PRMT5在腫瘤中的作用及其調控機制的研究進展*

張還添，　王華東，　查振剛△

(暨南大學 1附屬第一醫院骨關節科， 2骨科疾病研究所， 3醫學院病理生理學系，廣東 廣州 510632)

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·綜述·

PRMT5在腫瘤中的作用及其調控機制的研究進展*

張還添1,2，王華東3，查振剛1,2△

(暨南大學1附屬第一醫院骨關節科，2骨科疾病研究所，3醫學院病理生理學系，廣東 廣州 510632)

蛋白質精氨酸甲基轉移酶5； 腫瘤

蛋白質精氨酸甲基轉移酶 (protein arginine methyltransferase, PRMTs) 在蛋白質的甲基化中起著重要的作用，如參與可變剪切、轉錄后調節、RNA的加工、細胞增殖、細胞分化、細胞凋亡和腫瘤形成等[1]。目前，已經鑒定出11種該家族的成員 (PRMT1～11)，根據其催化精氨酸甲基化方式的不同，可以將PRMTs分為3類 (圖1)[1-3]：I型包括PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT4、PRMT6和PRMT8，催化的形式為單甲基 (MMA) 和不對稱雙甲基(aDMA)；II型為對稱雙甲基 (sDMA)，包括 PRMT5 及PRMT9；III型為PRMT7。PRMT5屬于II型PRMT，它首次在與Janus酪氨酸激酶2(Janus tyrosine kinase 2，Jak2)相互作用的蛋白復合體中分離出來，所以又稱為Jak 結合蛋白1(Jak-binding protein 1，JBP1)。PRMT5作為一種表觀遺傳酶，能對稱性地甲基化組蛋白或者非組蛋白底物的精氨酸殘基，影響多個靶基因及多條信號通路途徑，因而發揮著多種生物學功能[1-2]。研究表明，PRMT5還是一個癌基因,在多種腫瘤中高表達，且其表達水平與腫瘤的發生發展及預后密切相關。我們及其他學者最近證實，PRMT5在腫瘤中高表達的分子機制與轉錄激活、轉錄后的miRNAs調節、翻譯后修飾等多個層面的調控有關[1-5]。本文對PRMT5在腫瘤中的作用及其調控機制的研究進展進行了綜述。

1PRMT5的生物學功能

從PRMT5的功能結構域可知，PRMT5的C-端具有I、II、III結構域，是經典的SAM結合蛋白；而突變SAM結合結構域上的GXGRGP保守序列可顯著降低PRMT5的催化活性。PRMT5的N-端是TIM結構域，在功能上具有雙重作用，一方面能與另外一個PRMT5的催化結構域相互作用，促進寡聚化的形成(PRMT5四聚體)；另一方面可以特異性地與甲基轉移酶復合體蛋白50(methylosome protein 50，MEP50)相結合[6]。除了其自身具有的催化結構域，PRMT5還可以與多種蛋白發生相互作用。MEP50也稱為Wdr77或雄激素受體共激活因子p44，是PRMT5最常見的相互作用蛋白[5-7]。近年來，通過解析線蟲、非洲爪蟾蜍及人類PRMT5晶體結構證實，MEP50與PRMT5通過1∶1的方式組成8聚體，MEP50能增加PRMT5對底物的親和力而間接提高其甲基化轉移酶的活性[6, 8-9]。對PRMT5-MEP50晶體結構的鑒定有利于深入認識PRMT5對底物的識別、雙甲基化的過程以及PRMT5的酶活性如何被MEP50調節的機制[8-9]。另外，與PRMT5相互作用的蛋白亦可以影響其亞細胞定位及對底物的選擇及識別能力[1-2, 5]。值得注意的是，PRMT5作為表觀遺傳酶在胚胎發育、干細胞增殖分化等方面起重要作用，而最近的研究更是認識到PRMT5自身活性及其表達水平與腫瘤的發生發展的密切相關。歸結起來，PRMT5發揮生物學作用的方式無外乎基于2個層面：一是表觀遺傳調控靶基因的表達，如對稱性雙甲基化組蛋白的精氨酸殘基H2AR3、H4R3、H3R2及H3R8[1-2, 5]；二是直接甲基化修飾關鍵的信號分子，如轉錄因子NF-κB、p53、E2F1、Rb、HoxA及GATA4，某些共激活因子如EGFR、PDCD4及Rad9等[1-2, 10-14]。

Figure 1.The classification of PRMTs and its methylation types.

