免疫治療聯合化療在中晚期非小細胞肺癌治療中的應用效果研究

潘敏　趙爽　彭雪梅　王梅

成都新華醫院呼吸內科，成都610066

免疫治療聯合化療在中晚期非小細胞肺癌治療中的應用效果研究

潘敏趙爽#彭雪梅王梅

成都新華醫院呼吸內科，成都610066

目的探討免疫治療聯合化療在中晚期非小細胞肺癌（NSCLC）治療中的療效。方法將186例中晚期NSCLC患者作為研究對象，按照分層隨機分組法將患者分為兩組，對照組88例給予單純化療，觀察組98例給予免疫治療聯合化療，觀察兩組患者臨床癥狀積分、臨床療效、免疫功能及不良反應發生率。隨訪2年，比較兩組患者遠期生存情況。結果治療后觀察組臨床癥狀積分明顯低于對照組，而臨床有效率及受益率高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。治療后觀察組外周血T淋巴細胞亞群比例明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。隨訪2年，觀察組患者2年生存率及中位生存時間高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論免疫治療聯合化療能有效緩解患者臨床癥狀，提高臨床化療效果及免疫功能，在中晚期非小細胞肺癌治療中具有較高應用價值。

免疫治療；非小細胞肺癌；化療；臨床效果

Oncol Prog，2016，14（6）

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是發病率和病死率最高的肺癌，早期患者可采用手術治療方式，但中晚期患者由于存在遠處轉移即失去手術治療的最佳時機，因此多采用放療、化療等治療方法。近年來，隨著治療藥物、治療技術的進一步發展，靶向治療、中醫藥治療及免疫治療等新興療法被廣泛應用于臨床中，其中免疫治療在新興療法中表現出良好的臨床效果和預后，其之所以能獲得良好的臨床效果［1］，源于惡性腫瘤形成過程中患者自身免疫系統出現負性異常，免疫功能低下使機體無法有效進行免疫防御和免疫監視，導致惡性腫瘤細胞出現大量免疫逃逸，這是惡性腫瘤發生、發展及復發的主要原因。通過免疫治療對患者免疫功能進行有效干預，可有效發揮機體自身免疫監視功能，改善放化療治療效果和患者預后，且免疫療法具有不良反應小、針對性強等優點，聯合其他療法共同應用于臨床可獲得滿意的臨床療效［2］。本研究將免疫療法聯合化療共同應用于中晚期NSCLC患者治療中，通過觀察兩種療法的臨床療效，探討免疫治療在NSCLC治療中的臨床應用價值。

1　對象與方法

1.1研究對象

選擇成都新華醫院2011年5月至2013年1月收治的186例中晚期NSCLC患者作為研究對象，其中男135例，女51例，年齡32～71歲。納入標準：①參考美國國家癌癥網絡（NCCN）制定的《非小細胞肺癌診療指南（2014版）》，結合胸部X線片及組織細胞學檢查結果診斷為NSCLC；②參考TNM分期標準，均為Ⅲ期或Ⅳ期；③預計生存期為6個月以上，KPS評分大于60分；④具有明確可測量的病灶，且均為初發患者。排除標準：①心、腎等重要器官功能不全及其他腫瘤病史者；②對本研究所用化療藥物有禁忌證或無法耐受者；③心電圖或血常規檢查異常者。按照患者性別、年齡、TNM分期等資料將186例患者分層，每層患者按照隨機數字法分為兩組，然后將每層患者合并為觀察組（98例）和對照組88例，兩組患者均自愿參加本研究，本研究經我院倫理委員會批準實施。兩組患者基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。（表1）

