恩度腹腔灌注聯合化療治療卵巢上皮癌腹腔積液的臨床研究*

別俊　張玉紅　何朗　付曦　李光明

(四川省南充市中心醫院腫瘤科，四川 南充　637000)

?

恩度腹腔灌注聯合化療治療卵巢上皮癌腹腔積液的臨床研究*

別俊張玉紅何朗付曦李光明△

(四川省南充市中心醫院腫瘤科，四川 南充637000)

目的：觀察恩度腹腔灌注聯合化療治療卵巢上皮癌合并腹腔積液的療效。方法：2013年1月至2015年1月收治的卵巢癌合并惡性腹腔積液患者共46例，分為實驗組及對照組，實驗組23例給予TP方案雙路化療聯合恩度腹腔灌注，對照組給予TP方案雙路化療，并采用ELISA法對治療前后腹水血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)進行檢測。結果：實驗組及對照組客觀有效率(RR)為82.6% vs 52.2%，兩組相比有統計學意義(P<0.05)；同時，實驗組治療后腹水VEGF較治療前明顯下降(P<0.05)，對照組VEGF檢測治療前后對比差異不明顯(P>0.05)；兩組不良反應相似。結論：恩度腹腔灌注聯合化療治療卵巢上皮癌合并惡性腹水安全有效，值得臨床推廣應用。

恩度；腹腔灌注；卵巢上皮癌；化療

卵巢癌是死亡率最高的婦科惡性腫瘤，尤以卵巢上皮癌為主。卵巢上皮癌就診時多有廣泛腹腔播散合并惡性腹腔積液，給患者帶來極大的痛苦[1]。晚期患者多采用紫杉類聯合鉑類雙路化療作為一線化療方案，但仍有半數病人腹水很難控制。為探索更好的方法，我科自2013年以來采用恩度腹腔灌注聯合化療治療卵巢上皮癌腹腔積液46例，現報告如下。

1　臨床資料與方法

1.1研究對象

2013年1月至2015年1月收治的卵巢癌合并惡性腹腔積液患者共46例，均為經病理學證實的Ⅲ～Ⅳ期卵巢上皮癌，腹水中找到癌細胞。其中漿液性囊腺癌31例，粘液性囊腺癌13例，未分化癌2例。經超聲證實大量腹腔積液29例，中量腹腔積液17例。兩組患者KPS均在60分以上，預計生存時間>6個月。其中男性41例，女性19例，年齡36～68歲。

1.2治療方法

患者分成實驗組及對照組，實驗組23例給予TP方案雙路化療聯合恩度腹腔灌注：紫杉醇135 mg·(m2)-1靜脈滴注，順鉑腹腔灌注75 mg·(m2)-1d1，恩度60 mg腹腔灌注d1、d8，并常規水化，抗過敏及止吐對癥治療，每3～4周重復；對照組給予TP方案雙路化療：紫杉醇135 mg·(m2)-1靜脈滴注，順鉑腹腔灌注75 mg·(m2)-1d1，至少化療兩周期。

1.3ELISA法測定血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)

患者于治療前1天及兩周期化療后7天采集腹腔積液3 ml，標本采集后離心15 min，取上清液-20℃冰箱保存待檢。檢測過程嚴格按試劑盒流程進行。

1.4療效評價

按照WHO標準統一行評價：完全緩解(Complete response，CR)為腹水完全消失，持續4周以上；部分緩解(Patial response，PR)為腹水減少>50%，持續4周以上；穩定(Stabal disease，SD)為腹水減少<50%或增加<25%；進展(Progressive disease，PD)為腹水增加>25%。以CR+PR計算有效率(Response rate，RR)。

1.5毒副反應評價

采用WHO化療藥物急性與亞急性反應的分級標準，分為I～IV度[2]。主要觀察血液學毒性、胃腸道毒性、腎毒性、心臟毒性。每周期評價一次。

1.6統計學處理

采用SPSS16.0統計軟件進行統計學處理。計數資料比較采用t檢驗，率的比較采用X2檢驗。P<0.05視為有統計學意義。

2　結果

兩組患者均順利完成治療。實驗組中CR 10例、PR 9例、SD 1例、PD 3例，對照組中CR 6例、PR 6例、SD 3例、PD 8例，兩組RR率為82.6% vs 52.2%，兩組相比有統計學意義(P<0.05)，見表1。

對照組VEGF治療前后無顯著性差異(P>0.05)；而實驗組治療后腹水VEGF較治療前明顯降低(P<0.05)，且明顯低于對照組(P<0.05)，見表2。

表1　實驗組和對照組療效比較 (例(%)，n=23)

表2　實驗組和對照組VEGF檢測對比

注：與治療前相比，*P<0.05；與對照組相比，#P<0.05。

毒副反應方面，實驗組血液學毒性5例、對照組發生4例(P>0.05)；實驗組胃腸道反應8例、對照組6例(P>0.05)；兩組腎毒性及心臟毒性罕見，見表3。

表3　兩組患者毒副反應比較(例)

3　討論

卵巢癌為婦科三大惡性腫瘤之一，生物學行為復雜，一半以上為上皮來源。由于卵巢位于盆腔深部，早期缺乏特異性癥狀，大多數就診時已屬中晚期，即使給予規范性卵巢減滅術及化療，5年生存率仍徘徊在30%左右[3]。