圖1PRMTs的種類及甲基化方式[1]

2PRMT5在腫瘤中的表達水平及其作用

PRMT5既是一種重要的表觀遺傳酶，又是介導實體瘤發生發展的重要癌基因[1-2]。PRMT5 在許多人類實體瘤如肺癌、卵巢癌、結直腸癌、乳腺癌、黑色素瘤、白血病或淋巴瘤及惡性膠質瘤中呈高表達，且其高表達水平直接與腫瘤的進程及預后密切相關[1-2, 5, 10-17]。

2.1PRMT5在腫瘤中表達的意義大部分研究證實，PRMT5的高表達直接與細胞的過度增殖及差的臨床預后有關。PRMT5過表達可以促進細胞的增殖及誘導克隆生長；相反，敲低PRMT5明顯抑制乳腺癌及肺癌細胞的增殖及克隆形成[18-20]。PRMT5對腫瘤增殖的影響與對細胞周期的調節有關。敲低PRMT5引起HEK293T及MCF-7細胞的G1期阻滯，它的過表達增加G1期的正調節因子如cyclin D1、cyclin D2、cyclin E1、CDK4及CDK6, 降低G1期負調節因子Rb的表達[21-22]。另外，有研究證實PRMT5的缺失可導致細胞周期調控因子p27Kip1表達的增加。然而，其它癌基因如p53、真核細胞翻譯起始因子4E(eukaryotic translation initiation factor 4E，eIF4E)及小眼球畸形相關轉錄因子(microphthalmia-associated transcription factor，MITF)也受到PRMT5的調控[23-25]，敲低PRMT5明顯降低p53及eIF4E的表達水平。臨床上，PRMT5的表達水平直接影響著患者腫瘤組織的惡性程度、腫瘤的進展、臨床預后及某些腫瘤復發的生存率[1, 5, 26]。值得一提的是，盡管敲低PRMT5可以抑制大部分腫瘤細胞的增殖，然而它的低表達也可以加速某些細胞的生長[23, 27]。在MCF-7乳腺癌中，PRMT5通過甲基化表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)的精氨酸殘基，減少其磷酸化水平并抑制激活，但PRMT5的過表達并沒有導致明顯的促增殖效應[15]。因而，PRMT5的過表達是否能促進腫瘤細胞的生長與其調控的下游靶基因有關，且具有一定的細胞特異性。

2.2PRMT5對腫瘤相關信號分子的調控PRMT5對腫瘤信號的調節主要體現在甲基化組蛋白及非組蛋白的精氨酸殘基。PRMT5對組蛋白的修飾往往導致p53、ST7、NM23及Rb等抑癌基因的沉默，進而促進腫瘤的發生發展。在淋巴細胞瘤及惡性膠質瘤中，PRMT5與hSWI/SNF形成復合物，通過甲基化H3R8及H4R3而調節ST7及NM23的表達。另外，在癌變淋巴細胞的病理過程中，RBL2啟動子的H3R8及H4R3位點的雙甲基化直接影響PRMT5靶基因如RB1、RBL1及RBL2的表達。PRMT5對非組蛋白的調節主要體現在影響轉錄因子(NF-κB/P65、E2F1、HoxA、GATA4[10-13])，DNA修復及細胞凋亡相關的重要基因p53, 程序性細胞死亡蛋白4(programmed cell death protein 4，PDCD4)、Rad9[5, 12, 24]，細胞周期及存活相關調節蛋白E2F1、 EGFR、缺氧誘導因子1(hypoxia-inducible factor 1， HIF-1)、周期素依賴性蛋白激酶(cyclin-dependent kinases， CDKs)、PI3K/Akt[5, 21, 28]等的定位及表達。顯然，PRMT5亦調節由這些信號分子組成的腫瘤相關信號通路 (圖2)。研究表明，PRMT5能雙甲基化p65的R30位點而激活NF-κB。過表達PRMT5可以激活NF-κB的活性，而敲低PRMT5的表達則抑制NF-κB的轉錄活性[5, 10]。另外，PRMT5能與p53發生相互作用，并通過甲基化方式調控p53的轉錄活性及其特異性靶基因MDM2及p21的表達，敲低PRMT5可激發p53依賴的細胞凋亡[2, 22, 24]。在人骨肉瘤細胞系U-2OS中，當誘導DNA損傷時，PRMT5能與絲氨酸-蘇氨酸激酶受體相關蛋白(serine-threonine kinase receptor-associated protein，Strap)及p53形成復合物。這種機制使得敲低PRMT5表達的細胞對DNA誘導凋亡的敏感性增加，提示PRMT5介導的精氨酸甲基化是p53應答的關鍵部分。進一步的研究也證實PRMT5可以甲基化p53寡聚化區域(GRGR/K序列)而影響p53四聚體的形成及其對靶基因的選擇[22, 24]。與此同時，PRMT5也是影響細胞增殖必不可少的表觀遺傳酶，直接體現在PRMT5的缺失可導致G1細胞周期的停滯[24]。另外，PRMT5還能選擇性地甲基化與細胞凋亡密切相關的2個受體(DR4、DR5)，從而影響腫瘤細胞對TNF相關凋亡誘導配基(TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)的敏感度[2, 29]。

