中成藥改善慢性心衰患者左室射血分數與腦鈉肽水平的系統評價和Meta分析

劉碩，李敏，陳詩琪，邱瑞瑾，張琴，趙明鏡，陳靜，商洪才

（1.北京中醫藥大學東直門醫院中醫內科學教育部和北京市重點實驗室，北京100700；2.天津中醫藥大學附屬保康醫院保健科，天津300193）

中成藥改善慢性心衰患者左室射血分數與腦鈉肽水平的系統評價和Meta分析

劉碩1，李敏1，陳詩琪1，邱瑞瑾1，張琴1，趙明鏡1，陳靜2，商洪才1

（1.北京中醫藥大學東直門醫院中醫內科學教育部和北京市重點實驗室，北京100700；2.天津中醫藥大學附屬保康醫院保健科，天津300193）

系統評價已上市中成藥對慢性心衰患者左室射血分數與腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）的有效性和安全性.檢索世界醫學文獻數據庫（PubMed）、循證醫學圖書館（The Cochrane Library）、中國期刊全文專題數據庫（CNKI）、維普中文期刊服務平臺（VIP）、萬方數據知識服務平臺（WanFang Data），時間截至2016年3月.納入的隨機對照試驗使用Cochrane手冊進行質量評估，并用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析.共納入16項隨機對照研究，Meta分析結果顯示，中成藥在改善左室射血分數（MD=5.80，95%置信區間：0.23～6.73，P＜0.01）、降低BNP含量（MD=—366.99，95%置信區間：-412.00～-321.97，P＜0.01）方面的效果優于對照組，納入的臨床試驗質量較低.基于低質量研究及有限數據，中成藥在改善慢性心衰患者左室射血分數與血漿BNP水平方面有一定療效.但仍亟需高質量的臨床研究進一步驗證中醫藥治療心力衰竭的有效性和安全性.

中成藥；慢性心衰；系統評價；Meta分析

心力衰竭簡稱心衰，因其嚴重影響患者生活質量，且發病率及病死率較高，已成為社會關注的熱點.已有資料表明，全球心衰患者高達2 250萬人，并且逐年遞增.根據美國心臟協會調查顯示，美國2007年用于治療心衰的費用超過330億美元［1］.我國成年人心衰的患病率約為0.9%，其中北方患病率高于南方，城市高于農村，女性高于男性［2］.

中醫藥在心衰的防治方面歷史悠久且獨具特色，根據古籍中相關文獻記載的分析，心力衰竭屬于中醫“心痹”、“心水”的范疇，同時與“心咳”、“心脹”、“喘”、“哮”、“水腫”、“心悸”、“心臟麻痹”、“心臟衰弱”等關系密切［3］.近年來，治療心衰的中成藥在臨床廣泛應用，中成藥具有使用、貯存方便的特點，且通常比傳統湯劑口感好，因此更容易被患者接受.雖然有大量文獻報道中成藥治療慢性心衰的療效，但是尚未見全面系統的評價.本研究通過檢索國內外相關文獻，對符合納入標準的臨床研究進行Meta分析.

1　資料和方法

1.1檢索策略

檢索世界醫學文獻數據庫（PubMed）、循證醫學圖書館（The Cochrane Library）、中國期刊全文專題數據庫（CNKI）、維普中文期刊服務平臺（VIP）、萬方數據知識服務平臺（WanFang Data），檢索時間截至2016年3月.檢索詞為“心衰”、“心力衰竭”、“中醫”、“中藥”、“中醫藥”、“隨機”等.

1.2納入標準

（1）研究類型為隨機對照試驗，無論是否使用盲法，語種不限；

（2）研究對象為符合慢性心力衰竭診斷標準的心衰患者，年齡、種族不限；

（3）試驗組干預措施為已上市口服中成藥；

（4）治療組與對照組病例數均不少于50例的臨床研究；

（5）試驗組與對照組的干預措施：①西醫基礎治療加中藥與單純西醫基礎治療對比；②西醫基礎治療加中藥與西醫基礎治療加安慰劑對比；③西醫基礎治療加中藥與西醫基礎治療加西藥對比；

（6）選取指標含有超聲心動圖或血漿腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）濃度值的文獻，其中超聲心動圖包含左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）值或射血分數（ejection fraction，EF）值，且EF，BNP值以最長療程為準；

（7）每項研究的試驗周期不少于4周.

1.3資料提取與質量評估

1.3.1數據提取和管理

首先，根據檢索方案檢索各中英文文獻數據庫，導出題錄.然后，利用Note Express 2軟件獨立閱讀文章標題及摘要，對符合納入與排除標準的文獻進行全文檢索，錄入“心衰系統評價數據”表格，按照預先設計的表格提取納入文獻的資料，包括一般資料（研究對象的年齡、性別、樣本量等）、干預措施（試驗組及對照組的給藥種類、給藥劑量、給藥頻率、療程等）及結局指標等.如遇意見不一致時通過協商解決.