表1　兩組患者的基線特征

1.2治療方法

兩組患者均給予DP或TP化療方案，化療前給予昂丹司瓊和苯海拉明，預防胃腸道、皮疹等不良反應。TP化療方案：化療第1天，將紫杉醇135 mg/m2溶于500 ml生理鹽水中靜脈滴注，紫杉醇輸注完成1 h后可給予順鉑，化療第1～3天，將順鉑45 mg/m2溶于500 ml生理鹽水中靜脈滴注，紫杉醇給藥前12 h口服8 mg地塞米松，化療期間給予常規水化，3周為一個療程［3］。DP化療方案：化療第2天，將多烯紫杉醇60 mg/m2溶于500 ml生理鹽水中靜脈滴注，化療第1～3天，將順鉑30 mg/m2溶于500 ml生理鹽水中靜脈滴注，多烯紫杉醇給藥前12 h口服8 mg地塞米松，化療期間給予常規水化，3周為一個療程。觀察組在化療前1 d采集外周靜脈血進行DCCIK細胞制備，第2天即可進行與對照組相同的化療，化療結束后則進行免疫治療。觀察組患者化療前將外周血150 ml進行DC-CIK細胞制備，采集外周血經2000 r/min離心15 min，取離心上清液待用，離心沉積細胞采用磷酸鹽緩沖液洗滌2遍，洗滌完成后再次加入磷酸鹽緩沖液進行重懸，按照要求分離出單合核細胞，并用生理鹽水洗滌，調整細胞濃度在1.5×107/ml左右，采用無血清培養基進行重懸，并接種于孔板中，每孔控制在2 ml，貼壁培養2 h，貼壁細胞進行DC培養，未貼壁細胞進行CIK培養，成熟的DC細胞與CIK細胞按照1∶10的比例進行混合培養DC-CIK，培養8 d后收集培養成熟的DC-CIK細胞［4］。化療1個療程后即可進行回輸DC-CIK細胞，靜脈回輸前肌肉注射苯海拉明預防過敏，靜脈回輸4次為一個療程，完成1個療程后即開始第2療程的化療，連續靜脈回輸2個療程，回輸細胞總數控制在1.0×1010左右。

1.3觀察指標

觀察兩組患者臨床癥狀積分、臨床療效、免疫功能及不良反應發生率。臨床癥狀采用NSCLC患者較為典型的癥狀作為觀察指標，本文選擇了咳嗽、胸痛、血痰、乏力、發熱、氣促作為臨床癥狀改善情況觀察指標，每項指標按照無癥狀、輕度、中度及重度分別計分0～3分，每項臨床癥狀得分越高說明臨床癥狀越嚴重［5］。臨床療效采用WHO制定的RECIST1.0化療評價標準進行判斷，該標準療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）及進展（PD），臨床受益率（DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%，臨床有效率（RR）=（CR+PR）例數/總例數×100%。采用流式細胞儀檢測患者T淋巴細胞及亞群水平，檢查指標包括CD3+、CD4+及CD4+/CD8+，通過對比T淋巴細胞及亞群的變化判斷患者免疫功能改善情況［6］。兩組治療期間不良反應發生率采用化療藥物急性或亞急性不良反應（CTCAE 4.0）標準進行判斷，根據標準，化療不良反應嚴重程度共分為5級，級數越高說明不良反應越嚴重，常見的不良反應包括血液不良反應、胃腸道反應、肝腎功能損害等。隨訪2年，采用電話或入戶方式進行隨訪，隨訪內容包括體溫、呼吸頻率、血壓及心率等生命體征功能指標，同時包括食欲、睡眠、生活自理情況及心理精神狀態等生活質量指標，每3個月要求患者回院進行復查，確定有無局部復發或遠端轉移。比較兩組患者中位生存時間及2年生存率，中位生存期即當累積生存率為0.5時所對應的生存時間，表示有且只有50%的個體可以生存至這個時間，2年生存率即指隨訪2年后尚存活的病例數所占比例，通過比較上述兩個指標評價兩種不同療法的遠期療效。

1.4統計學方法

采用SPSS15.0統計軟件進行數據分析，計數資料以率-（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患者治療前后臨床癥狀積分比較

兩組患者均全部完成治療，無中途無法耐受放棄治療或其他原因退出本研究者。治療前兩組患者臨床癥狀積分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組臨床癥狀積分明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2　兩組患者治療前后臨床癥狀積分比較（±s）