PRMT5的異常表達與某些腫瘤的發生發展密切相關，而PRMT5的亞細胞定位也被報道與腫瘤的發生有關[30-31]。另外，研究發現PRMT5除了調控以上這些常見的與腫瘤相關的蛋白外，它的編碼區常常發生突變，導致其表達水平在常見腫瘤如白血病和淋巴瘤、胃癌、乳腺癌、結直腸癌和肺癌中明顯增高[1, 2, 9, 22]。可見，PRMT5自身的突變對腫瘤的發生發展亦起至關重要作用。

Figure 2.The signaling molecules and pathways that are regulated by PRMT5.

圖2受PRMT5調控的主要信號分子及其通路[2]

3PRMT5的調控機制

PRMT5或PRMT5/MEP50可以被多種方式調控，如通過影響它們催化酶的活性，影響它們對底物的識別及其與底物的親和力，調節它們的表達等等。最近的研究表明翻譯后修飾PRMT5(位點297，304及307的酪氨酸磷酸化)可以影響PRMT5的甲基化轉移酶的活性[32]。PRMT5 可以與多種蛋白形成相互作用的復合物，如最常見的MEP50[9]、Hsp90[33]、B淋巴細胞誘導突變蛋白1(B lymphocyte-induced muturation protein-1, Blimp1)、BRD7、COPR5[34]及DNA甲基化轉移酶3A(DNA methyltransferase 3A，DNMT3A)[35]，這些都可以分別影響PRMT5對底物識別的特異性、穩定性及不同的亞細胞定位。另外，研究表明PRMT5也可以在轉錄后水平被miR-92b/96等miRNAs調節[36]。

3.1PRMT5酶活性的調控PRMT5的活性可以被多個方式調控，比如相互作用的蛋白、翻譯后的修飾、亞細胞的定位及microRNAs等。MEP50與PRMT5 N-端TIM結構域的結合能極大地提高PRMT5甲基化轉移酶的活性；這往往與增加PRMT5對底物蛋白的結合力及PRMT5/MEP50結合后的構象變化有關[6, 8-9]。有趣的是，PRMT5/MEP50底物的翻譯后修飾也可以影響甲基化轉移酶的活性。例如，相比于高乙酰化的H3及H4，SWI/SNF/PRMT5復合物能更有效地甲基化低乙酰化的H3與H4[37]。鄰近的H4賴氨酸乙酰化標記能刺激PRMT5的活性而抑制PRMT1的活性。另外，H2AS1和H4S1磷酸化也能抑制PRMT5的活性。更直觀的是，PRMT5及MEP50自身的翻譯后修飾也可以調節PRMT5自身酶的活性。盡管PRMT5是在與Jak2相互作用的蛋白中首次被發現，但它們之間的功能意義并沒有被完全闡釋。直到最近，研究證實白血病中常見的Jak2的突變體[5, 32]，可以磷酸化PRMT5 N-端高度保守的序列(Y304)，且這位點可抑制PRMT5與組蛋白底物的相互作用而明顯降低PRMT5甲基化H2A和H4R3的能力。相反，磷酸化MEP50可增加PRMT5對底物的親和力而增強其甲基化修飾活性[32]。除此之外，PRMT5還可以與包括染色體重塑蛋白SWI/SNF、共同抑制因子COPR5、轉錄因子、發育調節因子Blimp1及NF-E4/DNMT3A等諸多蛋白發生相互作用，影響其活性及定位。