1.3.2質量評估

按照Cochrane Reviewer's Handbook 5.3評價隨機對照試驗質量的6條評價標準，包括隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法（對研究對象及研究結果使用盲法）、結局資料的完整性、選擇性報告及其他偏倚.

1.3.3數據分析

采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.3軟件進行數據分析，連續性變量使用加權標準差（weighted mean difference，WMD）、二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%置信區間（confidence interval，CI）為效應量.

1.3.4異質性檢驗

首先，分析各納入研究的臨床異質性，采用χ2檢驗分析統計學異質性.當I2＜50%時，認為研究間不存在統計學異質性，采用固定效應模型進行分析；當I2≥50%時，認為研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行分析，并分析異質性產生的原因.若出現臨床異質性，則根據其異質性來源，如受試對象年齡、療程、劑量等進行亞組分析；如果仍然存在臨床異質性，則進行描述性分析.

1.3.5發表偏倚

利用相關軟件對潛在的發表偏倚進行分析，結果以圖片形式表述.

1.3.6敏感性分析

進行Meta分析時，將質量低的、權重特別大的、與其他研究有差異的研究結果排除后，再計算合并統計量.與排除前的合并統計量進行比較，如果二者結果相同，則Meta分析結果穩定，相反則結果不穩定.

2　結果

2.1研究的一般情況

2.1.1文獻資料

5個數據庫中共檢索相關文獻3 872篇，其中重復文獻1 726篇，通過對題目和摘要進行初篩后排除不符合標準的文獻1 994篇，閱讀全文后排除文獻136篇，最終納入16個臨床研究.檢索流程如圖1所示.

2.1.2納入研究的觀察對象

16項臨床研究共納入觀察對象2 484例，均為心力衰竭患者，符合納入標準.

2.1.3一般特征及質量評價

納入的16篇文獻中，英文文獻1篇，中文文獻15篇.文獻發表的時間最早為2008年，最晚為2015年.所有試驗療程最短為4周，最長為3年，其中3項研究未記錄年齡構成，7項研究未記錄病程時間，4項研究的隨機方法為隨機數字表法，1項研究根據急診入院順序隨機分組，1項研究由計算機產生隨機數，其余研究未詳細介紹隨機方法.5篇文獻介紹了不良反應情況.納入本研究的基本特征及方法學質量評價如表1和圖2所示，表1中NT-proBNP（N-terminal pro-brain natriuretic peptide）為N末端腦鈉肽前體，T/C表示治療組/對照組.

圖1　文獻檢索流程圖Fig.1 Flow chart of articles selection process

圖2　納入文獻的偏倚概要Fig.2 Risk of bias summary of the included randomized controlled trials

2.1.4干預措施

16項臨床研究文獻中涉及10種中成藥，其中芪藶強心膠囊7篇［4-10］，益心舒膠囊2篇［11-12］，參松養心膠囊2篇［13-14］，麝香保心丸1篇［7］，腦心通1篇［15］，強心寧衰口服液1篇［16］，芪參益氣滴丸1篇［17］，心悅膠囊1篇［18］，參附芎澤膠囊1篇［19］.

2.1.5納入研究的結果測量指標

12項研究采用了“均值±標準差”報告治療組與對照組的EF值變化.8項研究報告了治療前后的BNP水平，其中1項研究采用中位數和四分位間距，其余7項使用“均值±標準差”，結果如表2和3所示，表中tid表示一天三次.

表1　納入文獻的基本信息Table 1 Basic information of included randomized controlled trials

表2　納入文獻的基本信息（LVEF）Table 2 Basic information of included randomized controlled trials on LVEF

表3　納入文獻的基本信息（BNP）Table 3 Basic information of included randomized controlled trials on BNP

2.2Meta分析

2.2.1射血分數

納入的16項臨床研究中有12項含有左室射血分數的檢測結果，干預措施分別為腦心通1例［15］，芪藶強心膠囊3例［4-5，9］，強心寧衰口服液1例［16］，益心舒膠囊2例［11-12］，參松養心膠囊2例［13-14］，芪參益氣滴丸1例［17］，心悅膠囊1例［18］，芪藶強心膠囊+麝香保心丸1例［7］.對12項研究進行Meta分析，結果顯示治療組EF值升高優于對照組（MD=5.80，95%CI：0.23～6.73，P＜0.01，見圖3）.

