非編碼RNA調控心臟重構與再生

高峰，陳靜海

（1.浙江大學醫學院附屬第二醫院浙江省心血管病診治重點實驗室，杭州310009；2.浙江大學轉化醫學研究院，杭州310029）

非編碼RNA調控心臟重構與再生

高峰1，2，陳靜海1，2

（1.浙江大學醫學院附屬第二醫院浙江省心血管病診治重點實驗室，杭州310009；2.浙江大學轉化醫學研究院，杭州310029）

近年來，越來越多的證據表明，大量的非編碼RNA（non-coding RNAs，ncRNAs）在基因的表達調控、細胞和機體的生理功能維持與病理環境調節方面都有重要作用，其中主要包括微小RNA（microRNAs，miRNAs）和長鏈非編碼RNA（long non-coding RNAs，lncRNAs）.心臟重構與再生是心血管疾病領域的關鍵問題，其調控過程非常復雜，包括表觀遺傳、轉錄、轉錄后及翻譯水平的調控.大量研究發現在轉錄后水平，miRNAs通過負性調節靶標的表達調控心臟發育、疾病及再生進程.近期研究揭示，lncRNAs在心臟發育和疾病中具有潛在的作用，可通過表觀遺傳、轉錄及轉錄后水平發揮作用.lncRNAs已成為繼miRNAs之后的又一重要的調節性非編碼RNA.就非編碼RNA在心臟重構及再生進程中的調控作用進行綜述.

微小RNA；長鏈非編碼RNA；心臟重構；心臟再生

人類DNA元件百科全書（encyclopedia of DNA elements，ENCODE）計劃的最新研究發現，人類基因組約有80%的DNA可以轉錄成具有生化功能的RNA［1］.雖然只有不足2%的基因能夠編碼蛋白質，但越來越多的證據表明大量的非編碼RNA（non-coding RNAs，ncRNAs）在基因的表達調控、細胞機體的生理功能維持與病理環境的調節中都有重要作用.最主要的兩種ncRNAs為微小RNA（microRNAs，miRNAs）和長鏈非編碼RNA（long non-coding RNAs，lncRNAs）.

1　miRNAs調控心臟重構與再生

miRNAs是一類約由22個核苷酸組成的ncRNAs.在RNA聚合酶Ⅱ作用下轉錄的初級miRNA（pri-miRNA），在核內通過核糖核酸酶Ⅲ的內切酶Drosha及雙鏈RNA結合蛋白DGCR8的作用產生約70 nt具有典型莖環結構的中間體miRNA前體（pre-miRNA）［2-3］. pre-miRNA轉運至胞質后再通過另一個核糖核酸酶Ⅲ內切酶Dicer剪切形成約22 nt的成熟miRNA，通過RNA誘導的沉默復合體（RNA-induced silencing complex，RISC）識別特異性靶標的3'端非翻譯區（3'untranslated regions，3'UTRs），誘導靶基因轉錄后沉默［4］.miRNAs在進化上高度保守，通過對基因表達的“精確調控”參與心臟發育與心臟疾病中內環境的穩態維持和功能調節.miRNAs調節心臟重構與再生進程如圖1所示.

圖1　miRNAs調節心臟重構與再生進程Fig.1 miRNAs mediate cardiac remodeling and regeneration

1.1miRNAs與心臟發育

心臟是哺乳動物胚胎發育中形成的第一個器官.應用遺傳模型在小鼠胚胎發育早期，通過Nkx-2.5啟動子調控的Cre重組酶特異性敲除心肌中的Dicer基因，導致心臟發育異常并于胚胎期12.5 d死亡［5］.而通過α肌球蛋白重鏈（α-myosin heavy chain，α-MHC）啟動子調控的Cre重組酶在胚胎發育末期特異性敲除心肌中Dicer基因可導致擴張性心肌病、心衰和死亡［6］.心臟特異性敲除miRNAs形成過程中的核酸內切酶Drosha，同樣會引起相似的心臟發育和功能障礙［7］.另一個與Dicer基因結合調控miRNAs形成的重要蛋白Trbp，在胚胎期心肌特異敲除會影響心肌細胞的收縮力，導致心力衰竭并死亡［8］.而miR-208a的過表達可以有效抑制因Trbp缺失導致的心衰表型，恢復心臟功能［8］.上述研究結果進一步表明miRNAs在心臟發育及功能維持中的重要作用.