約1/3卵巢上皮癌患者伴有惡性腹腔積液且很難控制，合并腹腔積液的卵巢癌易出現盆、腹腔種植性播散，增加手術難度及腸梗阻風險，影響患者預后[4]。對于此類患者，臨床多采用TP方案雙路化療作為一線化療方案，但仍有部分患者腹水難以控制，嚴重影響患者生活質量。

惡性腹腔積液的機制較為復雜[5]。已有的研究表明，在惡性腹腔積液的形成機制中，VEGF起著至關重要的作用[6]。VEGF能促進腫瘤新生血管生成及血管通透性增高，導致漿膜腔積液增多，實驗表明其導致血管通透性增加的作用比組胺高50000倍。Verheul[7]等研究發現，惡性漿膜腔積液中VEGF濃度異常升高，拮抗VEGF生成可以減少漿膜腔積液的產生。因此，降低VEGF的表達、抑制新生血管的生成，對有效控制腹腔積液尤為重要。

恩度為我國自主研發的重組人血管內皮抑制素，具有顯著的抗血管生成及抑制VEGF表達的作用[8-9]。目前國家食品藥品監督局(SFDA)已經批準恩度作為臨床一類新藥用于非小細胞肺癌治療。研究表明恩度和化療聯合具有協同作用。

本研究采用恩度腹腔灌注聯合TP方案化療治療卵巢上皮癌合并腹水46例，實驗組RR及PCR分別為82.6%，對照組對應為52.2%，兩組相比有統計學意義(P<0.05)，表明恩度聯合化療腹腔灌注療效確切，且不增加化療毒副作用，與文獻報道一致[10-11]。治療后檢測腹水中VEGF含量，發現實驗組腹水中VEGF含量較治療前明顯減少，而對照組差異不明顯，進一步驗證了恩度拮抗惡性腹腔積液的有效性。

綜上所述，恩度腹腔灌注聯合化療治療卵巢上皮癌合并惡性腹水安全有效，值得臨床推廣應用。

1Bristow RE, Puri I, Chi DS. Cytoreductive surgery for recurrent ovarian cancer: a mata-analysis[J]. Gynecol Oncol, 2009, 112(1): 265-274.

2孫燕, 石遠凱. 臨床腫瘤內科手冊(第五版)[M].北京：人民衛生出版社,2013,136-145.

3Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics[J]. CA CancerJ Clin, 2013, 63(1): 11-30.

4劉寶蓮,韓萍. 卵巢上皮性癌復發的相關因素研究[J]. 中國婦幼保健, 2013, 28(20): 3250-3254.

5Tamsma JT, Keizer HJ, Meinders AE. Pathogenesis of malignant ascites:starling＇s law of capillary hemodynamics revisited[J]． Ann Oncol, 2001, 12(10): 1353-1358.

6魏紅梅,秦叔逵,殷曉進. 新型重組人血管內皮抑制素對小鼠腹水瘤的作用特點探討[J]．南方醫科大學學報, 2010, 30(7): 1509-1513.

7Verheul HM, Hoekman K, Jorna AS, et al. Targeting vascular endothelial growth factor blockade: ascites and pleural effusion formation[J]．Oncologist, 2000, 5(Suppl 1): 45-51．

8關大剛. 重組人血管內皮抑素聯合化療臨床應用進展[J]. 現代腫瘤醫學, 2011, 19(2): 400-402.

9沈鈺新,趙偉新,王升平,等. 重組人血管內皮抑制素單藥對非小細胞肺癌腫瘤血管微環境影響的初步研究[J]. 中國癌癥雜志, 2015, 25(10): 817-822.

10涂建仁,黃淑娟,王美鑑. 重組人血管內皮抑制素聯合順鉑胸腔灌注治療晚期非小細胞肺癌惡性胸腔積液的臨床療效[J]. 實用癌癥雜志, 2014,29(12): 1592-1594.

11王敬,文慶蓮. 重組人血管內皮抑素治療惡性腹腔積液的研究進展[J]. 腫瘤預防與治療, 2014,27(3): 145-149.

Clinical efficacy of peritoneal perfusion endostar combined with chemotherapy on epithelial ovarian cancer with ascites*

Bie Jun, ZhangYu-hong, He Lang, Fu Xi, Li Guang-ming

(Cancer Department of Nanchong Central Hospital, Si chuan Nanchong 637000)

Objective：To observe the efficacy of peritoneal perfusion endostar combined with chemotherapy on epithelial ovarian cancer with ascites. Methods: A total of 46 ovarian cancer patients with malignant peritoneal effusion were divided into experimental and control groups randomly. Experimental group was treated with two way chemotherapy (TP regimen) combined with endostar perfusion into peritoneum. And the control group was only treated with two way chemotherapy. The peritoneal VEGFs level of two groups were detected by ELISA method before and after treatment. Results: In the experimental group, the RR were higher than the control group (82.6% vs 52.2%)(P<0.05) the response rate of the two groups after treatment were 82.6% and 52.2%, respectively. While peritoneal VEGFs level in the experimental groups were significantly reduced compared with before treatment, but the differences had no statistical significance. The adverse reaction is similar in both groups. Conclusion: In this study, peritoneal perfusion endostar combining with chemotherapy for epithelia ovarian cancer with ascites is effective and safe, and is worthy of clinical application.

endostar; peritoneal perfusion; Epithelial ovarian cancer; Chemotherapy

四川省衛生廳科研課題(編號：120284)

別俊，男，副教授，主要從事腫瘤基礎與臨床研究，Email：78593860@qq.com。

李光明，男，教授，主要從事腫瘤時辰生物學研究，Email：Ligm99999@163.com。

2016-8-16)