Ki67指數預測Luminal型HER2-乳腺癌新輔助化療療效的臨床價值

桑蝶　王佳玉　徐兵河　張頻　李青　袁芃　馬飛　蔡銳剛　羅揚　樊英　陳閃閃　李俏

中國醫學科學院腫瘤醫院內科，北京　100021

Ki67指數預測Luminal型HER2-乳腺癌新輔助化療療效的臨床價值

桑蝶王佳玉徐兵河#張頻李青袁芃馬飛蔡銳剛羅揚樊英陳閃閃李俏

中國醫學科學院腫瘤醫院內科，北京100021

目的探索Ki67指數預測Luminal型HER2-乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NCT）療效中的價值。方法采用免疫組織化學法檢測159例NCT治療的乳腺癌患者乳腺組織標本中Ki67、ER、PR及HER-2表達狀況，用χ2檢驗分析Ki67與病理學完全緩解（pathological complete response，pCR）之間的關系。結果將本組病例分成兩組，Ki67指數＜30％（85例）為低表達組和Ki67指數≥30％為高表達組（74例），Ki67高表達組pCR率明顯高于低表達組（21.6％vs 2.4％，P=0）。依據敏感度與特異度之和最大化原則計算Ki67預測pCR的最佳界值為37％，ROC曲線下面積為0.832，標準誤為0.039，P＜0.01。結論在Luminal型HER2-乳腺癌中，Ki67高表達患者對化療更敏感，Ki67預測pCR的界值為37％，可作為臨床醫師選擇治療策略的參考依據。

Luminal型HER2-乳腺癌；Ki67；新輔助化療；療效；ROC曲線

Oncol Prog，2016，14（3）

Ki67是增殖細胞核抗原，為判斷腫瘤惡性程度的指標［1］。Luminal型HER2-乳腺癌定義為ER（+）和（或）PR（+），HER2（-），且Ki67陽性表達的分子亞型，包括Luminal A型和HER2（-）Luminal B型。Luminal型HER2-乳腺癌總體預后較好，但其中部分患者單獨行輔助內分泌治療預后仍較差，這些患者也可能從NCT中獲益。NCT為局部晚期乳腺癌標準治療手段之一，NCT達pCR的患者，無病生存期（DFS）明顯延長［2］。也有研究證實［3］，獲得pCR患者總生存率（OS）高于未獲得pCR患者。故臨床上用pCR作為判斷患者預后的替代指標。本研究旨在探討Ki67指數在預測NCT療效中的價值，報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

收集自2012年1月至2014年9月在中國醫學科學院腫瘤醫院治療的159例乳腺癌NCT患者的病歷資料。納入標準：依據《AJCC癌癥分期手冊》第7版標準，臨床分期為Ⅱ期或Ⅲ期；免疫組化ER （+）和（或）PR（+），HER2（-），且Ki67陽性表達的分子亞型。患者中位年齡為48歲（23～71歲），其中有155例浸潤性導管癌，2例浸潤性小葉癌，2例黏液腺癌；身體狀態ECOG評分為0分者157例（98.2％），1分者2例（1.8％）。

1.2化療方法

159例患者均采用蒽環類聯合紫杉類方案治療（表柔比星/吡柔比星+多西他賽/紫杉醇），表柔比星75 mg/m2或吡柔比星50 mg/m2，d1、d2靜脈滴注，紫杉醇175 mg/m2或多西他賽75 mg/m2，d3靜脈滴注，21 d為1個周期，共經2～6個周期化療（中位數4個周期），之后手術。

1.3主要評價指標

乳腺穿刺活檢標本由病理科用全自動免疫組化機進行檢測，標本經石蠟包埋并制作成4 μm的切片。ER、PR定義：腫瘤細胞核染色強著色細胞百分比≥1％時判讀為陽性，腫瘤細胞核染色＜1％時為陰性。HER2免疫組化（IHC）及熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）檢查判讀標準［4］：IHC檢測HER-2結果+++為陽性，0～1+為陰性，++進行FISH檢測，FISH基因拷貝數擴增＞2.2被認定為陽性。Ki67判讀［5］：陽性細胞指細胞核染色為淡黃至棕黃色，于400倍光鏡下檢查，隨機選擇10個視野，每個視野計數500個細胞，計算Ki67陽性細胞數占總細胞數的比例。本研究定義Ki67指數＜30％為低表達，Ki67指數≥30％為高表達。pCR定義：術后乳腺組織中未發現浸潤性癌細胞，或僅殘存原位癌成分，且腋窩轉移性淋巴結病變完全消失。

1.4統計學方法

采用SPSS19.0統計軟件進行分析。計數資料比較采用χ2檢驗。根據Ki67表達情況繪制ROC曲線并得到相應參數，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1Ki67的表達與NCT療效分析