3.2PRMT5細胞定位的調節PRMT5可以定位在細胞質、細胞核、細胞膜附近及高爾基體。與特異性共因子的相互作用、翻譯后修飾及可變剪切等方式均可影響PRMT5的亞細胞定位[1, 5]。大多數研究認為，細胞質高表達PRMT5與腫瘤的過度增殖及低分化有關。相反，核內的PRMT5則與細胞周期停滯及促進細胞分化有關。普遍認為，PRMT5在細胞質及細胞核之間的穿梭及轉位主要與干細胞的分化有關[38]。然而，PRMT5的不同定位也是區分正常與腫瘤或分型不同腫瘤亞型的參照之一。在前列腺癌及前列腺內皮瘤中，PRMT5主要定位在細胞質，而良性前列腺內皮及基質細胞中主要見核內表達的PRMT5[17, 31]。相似地，細胞質中PRMT5的高表達主要見于某些非小細胞肺癌及肺神經內分泌瘤，而核內PRMT5的高表達則更常見于高分化的腫瘤、稍高分化的小細胞肺癌及大細胞肺癌中[18-19]。在機制上，PRMT5的出核與其結構上的3個出核信號(nuclear export signal，NES)及MEP50的亞細胞定位有關[39]。出入核信號直接影響PRMT5的生物學功能，如人為地將細胞核定位序列(nuclear localization signal，NLS)引入到PRMT5的N-端，將其表達定位在細胞核可以抑制LNCaP細胞的生長[7, 31]。另外，依賴MEP50的轉位亦可以調節PRMT5的功能，如在前列腺癌細胞中，胞質PRMT5/MEP50能促進雄性及雌性激素依賴的轉錄活性及腫瘤形成，而異源性地表達細胞核PRMT5/MEP50明顯抑制前列腺癌細胞的增殖。除此之外，其它與PRMT5相互作用的蛋白亦可以影響其定位。例如：Blimp1可以與PRMT5相互作用而影響其核質穿梭[1]。在骨肉瘤細胞中，通過與SNAIL及AJUBA的相互作用，PRMT5重新定位在細胞核[40]。PRMT5也可以與高爾基蛋白GM130發生相互作用，進而定位在高爾基體調節高爾基帶的形成[41]。總之，PRMT5的亞細胞定位與其自身結構及相互作用蛋白密切相關，深入探討在某些信號刺激及相互作用蛋白的調節下，PRMT5如何重新定位將具有顯著的臨床意義。

3.3PRMT5表達的轉錄調控PRMT5表達的異常在腫瘤的發生發展中起著關鍵的作用，近年來的研究也開始注重闡釋調控其表達的分子機制[1, 2, 5]。前期我們實驗研究表明，PRMT5在前列腺癌組織中呈高表達，且其表達水平與腫瘤的分級呈正相關。然而，PRMT5如何在腫瘤中被轉錄激活仍然不清楚。我們首次證實轉錄因子NF-Y能結合到PRMT5核心啟動子的CCAAT盒上，進而調控PRMT5的轉錄激活;而PKC/c-Fos信號通路可以通過下調NF-Y的表達而負調控PRMT5的轉錄[17]。因為多個PKC家族的成員被報道在某些腫瘤中表達水平下調，提示PKC-c-Fos信號通路的失活可能與某些腫瘤病人中PRMT5的過表達有關。這將解釋某些病人中PRMT5高表達的分子機制，同時，促進靶向PRMT5及其上下游相關信號分子的抗癌藥物的研發(圖3)。當然，其它轉錄因子如MYC也被報道能直接上調核糖蛋白復合物的表達 (其中PRMT5是關鍵的酶成分)。另外，TRAF4上調細胞核內PRMT5的表達而激活NF-κB信號通路在乳腺癌中發揮著重要作用。鑒定不同條件下各種轉錄因子如何調節或協同影響PRMT5的轉錄將有利于進一步完善調控PRMT5表達的分子機制。

Figure 3.The PKC/c-Fos signaling regulates PRMT5 transcription via modulating NF-Y expression.

