烏苯美司聯合紫杉醇與順鉑方案治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效及對免疫功能的影響

麥澤鋒

(海南省人民醫院腫瘤內科，海南　海口　570311)

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烏苯美司聯合紫杉醇與順鉑方案治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效及對免疫功能的影響

麥澤鋒

(海南省人民醫院腫瘤內科，海南海口570311)

目的探討烏苯美司聯合紫杉醇與順鉑(TP)方案治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的臨床療效及對免疫功能的影響。方法2012年7月至2015年1月該院收治的晚期NSCLC患者62例，采用隨機數字法分為研究組(32例)和對照組(30例)，兩組患者均給予全身化療治療，研究組患者在此基礎上給予口服烏苯美司膠囊30 mg/d，連續給藥6個月；觀察并記錄患者治療的臨床療效、卡氏功能狀態量表(KPS)評分與體重改善及免疫功能變化。結果研究組治療后疾病控制(DCR)25例(78.13%)、有效(RR)18例(56.25%)；對照組DCR 20例(66.67%)、RR 11例(36.67%)；研究組療效明顯高于對照組(Z=1.938;P=0.026)；治療后研究組KPS評分及體重改善狀況明顯優于對照組(P<0.05)；外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和自然殺傷(NK)細胞比例均出現顯著升高，且高于對照組，CD8+比例出現顯著下降，且低于對照組(P<0.05)；治療過程研究組發生3～4級白細胞減少比例顯著低于對照組(P<0.05),而其他不良反應比較無統計學差異。結論烏苯美司聯合TP方案治療晚期 NSCLC 患者，可改善患者機體免疫功能，提高生活質量，減少不良反應的發生率，可作為化療的輔助性用藥。

烏苯美司；紫杉醇；順鉑；非小細胞肺癌

既往研究報道〔1〕，機體免疫力下降是導致非小細胞肺癌(NSCLC)患者病情進展的一個重要原因。目前，化學藥物是治療晚期NSCLC的主要方式，但治療過程中同樣會對機體正常細胞產生一定的細胞毒性，損傷機體免疫力。研究報道〔2〕，烏苯美司是一種免疫調節劑，能夠通過抑制CD13的活性，干擾惡性腫瘤細胞的代謝活性，直接抑制腫瘤細胞增殖與侵襲，誘導腫瘤細胞發生凋亡發揮抗腫瘤作用。本研究旨在探究烏苯美司聯合紫杉醇+順鉑(TP)方案治療晚期NSCLC患者的臨床療效及對免疫功能的影響。

1　對象與方法

1.1研究對象我院2012年7月至2015年1月收治的晚期NSCLC患者62例，其中男41例，女21例；年齡44～79〔平均(64.38±6.91)〕歲；平均病程(5.85±3.10)個月；采用隨機數字將所有患者隨機分為研究組(32例)和對照組(30例)。納入、排除標準：①經病理組織學或細胞學證實均為不能手術治療的晚期NSCLC患者；②均為初次治療，未接受過化療；③年齡≥40歲，卡氏功能狀態量表(KPS)評分≥70分；④排除合并心、肝、腎功能障礙。兩組基線資料比較均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1　兩組一般情況的比較(n)

1.2研究方法

1.2.1治療方法兩組患者均給予全身化療治療：第1個療程給予順鉑(山東羅欣藥業股份有限公司，國藥準字H20046375)25 mg/m2，第2～4個療程給予紫杉醇(寧波綠之健藥業有限公司，國藥準字H20053622)150 mg/m2，每個療程治療21 d，化療藥物適當水化。研究組患者化療第1天起每日清晨空腹口服烏苯美司膠囊(浙江普洛康裕制藥有限公司，國藥準字H19980092)30 mg/d，連續給藥6個月；對照組患者僅進行化療。所有患者接受2～6個周期的化療，治療每個周期后評價患者不良反應，若發生Ⅳ度不良反應，則藥物減量25%，若發生病情進展或不耐受等不良反應，則立即停止治療。所有患者在化療前后均給予5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑，預防患者發生嘔吐，監測治療期間患者血常規、肝腎功能及心電圖，若發生異常給予對癥處理，采用螺旋CT或磁共振成像(MRI)檢查評估患者病灶。在化療前與化療結束后采用肝素管采集靜脈血2 ml，利用流式細胞儀檢測其淋巴細胞免疫分型。

1.2.2療效評價標準所有患者在治療2個療程后評價其治療療效：(1)臨床療效：采用RECIST1.1版實體腫瘤療效評價標準〔3〕對患者的治療療效進行評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩定(SD)和疾病進展(PD)。其中，CR+PR+SD計為疾病控制(DCR)，CR+PR計為有效 (RR)，療程后評價療效，若療效為CR、PR和SD者，均可繼續原方案治療，CR和PR患者于4 w后進行療效確認，療效評價為PD者，則終止治療。(2)生活質量評價：采用全國腫瘤協作組制定的生活質量表〔4〕，KPS評分：變化<10分計為穩定；，減少≥10分計為降低，治療后增加≥10分計為改善；體重評價：治療后體重增加≥1.0 kg為改善，增加或減少<1.0 kg為穩定，減少≥1.0 kg為降低。(3)免疫功能評價：在化療前和化療療程結束后采用流式細胞儀(美國BD公司生產，型號：FACSCalibur；試劑由美國 BD 公司)檢測患者外周靜脈血中T細胞亞群，如CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及自然殺傷(NK)細胞的比例，評價患者治療前后免疫系統的變化情況。