miR-1是首個被證實參與心臟發育進程的miRNA，同時也是在心臟中表達量最高的miRNA［5，9］.在β肌球蛋白重鏈（β-myosin heavy chain，β-MHC）啟動子的調控下過表達miR-1的轉基因小鼠于胚胎期13.5 d死亡，并且伴隨心室壁變薄［9］.心臟特異性敲除miR-1的小鼠約有50%死于胚胎期，存活的miR-1缺失型小鼠也表現出心臟電生理傳導性障礙［5］.單獨敲除miR-133a-1或miR-133a-2并不會引起明顯的心臟功能缺陷，而同時敲除miR-133a-1和miR-133a-2則可引起小鼠室間隔發育障礙，導致胚胎死亡.存活的miR-133a缺失型小鼠伴有擴張性心肌病，miR-133a的靶點細胞周期蛋白D2（cyclin D2）持續性激活，心肌細胞有明顯增殖現象［10］.在小鼠胚胎期心臟特異性過表達miR-133a可抑制心肌細胞增殖，引起心室壁變薄、室間隔發育障礙，導致胚胎期死亡.

1.2miRNAs與心臟重構

心臟應對生物力學應激和病理刺激的應答會發生重構，表現為心肌肥厚，纖維化程度增加，持續性心肌肥厚將導致心衰.很多miRNAs在心肌肥厚過程中表達異常.miR-214在心肌肥厚時表達上調，但過表達miR-214的轉基因小鼠并沒有表現出心臟表型異常［11］.相似的是，miR-21在心衰和應激狀態下表達上調，通過antagomir敲減miR-21可抑制壓力負荷型心肌肥厚和纖維化［12］，然而通過遺傳模型敲除miR-21則不能拮抗心肌肥厚和纖維化，說明miR-21并非心臟病理性重構所必需的［13］.

miR-23a在心肌肥厚時表達升高，而抑制miR-23a表達則可通過抑制心肌肥厚抑制因子——肌肉環指蛋白1（musclering finger-1，MuRF1）拮抗異丙腎上腺素誘導的心肌肥厚［14］.此外，心臟特異性過表達miR-195可顯著誘導心肌肥厚及擴張性心肌病［15］.近期研究發現，心臟中大量表達的miR-22在心肌肥厚時表達平緩上調，體外實驗顯示miR-22可顯著促進心肌肥厚.心臟特異性敲除miR-22可抑制心肌肥厚.后續研究證實miR-22靶點包括去乙酰化酶（sirtuin1，Sirt1）、組蛋白去乙酰化酶4（histone deacetylase 4，HDAC4）、過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）等［16］.

有些miRNAs在心肌肥厚時表達下調，如miR-93，miR-181，miR-1，miR-133a.miR-155也被發現在主動脈縮窄誘導的心肌肥厚模型中表達下調.敲除miR-155可抑制主動脈縮窄模型和鈣調磷酸酶激活的轉基因小鼠模型誘導的心肌肥厚［17］.心臟中表達的兩種MHC基因：α-MHC（Myh6）和β-MHC（Myh7），二者的表達比例與心肌肌節的收縮性和心臟能量消耗密切相關.近期研究發現MHC基因的內含子可編碼miRNAs.目前已知miR-208a，miR-208b和miR-499分別由Myh6，Myh7及Myh7b基因的內含子編碼［18］.這類miRNAs在心臟發育中及應激狀態下通過反饋形式參與宿主基因表達的調控［18-20］.缺失性功能研究證實miR-208a缺失型小鼠心臟功能正常，說明miR-208a并非是心臟及胚胎發育所必需的.然而在主動脈縮窄模型和鈣調磷酸酶過表達的轉基因小鼠模型這兩種病理模型中，敲除miR-208a可拮抗心肌肥厚及纖維化的發生［20］.獲得性功能研究證實，心臟特異性過表達miR-208a能夠誘發心肌肥厚及心臟傳導功能障礙［19］.甲狀腺激素受體相關蛋白1（thyroid hormone receptor-associated protein 1，Thrap1）是miR-208a的靶點，敲除miR-208a會直接導致Thrap1表達上調，進而增強甲狀腺激素受體介導對Myh7表達的抑制作用［19］.此外，miR-208a的其他靶點，如Gata4，Cx40及Hopx均是心臟基因表達及心臟功能的重要調控者.上述研究揭示了miR-208a在心臟應激狀態下及重構進程中發揮的重要作用.