表2　兩組患者治療前后臨床癥狀積分比較（±s）

注：*與同期對照組比較，P＜0.01

癥狀咳嗽胸痛血痰乏力發熱氣促觀察組（n=98）治療前1.52±0.17 2.38±0.27 1.89±0.25 2.39±0.26 2.31±0.24 2.34±0.21對照組（n=88）治療前1.48±0.23 2.41±0.25 1.94±0.21 2.45±0.23 2.28±0.18 2.37±0.16治療后1.48±0.19 1.85±0.17 1.24±0.13 1.93±0.22 1.84±0.19 1.59±0.21治療后0.92±0.15*1.47±0.14*0.72±0.12*1.37±0.15*1.29±0.18*1.08±0.17*

2.2兩組患者臨床療效比較

觀察組臨床受益率為78.6%（77/98），高于對照組的64.8%（57/88），差異有統計學意義（χ2=4.383，P=0.036）；觀察組臨床有效率為68.4（67/98），高于對照組的52.3（46/88），差異有統計學意義（χ2= 5.037，P=0.025）。（表3）

表3　兩組患者臨床療效［n（%）］

2.3兩組患者免疫功能比較

治療前兩組患者免疫功能各項指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組外周血T淋巴細胞亞群比例明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。（表4）

2.4兩組患者不良反應發生率比較

兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（表5）

2.5兩組患者遠期生存率比較

兩組共失訪9例，其中觀察組6例，對照組3例。觀察組中位生存時間為（17.9±2.2）個月，對照組中位生存時間為（14.6±1.7）個月，兩組比較差異有統計學意義（t=11.176，P=0.000）。觀察組2年生存率為45.6%（42/92），對照組2年生存率為30.6%（26/85），兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。（圖1）

表5　兩組患者的不良反應發生情況［n（%）］

圖1　兩組患者的生存曲線

3　討論

中晚期NSCLC患者基本失去手術治療的最佳時機，放化療即成為中晚期NSCLC患者的主要治療手段，但放化療會發生不同程度的不良反應，這些不良反應對患者正常機體組織造成較大傷害，甚至部分患者由于無法耐受不良反應而放棄放化療。大量的文獻資料和臨床實驗證實，長期放化療對于提高患者遠期生存率意義有限，患者預后依然較差，總體治愈率不足20%。Yan等［7］的研究顯示，許多中晚期患者由于無法耐受化療而放棄治療，即使早期發現患者，在手術治療后一般于術后半年至兩年內再次復發，因此傳統的手術、放化療并不能增加患者遠期生存率，在此背景下生物療法成為臨床研究的熱點。生物治療主要包括免疫治療和腫瘤疫苗治療，由于腫瘤疫苗具有一定的致癌性，在臨床應用中受到較大的限制，并且非小細胞肺癌無特異性抗原疫苗，這些因素導致非小細胞肺癌的疫苗治療仍然停步在理論和實驗階段。免疫治療相對則表現出較好的臨床應用價值，細胞免疫治療主要是通過DC、CIK細胞激活自身免疫細胞殺滅腫瘤細胞，且DC和CIK細胞的培養途徑和方法已相對成熟，其中DC細胞具有強大的抗原遞呈效應，能有效激活T淋巴細胞誘導免疫應答能力，而CIK細胞則自身具有較高的腫瘤細胞殺滅作用［8］，化療與免疫治療兩種看似矛盾的不同治療方式，聯合應用時會產生良好的協同治療效果。Chen和Emens［9］研究顯示，將化療與免疫治療同時應用于臨床時，可有效提高中晚期癌癥患者的遠期生存率，改善長期化療對患者免疫功能及身體機能的損傷，從而降低化療導致的各種不良反應，這也是免疫療法在惡性腫瘤治療中越來越受到重視的主要原因。

表4　兩組的免疫功能指標比較（±s）

表4　兩組的免疫功能指標比較（±s）

組別觀察組（n=98）對照組（n=88）t值P值CD3+（%）治療前41.13±2.56 40.58±2.74 1.415 0.079治療后57.26±3.77 46.21±2.95 22.084 0.000 CD4+（%）治療前27.31±1.78 27.03±1.69 1.096 0.137治療后35.82±3.45 30.43±2.71 11.755 0.000 CD4+/CD8+治療前1.09±0.14 1.11±0.13 1.006 0.157治療后1.65±0.17 1.39±0.14 11.310 0.000

