僅略差。因為目前只有很少的乳腺X線攝影設備仍然使用膠片攝影，該類比較對于政策或個人決策僅有很小的價值。雖然越來越多的DBT設備正在被用在乳腺X線篩查上，但目前2D和3D攝影比較的數據仍太少，不足以推動當前證據回顧的發展。

GDG承認現有的知識下風險是連續的，“平均”“高”“更高”風險之間的區別并不明顯，關于高風險女性的推薦更新將突出這一點。對于乳腺癌風險高及分期晚的女性的篩查建議，本指南未提及。對于攜帶乳腺癌易感基因的女性和年輕時接受過放射治療的女性，建議及早開始乳房X線篩查或者乳腺MRI篩查。對于有其他風險因素，如無明確易感基因的家族病史，有原位或浸潤性乳腺癌病史，活檢證實的增生性病變，篩查建議與目前的做法可能會有所不同。此外GDG也沒有回顧關于對致密性乳房的乳腺成像的效果補充，這些女性有更高的乳腺癌風險，或者說更高的利用X線篩查無法檢測到的乳腺癌風險。GDG會在完成一般風險女性乳腺癌篩查指南更新后，開始考慮收集高風險女性篩查有效性的證據。

因此，乳腺X線篩查的目的是在乳腺癌自然發展史中盡早發現微小病變降低乳腺癌的死亡率。一個成功的篩查試驗是能夠檢測到小的浸潤癌，還包括癌前病變。這可能會導致一些過度診斷，但在其他情況下，它也能提前進展性病變診斷的時間。研究最近回顧了1998—2011年被診斷和治療的108 196例DCIS，認為DCIS和浸潤癌對于預后的特征和結果都是多樣的，而且兩者有許多共同之處。在未來，新的生物標志物可能會被發現，將有助于制定治療決策和判斷預后，幫助區分非進展性腫瘤和進展性腫瘤，甚至區分輕度進展性腫瘤和積極進展性腫瘤。新的標志物也可能有助于個性化醫學的發展，為婦女提供選擇治療建議的機會。

鑒于婦女在接受乳腺癌篩查時所期望的共同協議，需要進行更多的研究，以了解與篩選有關的利益、限制和風險的信息?，F有的關于X線篩查的質量調整生命年（QALY）文獻指出，未來研究需要用更完善的效用評價體系來分析健康狀況，這種健康狀況將更準確地捕捉女性對整個篩查過程、相關衛生設施以及所花費時間的感受。從美國乳腺X線篩查大量出現的假陽性結果認識到需要開展更多研究，去理解女性因為假陽性結果導致的短期或長期的心理傷害，并且建立一個高優先級的識別方法，以減少假陽性結果的相關壓力。

9　自我檢查和臨床檢查

9.1乳腺自我檢查

在2003版指南中就不推薦乳腺自我檢查作為篩查手段，但在中國乳腺的自我檢查對偏遠地區和醫療條件有限的地區仍然可以應用，只是要求女性發現乳腺的任何異常，都應該及時報告醫生。

9.2乳腺臨床檢查（CBE）

2015版指南指出沒有明確證據表明CBE對40歲左右女性的乳腺癌檢測有顯著的貢獻，所以不再推薦CBE作為一般風險女性的篩查手段。

9.3鉬靶檢查的間隔時間

ACS推薦小于40歲的女性行定期CBE，40歲以上的女性每年進行鉬靶檢查。

10　小結

2015版指南旨在為公眾和臨床醫生提供指導。有家族病史和病史的女性應警惕乳腺癌的發生，鼓勵其積極向臨床醫生咨詢，臨床醫生亦應定期評估女性的風險因素是否改變。如果屬于一般風險女性，ACS鼓勵在40歲左右開始關于篩查的咨詢。ACS還建議應該給女性提供以下信息，包括乳腺癌的風險因素，如何降低風險以及X線篩查的局限性和利弊。

總之，ACS指南的目的是在美國女性人群中，在最小的篩查傷害下，最大限度地降低乳腺癌的死亡率并減少生命的損失；對女性何時開始和停止乳腺癌篩查以及篩查的頻率提供靈活性的指導。同時ACS也注意到利弊的平衡在某些情況下將非常接近，此時女性的價值取向和偏好將導致其采用不同的決策。

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R737.9

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10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.03.01

2016-03-04）

（corresponding author），郵箱：huipingli2012@hotmail.com