159例患者，Ki67低表達組85例，Ki67高表達組74例，其中Ki67高表達組獲得pCR的比例為21.6％ （16/74），明顯高于Ki67低表達組的2.4％（2/85），差異具有統計學意義（χ2=14.631，P＜0.01）。（表1）

表1　兩組的NCT療效比較

2.2Ki67對pCR的預測效率

本研究根據159例患者的Ki67表達指數，繪制預測pCR的ROC曲線圖，由敏感度與特異度之和最大化原則計算Ki67預測pCR的最佳界值為37％，敏感度70.6％，特異度79.6％，ROC曲線下面積為0.832，面積的標準誤為0.039，面積的95％可信區間為（0.756，0.908），Ki67預測pCR有統計學意義（P＜0.01）。表明Ki67表達越高，獲得pCR的可能性越大。（圖1）

圖1　Ki67預測pCR的ROC曲線

3　討論

分子分型指導下的腫瘤個體化治療到精準治療是臨床努力的方向［6］，通常Luminal型為乳腺癌的主要分子亞型，本研究收集最近3年的乳腺癌患者臨床資料顯示，Luminal型HER2-型占所有患者的49.7％（159/320），故探討此亞型具有重要的臨床意義。既往研究報道［7-8］Luminal型乳腺癌NCT治療后pCR率為6％～12％，明顯低于三陰性及HER2過表達型乳腺癌，在本研究中，159例患者給予蒽環類聯合紫杉類的治療方案，pCR率為11.3％（18/ 159），與文獻報道一致。

有文獻報道［9-10］Ki67與乳腺癌的復發和轉移密切相關，可作為判斷乳腺癌惡性程度的指標，Ki67增殖指數越高，對化療敏感性更強，但預后也較差。本研究中，以Ki67 30％為界值，分成高表達組和低表達組，結果發現兩組患者NCT的pCR率截然不同，分別為21.6％和2.4％，差異具有統計學意義，提示在Ki67高表達組患者中，pCR率更高，對化療更敏感。這與張云好等［11］的研究結果一致。故可以得出結論，Luminal型HER2-乳腺癌Ki67≥30％，pCR率明顯高于Ki67＜30％患者，而NCT獲得pCR患者能夠顯著改善無病生存期［2］。

本研究依據敏感度與特異度之和最大化原則，結果Ki67預測pCR的界值為37％，ROC曲線下面積為0.832，敏感度70.6％，特異度79.6％，P＜0.01。這是一項較為科學、合理的檢測指標和研究方法，回顧國內外文獻極少采用繪制ROC曲線方法去尋找Ki67的界值，本研究提示可以根據Ki67指數預測NCT療效，從而選擇更能從化療中獲益的患者。

綜上所述，Luminal型HER2-乳腺癌預測pCR 的Ki67界值為37％，Ki67表達水平越高，NCT獲得pCR的可能性更大，因此Ki67可以作為預測療效的指標，為臨床醫師選擇治療策略提供參考依據。

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Ki67 predicts response to neoadjuvant chemotherapy in Luminal subtype（HER-2 negative）of breast cancer

SANG Die WANG Jia-yu XU Bing-he#ZHANG Pin LI Qing YUAN Peng MA Fei CAI Rui-gang LUO Yang FAN Ying CHEN Shan-shan LI Qiao
Department of Medical Oncology，Cancer Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100021，China

ObjectiveTo explore the value of Ki67 in predicting the response of neoadjuvant chemotherapy（neoadjuvant chemotherapy，NCT）in Luminal subtype（HER-2 negative）of breast cancer.MethodImmunohistochemistry （IHC）was used to examine the expression of Ki67，ER，PR and HER-2 in 159 cases of breast cancers patients treated with NCT.Square analysis was applied to analyze the correlation between Ki67 expression and Pathological Complete Response（pCR）.ResultPatients were divided into either lower expression group with the index of Ki67＜30％（85 cases），or higher expression group with the index of Ki67≥30％（74 cases）.The pCR of Ki67 in the higher expression group was markedly higher than that of the lower expression group（21.6％vs 2.4％，P＜0.01）.Based on the sum maximum principle of sensitivity and specificity，we calculated the optimal critical value of pCR as 37％，the area under curve of ROC was 0.832，the standard error was 0.039，P＜0.01.ConclusionIn the Luminal subtype（HER-2 negative）of breast cancer，patients with higher expression of Ki67 were more sensitive to NCT.The optimal cut-off value of Ki67 in predicting response is 37％，which might be a reference for clinical physicians in choosing treatment strategy.

Luminal subtype（HER-2 negative）of breast cancer；Ki67；neoadjuvant chemotherapy；response；ROC curve

R737.9

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.03.16

2015-09-05）

（corresponding author），郵箱：xubinghe@medmail.com.cn