心臟纖維化是心臟成纖維細胞分泌膠原的異常沉積造成的，組織連接生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）是心臟纖維化進程中的關鍵分子，被認為是關鍵性治療靶點.Duisters等［21］證實miR-133和miR-30通過調節CTGF參與心肌基質重構.在心衰和病理性心肌肥厚模型中發現miR-133和miR-30表達均下調.抑制miR-133和miR-30的表達會導致CTGF水平顯著升高.相反，過表達miR-133和miR-30可抑制膠原的產生［21］.此外，miR-29家族大量表達于心臟成纖維細胞中，在梗死心臟的纖維化區域表達顯著下調. miR-29下游的靶基因原纖蛋白1（fibrillin-1，FBN1），α1-Ⅰ型膠原蛋白（α1-collagen typeⅠ，COL1A1）、α2-Ⅰ型膠原蛋白（α2-collagen typeⅠ，COL1A2）、彈性蛋白（elastin，ELN）和α1-Ⅲ型膠原蛋白（α1-collagen typeⅢ，COL3A1）在心梗后表達上調［22］.

1.3miRNAs與心臟再生

成年哺乳動物心肌細胞普遍被認為是終末分化的細胞，再生能力有限，無法補償疾病損傷導致的大量心肌細胞死亡.然而，多項高質量研究結果表明，人類及哺乳動物等高等生物的心肌細胞是具有自行再生能力的.2009年，Bergmann等［23］發現人的心肌細胞是逐步更新并隨年齡增長更新速率減慢.在25歲時，每年有1%的心肌細胞新增生，而在75歲時，新增生率降至0.45%.這表明在50歲時，約有45%的心肌細胞是出生后更新的.2011年，Porrello等［24］也證明小鼠在出生后7 d內心肌細胞仍具有良好的再生能力.新生小鼠切除心尖組織后可完全再生，新生的心肌細胞來源于已經存在的心肌細胞.多項研究結果表明非編碼RNA在心肌再生進程中發揮重要調控作用，包括miR-195，miR-15a，miR-15b，miR-16及miR-497在內的miR-15家族已被證明是出生后心肌細胞退出細胞周期的關鍵調控者［25］.獲得性、缺失性功能研究結果證實，miR-15家族通過抑制包括細胞周期檢驗點激酶1（checkpoint kinase-1）在內的多個細胞周期調控基因的表達抑制心肌細胞增殖［25］.此外，已有研究指出在心臟缺血和心衰時，miR-15家族的miRNAs表達上調，另一項研究證實miR-15家族可通過靶向作用于抗凋亡因子Bcl2誘導凋亡［26-27］.為了進一步探索能夠促進心肌細胞增殖的miRNAs，2012年Eulalio等［28］建立了全基因組miRNAs文庫，并通過功能性高通量篩選，得到了40余種能夠顯著增加新生小鼠/大鼠心肌細胞DNA合成和胞質分裂事件的miRNAs，其中miR-590和miR-199a被證實能夠使成年小鼠心肌細胞再次進入細胞周期，促進新生/成年小鼠心肌細胞增殖，并可通過促進心肌細胞增殖改善心梗小鼠心臟功能.

2013年，Chen等［29］通過心肌特異性敲除小鼠心臟miR-17-92基因簇，證實miR-17-92是心肌細胞增殖所必需的；小鼠心肌特異性過表達miR-17-92可促進胚胎期、新生及成年小鼠心肌細胞增殖，此外miR-17-92還可保護心臟、減輕心肌梗死損傷.與之相一致的是，體外研究發現miR-17-92基因簇成員，尤其是miR-19家族可促進心肌細胞增殖，且是心肌細胞增殖所必需的.該研究進一步證實抑癌基因——10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）為miR-17-92的直接靶點.

