Dubin-Johnson綜合征1例報道并文獻復習

閆虎維, 李 德, 段毓瑋, 王秀根

(太原市中心醫院普通外科二組，太原 030001； *通訊作者，E-mail：rootwxg@163.com)

?

Dubin-Johnson綜合征1例報道并文獻復習

閆虎維, 李 德, 段毓瑋, 王秀根

(太原市中心醫院普通外科二組，太原 030001；*通訊作者，E-mail：rootwxg@163.com)

Dubin-Johnson綜合征; 高膽紅素血癥; 黃疸

Dubin-Johnson綜合征(DJS)又稱慢性特發性黃疸，由Dubin和Johnson于1954年首先報道[1]，是一種少見的以慢性持續性或間歇性黃疸為臨床特點的常染色體隱性遺傳病[2]。單純DJS臨床表現癥狀輕微，預后良好。DJS發病率低，臨床少見，相關文獻報道較少，現筆者將臨床所見1例DJS病例進行報道并對相關文獻進行復習，以指導臨床。

1 病例資料

患者，女性，27歲，已婚，漢族。主因“間斷上腹部不適，伴腰背部酸困3年”入院。患者于2012年(24歲)始無明顯誘因出現上腹部不適，伴腰背部酸困不適，不伴發熱、乏力，不伴反酸、呃逆，不伴腹痛、腹瀉、便秘，無陶土便及瘙癢等，曾行腹部超聲檢查，診斷“膽囊結石”，間斷口服“金膽片，3次/d，5片/次”。2015年11月始出現間斷右上腹絞痛，向肩胛間區放射，伴惡心，不伴發熱、寒戰，不伴腹脹及腹瀉，近期無體重減輕，為求診治入住我院。入院體格檢查：生命體征平穩，全身淺表淋巴結未捫及腫大，皮膚色澤正常，雙側鞏膜輕度黃染，未見肝掌及蜘蛛痣。腹部平坦，未見腸型及蠕動波，下腹部可見一長約20 cm橫行手術瘢痕(既往剖宮產手術史)，腹軟，右上腹輕度壓痛，未及肌緊張及反跳痛，Murphy征陰性，肝、脾肋下未觸及，未觸及包塊，腸鳴音正常。余未及異常。

入院后完善相關輔助檢查，實驗室檢查示：血、尿、便常規均無異常；ALT 13.7 U/L，AST 13.8 U/L，GGT 16 U/L，ALP 21 U/L，TBIL 64.2 μmol/L，DBIL 41.6 μmol/L，IBIL 22.6 μmol/L，HBsAb(+)，HBsAg、anti-HBc、anti-HCV、梅毒抗體、艾滋抗體均陰性。腹部彩超示：膽囊形態正常，大小約7.8 cm×1.5 cm，壁毛糙增厚，囊內可探及數個團狀強回聲，較大者直徑約1.7 cm，后方伴聲影，移動不明顯，膽總管不寬。核磁共振胰膽管造影(MRCP)：管道系統走形自然，肝內、外膽管未見擴張，膽總管直徑約0.6 cm，膽囊體積縮小，壁增厚，腔內見結節樣充盈缺損影。

患者膽囊結石診斷明確，符合膽囊切除手術適應證，完善術前準備后，行腹腔鏡下膽囊切除術。術中見(見圖1)：膽囊大小約7 cm×3 cm×2 cm，張力不高，膽囊壁增厚，表面明顯充血水腫，膽囊與周圍組織無明顯粘連，膽囊管寬約為0.2 cm，膽總管約為0.7 cm。肝臟呈棕黑色，質軟，表面光滑。術中于肝尾葉留取一大小約1 cm×1 cm×0.5 cm的肝臟標本送病理檢查。術后解剖見膽囊內數枚黃綠色結石。

圖1 患者術中腹腔鏡下可見肝臟呈棕黑色

術后追問病史，患者訴自幼雙側鞏膜輕度黃染，無皮膚瘙癢等癥狀，否認肝炎等傳染病史，否認毒物接觸史。其父母、兄長及兒子均無相似病史及癥狀，其父母及兄長追查肝功，均未見異常。病理回報：肝小葉中央部肝細胞內可見粗大棕褐色顆粒沉積(見圖2)。結合患者病史、實驗室檢查及病理檢查考慮診斷Dubin-Johnson綜合征(DJS)、膽囊結石。

患者術后恢復好，無發熱，正常飲食后未訴腹部不適，術后第5日復查肝功：ALT 32.9 U/L，AST19.8 U/L，GGT 22 U/L，ALP 16 U/L，TBIL 53.3 μmol/L，DBIL 58.0 μmol/L，IBIL 15.3 μmol/L。隨訪3月，患者除雙側鞏膜仍輕度黃染外無特殊不適。

