藥物性肝損傷76例臨床分析

繆金明

【摘要】 目的：分析和了解藥物性肝損傷的臨床特點。方法：采取回顧性研究的方式，分析2006年1月-2015年2月筆者所在醫院門診或住院的76例患者的一般情況、臨床表現、肝損傷類型、使用藥物類型和給藥途徑、發生時間、治療方法和結局等資料。結果：本組76例患者中，男女比例為0.85∶1，平均年齡（45.27±9.16）歲，以51～60歲居多（23例，30.26%）。多以乏力為首發癥狀，其他臨床表現包括納差、惡心嘔吐、腹瀉、皮膚瘙癢、發熱、關節痛等，部分患者未出現明顯的臨床表現。由中草藥和中成藥引起的藥物性肝損傷最為常見，其次為抗結核藥物、非甾體類解熱鎮痛藥物、抗生素等，以口服用藥為主。出現時間為用藥后1 d～4年，多在4周內出現。患者確診后均給予對癥支持處理，其中治愈45例（59.21%）、好轉22例（28.95%）、自動出院8例（10.53%）、死亡1例（1.32%）。結論：藥物性肝損傷較常見，其臨床表現缺乏特異性、多為隱匿發病，容易導致漏診誤診，治療上應采取綜合處理措施，多數患者預后良好。

【關鍵詞】 藥物性肝損傷； 臨床特點； 回顧性分析

中圖分類號 R256 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2016）6-0144-02

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.6.080

肝臟是人體中藥物代謝與轉化的主要場所，因此是較容易受藥物或其代謝產物損害的靶器官[1]。隨著社會人口日趨老齡化及臨床藥物品種不斷豐富、聯合用藥逐漸增多，藥物性肝損傷（drug induced liver injury，DILI）的發病率也呈逐漸增高的趨勢[2]。急性肝損傷是DILI最常見的發病形式，嚴重時可引起肝功能衰竭，如得不到及時診治甚至可危及生命，但由于DILI臨床表現及實驗室檢查均無特異性，臨床醫師對其認識不足，因此容易誤診或漏診。本研究通過回顧性分析筆者所在醫院近年來DILI患者的臨床資料，來總結和分析DILI的臨床特點，為臨床診治提供參考，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2006年1月-2015年2月在筆者所在醫院門診或住院的DILI患者76例作為研究對象，均符合中華醫學會《急性藥物性肝損傷診治建議（草案）》中的相關標準[3]，并參照醫學科學國際組委會（CIOMD）制定的分型標準分為3種類型：（1）肝細胞損傷型：谷丙轉氨酶（ALT）>2倍正常值上限或R[即ALT超過正常值倍數/堿性磷酸酶（ALP）超過正常值倍數]>5；（2）膽汁淤積型：ALT>2倍正常值上限或R<2；混合型：ALT、ALP均>2倍正常值上限，且R在2～5[4]。

1.2 研究方法

以回顧性研究的方式，記錄DILI患者的性別、年齡、臨床表現、肝損傷類型、使用藥物類型和給藥途徑、發生時間、治療方法及結局等資料。

1.3 統計學處理

采用SPSS 15.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者性別與年齡分布

本組76例DILI患者中，男35例，女41例，男女比例為0.85∶1，年齡3～86歲，平均（45.27±9.16）歲，其中≤10歲3例（3.95%），11～20歲4例（5.26%），21～30歲9例（11.84%），31～40歲8例（10.53%），41～50歲15例（19.74%），51～60歲23例（30.26%），≥61歲14例（18.42%）。

2.2 臨床表現

主要是以乏力為首發癥狀，共60例（78.95%）。其余的臨床表現包括：納差39例（51.32%），惡心嘔吐、腹瀉24例（31.58%），皮膚瘙癢12例（15.79%），發熱5例（6.58%），關節痛4例（5.26%）。其中有7例患者（9.21%）未出現明顯的臨床表現，僅在用藥期間實驗室復查顯示有肝功能異常的存在。

2.3 肝損傷類型及使用藥物類型、給藥途徑

本組76例患者中，肝細胞損傷型25例（32.89%）、膽汁淤積型20例（26.32%）、混合型31例（40.79%）。在所使用的引起DILI的藥物類型中，以中草藥和中成藥最為常見，共34例（44.74%），其次為抗結核藥物21例（27.63%）、非甾體類解熱鎮痛藥物8例（10.53%）、抗生素4例（5.26%），其余的還有降脂藥、抗甲亢藥物、中樞神經系統用藥、降糖藥物等。所有藥物中，口服用藥56例（73.68%）、靜脈用藥13例（17.11%）、其他途徑7例（9.21%）。

2.4 發生時間

本組76例患者出現DILI的時間為用藥后1 d～4年，多為4周內出現。其中≤4周48例（63.16%）、5～8周內出現15例（19.74%）、>8周出現13例（17.11%）。

2.5 治療與結局

本組患者在明確診斷為DILI后，在病情允許的前提下立即停用所有可疑藥物，同時給予對癥支持處理，根據患者病情酌情給予包括還原型谷胱甘肽、甘草酸類制劑、維生素C、腺苷蛋氨酸、舒肝寧、熊去氧膽酸等進行解毒、保肝治療。經積極治療后，治愈45例（59.21%）、好轉22例（28.95%）、自動出院8例（10.53%）、死亡1例（1.32%）。