2.2.2BNP

納入的16項臨床研究中有8項含有BNP的檢測結果，分別為芪藶強心膠囊5例［4-6，8，10］，腦心通1例［15］，強心寧衰口服液1例［16］，參附芎澤膠囊1例［19］.由于干預措施不同，臨床異質性大，故只對芪藶強心膠囊干預的數據進行Meta分析.在5例芪藶強心膠囊研究中，有1例數據呈偏態分布［5］，故只納入4例數據進行Meta分析.治療組BNP降低優于對照組（MD=-366.99，95%CI：-412.00～-321.97，P＜0.01，見圖4）.

圖3　左室射血分數森林圖Fig.3 Forest plot of left ventricular ejection fraction

圖4　腦鈉肽森林圖Fig.4 Forest plot of BNP

2.3安全性

本系統評價納入的5項臨床研究均報告了藥物的不良反應，共計688例患者，其中治療組348例，對照組340例.治療組出現轉氨酶升高1例，胃腸道不適及少量皮疹2例，泌尿道感染1例；對照組出現心悸1例，急性咽炎1例.由于原始資料沒有對不良反應發生情況進行統計學分析處理，故需要在今后的臨床研究中繼續對中成藥的安全性進行觀察.

3　討論

在納入分析的16項臨床研究中有12項臨床檢測了超聲射血分數（EF或LVEF）值.進行Meta分析時發現，利用固定效應模型進行統計，各研究的射血分數值結果異質性較大，不適合合并分析評價，因此本研究采用隨機效應模型對數據進行統計分析.對文獻全文進行梳理時發現，大部分試驗療程過短，一些試驗納入患者的病程過長.慢性心衰的發病通常是一個長期的過程，中醫藥因其自身的特點，療程相對較長，因此在進行臨床試驗時應根據情況適當增加療程.同時，如果納入的患者病程過長，中成藥也很難在短時間內對患者的心功能有明顯改善.這可能是上述研究結果異質性大的原因.

在納入分析的16項臨床研究中有8項檢測了血漿BNP或NT-proBNP含量，其中1項研究采用中位數和四分位間距進行統計表述.進行Meta分析時發現，5項檢測血漿BNP含量的研究異質性較大，不適合合并分析評價；而2項檢測血漿NT-proBNP含量的研究異質性非常小，可以合并分析評價.人體血漿中NT-proBNP與BNP的來源相同，且均為診斷心衰的敏感特異指標.閱讀文獻發現，檢測血漿BNP含量的研究共涉及4種中成藥，單位分為μg/L和pg/mL兩種，因此這些研究的異質性較大.采用隨機效應模型的結果表明，芪藶強心膠囊對心衰患者血漿BNP水平有降低作用.

綜上所述，中成藥防治慢性心衰在臨床中很常見，大量的臨床試驗也證實了中成藥在此方面的療效［20-21］.但是，各項研究中尚存在一些不足之處需要改進，如大部分臨床試驗研究質量不高、很多研究沒有結合中醫藥自身的特點進行試驗設計、療效指標的選擇不具代表性等.冀望今后進一步提高研究質量，使中成藥的療效更加精準.

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Effects of Chinese patent medicines on left ventricular ejection fraction and brain natriuretic peptide in patients with chronic heart failure：systematic review and Meta-analysis

LIU Shuo1，LI Min1，CHEN Shiqi1，QIU Ruijin1，ZHANG Qin1，ZHAO Mingjing1，CHEN Jing2，SHANG Hongcai1
（1.Key Laboratory of Chinese Internal Medicine of Ministry of Education and Beijing，Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China；2.Department of Health，Baokang Hospital，Tianjin University of Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

To evaluate efficacy and security of Chinese patent medicines on left ventricular ejection fraction（LVEF）and plasma brain natriuretic peptide（BNP）in the treatment of heart failure（HF）.Five databases including PubMed，The Cochrane Library，CNKI，VIP and WanFang Data have been searched to identify relevant randomized controlled trials（RCTs）up till March 2016.Methodological quality of the included studies wasassessed using criteria from Cochrane Reviewer's Handbook 5.3，and analyzed using Rev Man 5.3 software.Sixteen RCTs of Chinese patent medicines were included.Results of the Meta-analysis showed that Chinese patent medicines were more effective on LVEF（MD=5.80，95%CI（confidence interval）：0.23～6.73，P＜0.01）and BNP（MD=-366.99，95%CI：-412.00～-321.97，P＜0.01）.In addition，assessed quality of the included randomized controlled trials were low.Based on low quality and limited data，Chinese patent medicines were more significant at the LVEF and BNP level.Therefore，sufficient high quality experiments need to be conducted to confirm efficacy and security of Chinese patent medicines.

Chinese patent medicine；chronic heart failure；systematic review；Meta analysis

R 259

A

1007-2861（2016）03-0357-09

10.3969/j.issn.1007-2861.2016.03.017

2016-04-20

國家自然科學基金資助項目（81273935，81430098）

商洪才（1972—），男，研究員，博士，研究方向為心血管病的中醫藥防治.E-mail：shanghongcai@126.com