圖2 患者術后病理組織切片

2 討論

自1954年Dubin和Johnson首先報道DJS以來，該病被陸續報道，目前認為DJS是一種常染色體隱性遺傳病，與多元耐藥相關蛋白(MRP2)/小管多元特異性有機陰離子蛋白(cMOAT)基因突變有關。迄今已報道的Dubin-Johnson綜合征相關的MRP2基因突變多達20余種，突變類型繁雜，位點各異[2]。患者常染色體位于10q24的MRP2基因發生突變導致肝細胞中結合膽紅素及其他非膽汁酸有機陰離子向毛細膽管排泄障礙[3-5]，結合膽紅素返流入血，從而引起血清結合膽紅素增高[6]，臨床表現為黃疸。該病癥狀輕微，以持續性或間歇性輕中度皮膚、鞏膜、小便發黃為主，可伴有腹痛、乏力、納差，肝脾腫大少見，無皮膚瘙癢。DJS患者實驗室檢查：①肝功：結合膽紅素輕度增高；②磺溴酞鈉(BSP)試驗：45 min的滯留量正常或者輕度增高，但90 min和120 min的滯留量高于45 min時的數值；③肝內糞卟啉代謝異常，尿糞卟啉第Ⅰ和第Ⅲ異構體比例倒置；④口服膽囊造影劑膽囊不顯影或顯影很淡。肝臟活檢是診斷DJS的重要而有效的方法[7]。亦有學者傾向于無創檢查，Strassburg[8]不推薦肝活檢用于診斷，可以依據尿糞卟啉異構體測定和肝酶正常的膽紅素特點診斷。該病病理表現為：半數患者肝臟腫大，肝臟呈暗黑色或墨綠色，肝組織結構正常，肝細胞胞質內出現大量棕褐色色素顆粒沉著，以小葉中央區居多[9]。色素顆粒被認為可能是脂褐素或黑色素。臨床上，DJS診斷需要與病毒性肝炎、藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎、肝含鐵血紅素沉著癥、良性家族性復發性膽汁淤積癥及Rotor綜合征等疾病鑒別。對于單純DJS，并不需要特殊治療，預后良好，有報道稱口服避孕藥、妊娠、并發其他疾病、手術、飲酒及勞累可誘發DJS患者癥狀加重。DJS與膽囊結石之間相互作用尚無報道，亦難以確定。

本例患者以膽囊結石收住入院，入院檢查排除病毒性肝炎、溶血性黃疸及肝內外梗阻引起的淤積性黃疸。評估患者一般情況及明確手術指征后行膽囊切除術，術中探查發現肝臟呈棕黑色，結合患者癥狀、體征、高膽紅素血癥、膽管無明顯擴張及病理結果，考慮診斷DJS。患者曾間斷口服金膽片治療，金膽片用于膽石癥的臨床治療[10]，鮮見引起藥物性肝損害的報道，根據藥物性肝損傷發病特點及病理特點可以排除金膽片引起藥物性肝損傷。病理結果回報符合DJS疾病特點。臨床工作中，對于反復以結合膽紅素升高為主而轉氨酶正常，又無膽管阻塞及其他肝病的情況應及時肝臟穿刺活檢以確定是否為DJS[11]，考慮到肝穿刺活檢為有創檢查，可以先行膽囊造影、尿糞卟啉異構體檢測以排除診斷。

[1] Dubin I,Johnson F.Chronic idiopathic jaundice with unidentified pigment in liver cells:a new clinicopathologic entity with a report of 12 cases[J].Medicine(Balimoret),1954,33(3):155-197.

[2] 康新迪,孫穎,溫曉玉，等.Dubin-Johnson綜合征1例報告[J].臨床肝膽病雜志,2016,32(6):1175-1176.

[3] Paulusma CC,Kool M,Bosma PJ,etal.A mutation in the human canalicular multispecific organic anion transporter gene cause the Dubin-Johnson syndrome[J].Hepatology,1997,25(6):1539-1542.

[4] Gao M,Loe DW,Grant CE,etal.Reconstitution of ATP-dependent leukotriene C4 transport by co-expression of both half-molecules of human multidrug resistance protein in insect cells[J].J Biol Chem,1996,271:27782-27787.

[5] Oude Elferink RPJ,Meijer DKF,Kuipers F,etal.Hepatobiliary secretion of organic compounds:molecular mechanisms of membrane transport[J].Biochim Biophys Acta,1995,1241:215-268.

[6] Uchiumi T,Tanamachi H,Kuchiwaki K,etal.Mutation and functional analysis of ABCC2/multidrug resistance protein 2 in a Japanese patient with Dubin-Johnson syndrome[J].Hepatol Res,2013,43(5):569-575.

[7] 郭長吉,林三仁,李益農，等.腹腔鏡和肝活檢對Dubin-Johnson綜合征診斷的價值[J].北京醫科大學學報,2000,32(2):128-130．

[8] Strassburg CP.Hyperbilirubinemia syndromes(Gilbert-Meulengracht,Crigler-Najjar,Dubin-Johnson,and Rotor syndrome)[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol,2010,24(5):555-571.

[9] 向理科,羅子國,李圓圓，等.Dubin-Johnson綜合征的病理學特征[J].中華肝臟病雜志,2000,8(1):45-47.

[10] 王娟.熊去氧膽酸配合金膽片治療慢性膽囊炎療效觀察[J].中華實用中西醫雜志,2011,24(5):4.

[11] Zhou L,Liu C,Bai J,etal.Dubin-Johnson syndrome with cholecystolithiasis and choledocholithiasis[J].Int J Surg Case Rep，2013,4(7):587-588.

閆虎維，男，1986-02生，碩士，住院醫師，E-mail：huhuhuweiweiwei@163.com

2016-05-18

R596.1

B

1007-6611(2016)09-0877-02

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.09.024