3 討論

DILI的發生主要取決于藥物本身直接引起的肝損傷和機體對藥物的特異質反應兩大因素。藥物尤其是口服給藥進入機體后須經肝臟代謝，肝臟內藥物濃度往往高于其他器官，因此如長時間給藥或劑量過大時容易引起肝損害，本研究中顯示引起DILI的藥物中，口服用藥占大多數，共56例（73.68%），而靜脈用藥13例（17.11%），其他途徑7例（9.21%），也說明了口服給藥更容易引起DILI。

資料顯示目前已有上千種藥物具有潛在的肝毒性，這些藥物可引起不同程度的肝損傷[5]，其中包括以往人們認為天然、無害的植物性治療物，已知的可能引起DILI的中草藥制劑超過60種，國內的不少研究報道也發現中藥最容易引起DILI，黎小妍等[6]報道的190例DILI患者中，由中藥引起的占38.4%（73/190），位居首位；孫潔等[7]報道的337例DILI患者中，中藥（包括中成藥、中草藥、保健品等）所占比例達44.2%，也是最高的。本研究76例患者中，也是以中草藥和中成藥最為常見，共34例（44.74%），與上述其他報道一致，其余的包括抗結核藥物21例（27.63%）、非甾體類解熱鎮痛藥物8例（10.53%）、抗生素4例（5.26%）等。這也提示人們傳統的中藥毒性小的認識是存在一定誤區的，如雷公藤、何首烏等已在中國藥典中明確指出具有肝毒性，近年來中藥在引起DILI的藥物比例呈上升趨勢，其原因可能是多方面的，包括過度依賴偏方而濫用或亂用、超長時間用藥造成肝內蓄積、中藥配伍或炮制不當等。

研究發現DILI的發生還與性別、年齡、遺傳易感性等因素相關，由于女性比男性對藥物的敏感性更高，因此女性被認為更容易引起DILI[8]。而老年人由于機體器官功能減退，合并基礎疾病較多，往往需聯合用藥或長時間服用，因此也是DILI的高發群體。本研究中男女比例為0.85∶1，女性患者多于男性，且年齡在50歲以上者共37例（48.68%），與張葉飄等[9]的研究結果相近。DILI的臨床表現往往無特異性，而且部分患者無任何不適癥狀，僅僅在常規檢測肝功能中才得以發現，因此其臨床表現隱匿性的特點往往容易導致漏診誤診，需要醫護人員除了注意關注患者主訴外，還應加強肝功能的定期檢查，盡可能避免DILI的漏診誤診。目前大多數學者認為DILI是可防可治的，裴明帥[10]將肺結核患者分組后分別采用抗結核和保肝藥同服（治療組）以及在化療出現肝功異常后給予保肝藥（對照組）進行治療，結果治療組效果更為明顯，認為化療同時使用保肝藥物能顯著提高肝臟抗結核藥物損害能力，并建議常規使用。章婷[11]在保肝治療基礎上加用還原型谷胱甘肽治療老年性藥物性肝損傷60例，結果經2周治療后患者間接膽紅素、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶水平均明顯降低，肝功能明顯改善。本研究76例患者中，67例（88.16%）經積極處理后達到治愈和好轉，明確DILI后，需在病情允許的前提下及時停藥，同時積極給予保肝、護肝等對癥處理，患者多預后良好。

參考文獻

[1]張平，柯玉滿，樊小春，等.藥物性肝損傷臨床分析324例[J].世界華人消化雜志，2013，21（33）：3720-3723.

[2]騰光菊，李保森，趙軍，等.近10年藥物性肝損傷患者的特點及變化趨勢[J].肝臟，2014，19（5）：329-331.

[3]中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組.急性藥物性肝損傷診治建議（草案）[J].中華消化雜志，2007，27（11）：765-767.

[4]張長平，崔向麗，王詠梅.藥物性肝損傷200例臨床分析[J].肝臟，2014，19（7）：483-486.

[5]李敏麗，楊建華.54例藥物性肝損傷分析[J].中國臨床藥學雜志，2012，21（4）：237-239.

[6]黎小妍，張二紅，張平，等.190例藥物性肝損害的臨床分析[J].中國醫院藥學雜志，2012，32（17）：1410-1412.

[7]孫潔，于鋒，王堅.337例藥物性肝損傷的臨床特點及相關藥物分析[J].藥學與臨床研究，2013，21（4）：383-387.

[8] Naga C，Einar B.Risk Factors for Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury[J].Gastroenterology，2010，138（7）：2246-2259.

[9]張葉飄，賽娜瓦爾，謝修強，等.藥物性肝損害88例回顧性分析[J].藥物流行病學雜志，2015，24（3）：155-178.

[10]裴明帥.抗結核藥肝損害前后應用保肝藥物療效觀察[J].中國醫學創新，2011，8（15）：61-62.

[11]章婷.還原型谷胱甘肽治療老年藥物性肝損害的療效分析[J].中外醫學研究，2013，11（28）：48.

（收稿日期：2015-10-05）