本研究將免疫治療聯合化療同時應用于臨床中，實驗結果顯示，觀察組臨床癥狀改善情況、化療效果、免疫功能指標均優于對照組，不良反應發生率低于對照組，遠期療效指標2年生存率及中位生存時間亦高于對照組。免疫治療聯合化療之所以能獲得良好效果，主要源于DC細胞可激活體內T淋巴細胞等自身免疫功能細胞的活性，CIK細胞則可產生導致癌細胞裂解死亡的顆粒酶，同時誘導腫瘤細胞凋亡蛋白質合成，促進腫瘤細胞的凋亡，兩者共同作用產生直接和間接的腫瘤細胞殺滅功效。張曼等［10］研究結果顯示，采用免疫療法聯合TP化療的患者RR及DCR均高于單純TP化療組，且聯合治療組外周血T淋巴細胞亞群及NK細胞水平亦高于單純化療組，此結果進一步證實了免疫療法可有效解除癌癥患者T細胞的免疫無能，在共同殺滅腫瘤細胞的基礎上，激發人體自身免疫功能，從而更好地產生協同抗腫瘤的作用。另外，免疫治療可誘導機體免疫系統產生抗腫瘤應答，雖然NSCLC并非典型的免疫原性惡性腫瘤，但大量的臨床資料顯示，NSCLC存在一定的免疫應答，且其應答強度與預后有顯著相關性。Al-Shibli等［11］選擇335例Ⅰ期及ⅢA期行手術治療的NSCLC患者作為研究對象，隨訪結果顯示患者CD4+和CD8+T細胞腫瘤內浸潤程度越高，患者遠期生存期越長，因此通過強化和誘導產生抗腫瘤免疫應答是治療NSCLC的一種理想方法，本文所采用的免疫療法的目的即為產生更多的免疫介導的細胞毒效應器，或是引起腫瘤細胞免疫耐受性自我調節機制減弱，最終達到最大限度殺滅腫瘤細胞的目的。免疫治療在臨床中的應用前景已得到學界廣泛認同，但免疫治療時機、合適治療劑量等仍需要大量的臨床研究［12］。

綜上所述，免疫治療相對于傳統放化療治療具有不良反應小、作用強等優點，而且可與放化療聯合應用于臨床中，在有效改善患者免疫功能的基礎上，尤其適用于放化療耐受差、體質弱的中晚期惡性腫瘤患者。

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The clinical efficacy of immunotherapy combined with chemotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer

PAN Min ZHAO Shuang#PENG Xue-mei WANG Mei
Department of Respiratory Medicine，Chengdu Xinhua Hospital，Chengdu 610066，Sichuan，China

ObjectiveTo explore the clinical efficacy of immunotherapy combined with chemotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）.Method186 patients with advanced NSCLC were enrolled in the study，and were randomized as study group，receiving immunotherapy+chemotherapy（n=98），and control group，administered with chemotherapy alone（n=88）；the score of clinical symptom，clinical efficacy，immune function and the adverse reactions in the two groups were observed.The long-term survival of both groups were compared during 2-year follow-up.ResultThe study group had a significantly lower score of clinical symptom，and higher clinical response rate and benefit rate compared with those of the control group（P＜0.05）.The proportion of T lymphocyte subsets in peripheral blood was higher in study group than that in control group after treatment，with significant difference observed（P＜0.01）. The incidences of adverse reactions were comparable between the two groups（P＞0.05）.The 2-year survival rate and median survival time were all significantly higher in study group compared with that in control group in the 2-year follow up（P＜0.05）.ConclusionImmunotherapy combined with chemotherapy is fairly effective in improving clinical symptoms，increasing efficacy of chemotherapy and immune function，which is of important clinical value in the treatment of nonsmall cell lung cancer.

immunotherapy；non-small cell lung cancer；chemotherapy；clinical efficacy

R734.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.06.27

2016-03-01）

（corresponding author），郵箱：626773761@qq.com