圖3PKC/c-Fos信號通路通過影響NF-Y的表達而調控PRMT5的轉錄[17]

3.4PRMT5的轉錄后修飾PRMT5除了在轉錄水平上受到多種轉錄因子的調節外，轉錄后的修飾對其蛋白表達也至關重要。在淋巴瘤細胞中，PRMT5可以在轉錄后水平被miR-92b/96等miRNAs調節，即低表達的miR-92b/96上調PRMT5表達，從而影響其甲基化并促進腫瘤細胞的增殖[36]。隨后，同個研究小組的結果證實，其它3個miRNAs如miR-19a、miR-25及miR-32的下調亦能導致淋巴瘤細胞PRMT5蛋白水平的增加。在對蛋白水平直接調節的層次上，研究發現采用Hsp90的抑制劑17-AAG可以明顯降低結腸癌、黑色素瘤及卵巢癌細胞中PRMT5的蛋白表達，而對PRMT5 的mRNA水平則無明顯影響，提示PRMT5可能是Hsp90潛在的分子伴侶蛋白。我們最近的研究首次證實，PRMT5蛋白水平也受到E3泛素蛋白連接酶(C terminus of HSC70-interacting protein，CHIP)介導的翻譯后泛素化修飾調節。首先，CHIP是與PRMT5相互作用的E3連接酶。其次，CHIP可以與分子伴侶系統如Hsp90/Hsp70相互作用，進而通過泛素化依賴的蛋白酶體降解方式調控PRMT5的蛋白水平。再者，Hsp90的抑制劑如GA 或17-AAG誘導的PRMT5下調與CHIP E3連接酶介導的蛋白酶體降解相關。最后，17-AAG可以協同過表達CHIP對PRMT5表達的抑制作用及誘導細胞凋亡的效應。這些發現提示在腫瘤組織中CHIP表達水平的下調可能與PRMT5的高表達水平相關(圖4)，繼而為靶向PRMT5及其上游相關信號分子新的抗癌治療提供理論和實驗依據，為新抗癌藥物的研發奠定基礎。

4總結與展望

PRMTs 在蛋白質的甲基化中起著重要的作用如參與可變剪切、轉錄后調節、RNA的加工、細胞增殖、細胞分化、細胞凋亡和腫瘤形成等[1, 2, 5]。近年來，PRMT5在腫瘤發生發展中的重要作用已越來越受到重視，其作用機制與PRMT5自身表觀遺傳酶的活性及其與多種腫瘤相關蛋白發生相互作用有關。目前認為，對PRMT5的調節既可以通過直接調節其酶的活性，也可以間接影響與其相互作用蛋白的表達及定位而實現對其亞細胞定位的調節，還可以通過轉錄、轉錄后、翻譯、翻譯后等多個層面對其表達水平的調節而實現。近期，我們采用各種腫瘤模型及模式細胞，先后證實了PRMT5自身在腫瘤中高表達的可能機制，如通過失活PKC/c-Fos信號通路，或激活轉錄因子NF-Y，最終導致PRMT5的轉錄增加；另外，CHIP介導的蛋白降解途徑的失常也可以導致PRMT5蛋白水平的升高。值得注意的是，我們首次發現，PRMT5在惡性程度高的骨肉瘤組織中呈高表達，且具有一定的細胞定位特異性；敲低PRMT5可以影響骨肉瘤細胞的增殖。因而，進一步闡明PRMT5在骨肉瘤發病中的作用及其調控機制將具有重要的臨床意義。

Figure 4.CHIP affects cell growth through modulating ubiquitination-dependent degradation of PRMT5.

圖4CHIP調節PRMT5的泛素化降解影響細胞生長

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(責任編輯： 盧萍， 余小慧)

Role and regulatory mechanism of PRMT5 expression in tumors

ZHANG Huan-tian1, 2, WANG Hua-dong3, ZHA Zhen-gang1, 2

(1DepartmentofBoneandJointSurgery,TheFirstAffiliatedHospital,2InstituteofOrthopedicDiseases，3DepartmentofPathophysiology,MedicalCollege,JinanUniversity,Guangzhou510632,China.E-mail:zhzgg@vip.163.com)

Protein arginine methyltransferases (PRMTs) play crucial roles in the methylation of a series protein substrates. PRMT5 is a type II methyltransferase that symmetrically methylates arginine residues of histone and non-histone substrates, thereby regulating a variety of cellular processes through epigenetic control of target gene expression or post-translational modification of signaling molecules. Recently, accumulated evidence has suggested that PRMT5 may function as an oncogene. This review is aimed to summarize the oncogenic role of PRMT5 and its regulatory mechanisms in tumors.

PRMT5; Tumors

1000- 4718(2016)04- 0752- 07

2015- 10- 12

2015- 12- 09

廣州市科技計劃(No. 2014Y2-00084)

Tel: 020-38688617; E-mail: zhzgg@vip.163.com

R738; R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.04.028

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