1.2.3不良反應所有患者在治療2個療程后，采用WHO抗癌藥物分度標準(0～4級)〔5〕，觀察并記錄患者白細胞、血小板和血紅蛋白減少情況，患者發生惡心/嘔吐、腹瀉、肌肉關節痛等情況。

1.3統計學方法采用SAS9.3軟件進行t、χ2、秩和檢驗。

2　結　果

2.1兩組患者治療的近期療效研究組治療有效率〔18例(56.25%)〕明顯高于對照組〔11例(36.67%)，χ2=4.133;P=0.042〕，兩組間腫瘤DCR無顯著差異〔25例(78.13%)vs 20例(66.67%)，χ2=1.022;P=0.312〕；研究組治療的療效明顯高于對照組，其中CR 2例(6.25%)vs 0例，PR 18例(56.25%) vs 11例(36.67%)，SD 5例(15.63%) vs 9例(30.00%)，PD 7例(21.88%) vs 10例(33.33%，Z=1.938;P=0.026)。

2.2兩組患者治療后 KPS 評分和體重變化情況治療后研究組患者KPS評分及體重改善情況明顯優于對照組(P<0.05)。見表2。

表2　兩組治療后 KPS 評分和體重變化情況〔n(%)〕

2.3兩組患者治療前后免疫功能變化情況治療前兩組外周靜脈血中各免疫指標比較無統計學差異(P>0.05)；治療后研究組外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和 NK細胞比例均出現顯著升高(P<0.05)，且高于對照組(P<0.05)；CD8+比例出現顯著下降(P<0.05)，且顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4兩組患者治療期間不良反應的發生情況采用WHO抗癌藥物分度標準(0～4級)，治療過程研究組發生3～4級白細胞減少比例顯著低于對照組(P<0.05)；兩組患者血小板、血紅蛋白減少，發生惡心/嘔吐、腹瀉、肌肉關節痛的發生率比較，無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表3　兩組患者治療前后免疫功能變化情況±s)

與治療前比較：1)P<0.05；與研究組比較：2)P<0.05

表4　兩組患者治療不良反應發生率情況比較(n,0～2級/3～4級)

3　討　論

研究報道50%以上晚期NSCLC患者年齡超過65歲，其確診時中位數年齡為70歲〔6〕。目前，化學治療是晚期NSCLC的主要治療方式，以鉑類為基礎的雙藥方案被認為是治療晚期NSCLC的一線標準方案。而老年晚期NSCLC患者作為一個特殊群體，其藥物代謝和器官功能都出現衰退，給患者的治療帶來較大困難，增加了化療的風險。機體免疫力下降是導致NSCLC患者病情進展的一個重要原因。因此，選擇既能降低化療對機體正常細胞產生細胞毒性作用，又能夠提高機體免疫功能藥物對治療NSCLC尤顯重要。

既往研究顯示〔2〕，采用全身化療為主的方式治療晚期 NSCLC，其目的主要在于緩解患者癥狀、提高生活質量、延長壽命。紫杉醇作為抗癌藥物，其作用機制主要是促使微管和微管蛋白二聚體失衡，影響機體腫瘤細胞有絲分裂，從而引起細胞死亡。本研究與既往報道一致〔7〕，紫杉醇聯合化療治療過程中，在殺傷癌癥的同時，也會對正常細胞和機體功能造成損傷，使患者白細胞大量減少，導致患者生活質量下降；其中，化療藥物既能抑制癌細胞,也能殺傷正常細胞，其產生的毒性反應及腫瘤本身對機體免疫力的影響，直接影響患者治療療效。本研究說明化療聯合免疫治療能夠明顯提高NSCLC患者的生活質量。與Normando等〔8〕的研究報道相符。

研究發現〔9〕，CD13廣泛存在于肺癌細胞膜上，而烏苯美司是有效的化療輔助用藥，其可增強T細胞的功能，使NK細胞的活力增強，且可使集落刺激因子合成增加而刺激骨髓細胞的再生及分化，其中，以CD13為作用靶點誘導腫瘤細胞發生凋亡，切斷CD13的傳導通路阻止腫瘤侵襲與轉移。本研究說明烏苯美司聯合TP方案治療晚期NSCLC能夠保護患者機體免疫力，改善因化療對機體免疫功能造成的損傷，進一步證實了烏苯美司作為有效的化療輔助用藥在治療晚期NSCLC中的臨床價值，與Zhong等〔10〕的報道結論一致。此外，晚期 NSCLC患者本身存在免疫缺陷，烏苯美司能夠通過刺激免疫應答抑制腫瘤細胞的發生與發展。本研究說明烏苯美司聯合TP方案治療晚期NSCLC能明顯緩解患者骨髓抑制的發生。

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〔2015-12-22修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)

麥澤鋒(1973-)，男，副主任醫師，主要從事腫瘤內科研究。

R73

A

1005-9202(2016)15-3731-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.15.056