2015年，Tian等［30］發現miR-302-367基因簇在心臟發育早期表達，參與調控心肌細胞增殖，且促進成年心肌細胞增殖.心肌特異性敲除miR-302-367會導致心臟發育過程中心肌細胞增殖減少.相反，上調miR-302-367的表達通過抑制Hippo信號轉導通路加強心肌細胞增殖，出生后再表達miR-302-367可使心肌細胞再次進入細胞周期，并能夠抑制心梗后瘢痕的形成.然而，長期表達miR-302-367也會使心肌細胞去分化成為未成熟的心肌細胞，導致心臟功能障礙.這一局限性可以通過短暫地給予miR-302-367 mimics來解決.

除心肌細胞自行再生之外，近年來研究人員分別通過3種心臟轉錄因子（GATA4，MEF2C及TBX5）或4種心臟轉錄因子（GATA4，HAND2，MEF2C和TBX5），在體內成功地將成纖維細胞直接重編程成為能夠跳動的類似心肌細胞樣的細胞，并可改善心梗后心臟功能和纖維化情況［31-32］.2013年，Nam等［33］通過4種心臟轉錄因子（GATA4，HAND2，TBX5及Myocardin）和2種miRNA（miR-1和miR-133）將成纖維細胞重編程成為具有肌節結構的類似心肌細胞樣的細胞，培養4～11周后能夠自發性收縮.此外，研究者還發現重編程的細胞的轉錄組信息也向心肌細胞轉換，證實了miRNAs能夠與心臟轉錄因子協同調控心臟重編程.近期研究發現僅通過4種miRNA的組合（miR-1，miR-133，miR-208和miR-499）就能夠誘導心臟成纖維細胞重編程成為類似心肌細胞樣的細胞，改善心梗后的心臟功能［34］.

從心血管系統來看，miRNAs參與幾乎所有生物學的過程，包括心臟發育、心臟重構、心肌再生、應激損傷及疾病等.雖然目前已經發現大量的miRNAs及其靶點，但對于miRNAs在心臟疾病中的臨床應用與潛在轉化治療仍需進一步研究.

2　lncRNAs調控心臟發育與重構

lncRNAs是繼miRNAs之后的又一重要調節性ncRNAs，其長度超過200 nt.目前已知的lncRNAs可分為5種：正義型，與蛋白編碼基因的外顯子有部分重疊；反義型，與蛋白編碼基因的外顯子有部分互補；內含子型，位于蛋白編碼基因的內含子中；雙向型，與蛋白編碼基因緊密相鄰，轉錄方向相反；基因間型，與鄰近蛋白編碼基因的距離在5 kb以上［35］.這些分子可通過表觀遺傳調控、轉錄調控及轉錄后水平調控發揮作用.近期研究揭示，lncRNAs在心臟發育和疾病中具有潛在的作用.

2.1lncRNAs與心臟發育

近年來，研究者在強直性肌營養不良疾病轉基因小鼠模型中發現，強直性肌營養不良蛋白激酶（dystrophy myotomic protein kinase，DMPK）的反義RNA過表達導致Nkx-2.5上調及間隙連接蛋白40（connexin40，Cx-40），Cx-43下調.心臟中Nkx-2.5表達上調能夠引起心臟傳導阻滯，而connexin是成熟心肌細胞的標志物之一，可影響動作電位產生、心臟節律性收縮作用［36］.已有研究表明在斑馬魚體內敲除lncRNAs類固醇受體RNA活化劑1（steroid receptor RNA activator 1，SRA1）可導致心臟功能受損，并證實SRA1通過調節肌分化輔因子1（myogenic differentiation antigen 1，MyoD1）來調控心臟發育［37］.已有研究指出，肌分化長鏈基因間非編碼RNA 1（long intergenic non-coding RNA muscle differentiation 1，linc-MD1）通過競爭性內源RNA（competing endogenous，ceRNAs）機制，像“海綿”一樣特異性吸附miR-133和miR-135，進而調控靶基因心肌增強因子2C（myocyte enhancer factor 2C，MEF2C）的表達［38］.MEF2C是第二生心區心臟祖細胞形成右心室過程中的關鍵性轉錄因子，這提示linc-MD1可能促進心肌細胞成熟.2013年，Klattenhoff等［39］發現了一種新型的lncRNA，將其命名為“勇敢的心”（braveheart，Bvht），并證實Bvht是小鼠心肌細胞定向分化所必需的.Bvht能促進心臟祖細胞特異性基因標志物中胚層相關蛋白1（mesoderm posterior 1 homolog，MesP1）的表達，敲除Bvht會導致分化中的心肌細胞失去搏動能力，降低MesP1表達能夠逆轉Bvht導致的心肌細胞搏動能力喪失［39］.已有研究者證實小鼠中胚層特異性表達的Fendrr能夠抑制染色質修飾復合體2（polycomb repressive complex 2，PRC2）的活性，進而上調TBX5，Nkx-2.5等的表達，促進心室壁發育［40］.

2.2lncRNAs與心臟重構

近年來，已有研究者發現Myh7基因位點的轉錄本中，存在肌球蛋白重鏈相關RNA轉錄本，并將其命名為Myheart（Mhrt）.Mhrt的表達抑制是心肌肥厚的關鍵環節，而恢復其表達可避免心肌肥厚及心衰［41］.此外，lncRNAs還可以作為預示心衰患者生存率的重要指標，已有研究者發現早期心梗后左室重構患者血漿中lncRNA-LIPCAR下調，晚期則上調［42］.Wang等［43］在小鼠心肌肥厚模型中發現一個與心肌肥厚相關的lncRNA——AK048451，并將其命名為心肌肥厚相關因子（cardiac hypertrophy relative factor，CHRF）.CHRF通過ceRNAs機制結合miR-489，從而上調miR-489靶基因骨髓分化初反應蛋白88（myeloid differentiation primary response gene 88，Myd88）的表達，促進心肌肥厚的進程.此外，已有研究者通過高通量RNA測序分析發現lncRNAs的差異表達對細胞外基質合成和心肌纖維化有影響［44］.

除線性lncRNAs外，環狀RNA（circular RNAs，circRNAs）具有更好的穩定性，通過競爭性內源（competing endogenous RNAs，ceRNAs）機制能夠更好地發揮調控miRNAs靶基因的作用.但關于circRNAs與心臟發育及疾病的研究鮮有報道，有待進一步探索.目前lncRNAs在心臟領域的研究尚處于起步階段，進一步研究lncRNAs在心臟發育和疾病中的作用，有助于探索心血管疾病治療的新靶點.

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Non-coding RNAs mediate cardiac remodeling and regeneration

GAO Feng1，2，CHEN Jinghai1，2
（1.Provincial Key Laboratory of Cardiovascular Research，Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine，Hangzhou 310009，China；2.Institute of Translational Medicine，Zhejiang University，Hangzhou 310029，China）

Recently，more and more evidences indicate that a large number of non-coding RNAs（ncRNAs）are involved in gene expression，physiological and pathological regulation，including microRNAs（miRNAs）and long non-coding RNAs（lncRNAs）.Cardiac remodeling and regeneration are key to cardiovascular biology and diseases.Regulation of gene expression during cardiac remodeling and regeneration is complicated，involving epigenetic，transcriptional，post-transcriptional and translational regulation.In the past decade，miRNAs have drawn much attention for their impact on cardiovascular diseases and regeneration.miRNAs negatively regulate the expression of the target genes through post-transcriptional regulation.Recent research uncovered that lncRNAs play an important role in cardiac development and diseases，involving epigenetic，transcriptional and post-transcriptional regulation，making lncRNAs become another group of key regulatory non-coding RNAs.This paper summarizes the recent progress in the study of non-coding RNAs in cardiac remodeling and cardiac regeneration.

microRNAs（miRNAs）；long non-coding RNAs（lncRNAs）；cardiac remodeling；cardiac regeneration

R 541

A

1007-2861（2016）03-0302-08

10.3969/j.issn.1007-2861.2016.03.021

2016-04-22

國家自然科學基金資助項目（81470382）

陳靜海（1978—），男，研究員，博士生導師，博士，研究方向為非編碼核酸調控心血管疾病與再生. E-mail：Jinghaichen@zju.edu.cn