膠質瘤PET分子影像的應用進展

孔艷艷 綜述 管一暉 審校

復旦大學附屬華山醫院PET中心，上海 200235

膠質瘤PET分子影像的應用進展

孔艷艷 綜述 管一暉 審校

復旦大學附屬華山醫院PET中心，上海 200235

無創PET檢查靈敏度高，能反映活體的代謝和分子水平，可通過糖代謝、氨基酸代謝、膽堿代謝、核酸代謝及乏氧等檢測膠質瘤的代謝功能改變，在膠質瘤診斷、治療和預后中發揮重要作用。18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）顯像的靈敏度高，但特異度較差。氨基酸顯像可提供較好的腫瘤細胞增殖情況，膽堿、核酸顯像能更敏感地從代謝方面反映膠質瘤的細胞增殖情況，乏氧顯像則更有效地反映膠質瘤放化療后的耐受情況。因此，PET能更好地指導膠質瘤活檢取材、手術方案制訂、放療計劃實施、療效監測、鑒別復發與治療后改變等。每一種顯像劑均有各自優缺點，需綜合應用于膠質瘤診治研究。本綜述總結了各類PET顯像劑及其在膠質瘤診斷、預后、治療及療效監測中的作用。

膠質瘤；正電子發射斷層成像；18F-脫氧葡萄糖；11C-蛋氨酸；18F-胸腺嘧啶核苷；18F-硝基咪唑；11C-膽堿

孔艷艷，彝族。影像醫學與核醫學博士，復旦大學附屬華山醫院醫師，核醫學分會青年委員會委員。研究方向為AD PET基礎與臨床研究。目前主持課題2項，主要負責課題4項。近年來以第一作者發表論文7篇，美國核醫學年會摘要4篇，申請專利2項。上學期間多次獲得復旦大學一等學業獎學金和專項獎學金。2016年獲“華山醫院優秀住院醫師”。

膠質瘤是最常見的顱腦腫瘤，其惡性程度、發病率及死亡率高，早期診斷、良惡性判定、預測治療反應、預后評估是治療的關鍵。目前腦部CT和MRI及相應的增強顯像是診斷腦部腫瘤的常規方法，但CT、MRI在腫瘤生物功能性診斷的靈敏度、特異度等方面存在不足，很難提供膠質瘤細胞代謝、血管生成等分子水平的生物特性信息。因此，如何對膠質瘤的生物學行為進行全面準確的判斷是影像學難題，需通過其他分子影像學技術進行多方位的協同觀察，才能進一步提高對膠質瘤的診治和預后判定。目前，具有高靈敏度和高空間分辨率的PET是分子影像學領域中的領先技術，也是分子影像學的代表。PET聯合能與分子靶點特異性結合的探針，可活體、無創、重復、實時于細胞分子水平定性和定量研究膠質瘤發生發展過程，提供形態學和功能代謝雙重信息，對提高膠質瘤生物學行為、診斷及治療等方面的認識具有重要意義，從而用于腦腫瘤的良惡性鑒別、術前病理分級、病程分期、鑒別腫瘤復發或壞死、探測殘留腫瘤、立體定向穿刺、放療計劃制訂、判斷腫瘤對治療的敏感性、患者預后判斷等方面［1］。隨著PET高特異性分子成像探針的開發，其將在膠質瘤診斷中彰顯無盡的魅力。

最常用的放射性示蹤劑為經典的18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG），為臨床提供了CT、MRI難以獲取的各種關于腫瘤能量代謝的生物學信息，在腫瘤復發與殘留腫瘤鑒別等方面尤其重要。近年來，腫瘤生物靶區體積（biological target volume，BTV）概念的出現預示著PET的應用將更廣泛，其通過對腫瘤組織血流灌注、代謝、增殖活性、乏氧、腫瘤相關受體、血管生成及凋亡等方面的顯示，為進一步優化放療提供了重要手段。但從技術上看，僅FDG顯然是不夠的，這是因為大腦皮質對葡萄糖的相對高攝取， FDG對腦腫瘤的顯像特異性及對低度惡性腦腫瘤顯像的敏感性受到較大限制，所以PET尚需其他顯像劑如氨基酸類、膽堿類、乙酸類、核酸類、神經受體、乏氧顯像劑等［2］。其共同的優勢是較低的腦本底攝取，可從不同代謝途徑、受體水平等多角度反映腫瘤的異常增殖，從多種不同代謝途徑反映腫瘤的異質性，從而提供更好的診斷特異性及對腫瘤形態精確描繪，為PET在腦腫瘤方面的應用提供了更好的技術平臺。

1　腦腫瘤PET顯像常用顯像劑

1.118F-FDG

18F-FDG是臨床最常用的顯像劑，能反映體內葡萄糖利用狀況。膠質瘤細胞的分裂增殖比正常細胞快，能量消耗相應增加。葡萄糖為組織細胞能量的主要來源之一，腫瘤細胞的異常增殖需葡萄糖的過度利用，其途徑是增加葡萄糖膜轉運能力和糖代謝通路中的主要調控酶活性。腫瘤細胞糖酵解的增加與糖酵解酶的活性增加有關，與之有關的酶有己糖磷酸激酶、6-磷酸果糖激酶、丙酮酸脫氫酶等。目前，腫瘤細胞中的葡萄糖轉運mRNA表達增高，導致葡萄糖轉運蛋白增加。因此，腦腫瘤細胞內可積聚大量18F-FDG，經PET顯像可顯示腫瘤的部位、形態、大小、數量及腫瘤內的放射性分布，為病理分級和病程分期提供有價值的信息，可用于腫瘤的良惡性判別、分級、鑒別腫瘤復發或壞死等方面，有助于腦腫瘤的診斷和臨床預后估計［3-4］。18F-FDG PET/CT顯像能無創、定量、動態地從細胞分子水平觀察腫瘤組織特有的生物學特性，對腦腫瘤病變的定性有較高的特異度和準確率。葡萄糖代謝顯像在腦腫瘤診斷和臨床處理等方面有特別重要的價值，尤其是在腫瘤的良惡性判別、術前病理分級、病程分期、鑒別腫瘤復發或壞死、探測殘留腫瘤等方面提供了CT、MRI難以獲取的信息［5］。

惡性腫瘤增殖較快，蛋白質合成和葡萄糖利用率明顯高于其他正常組織細胞，且惡性程度高的腫瘤細胞比生長較慢的惡性程度低的腫瘤更明顯。由此，通過探查腫瘤組織的葡萄糖代謝情況和蛋白合成率可了解腫瘤的生物學行為，為病理分級和病程分期提供有價值的信息（圖1）。按病理分級，腦膠質瘤FDG的代謝率如下：Ⅰ～Ⅱ級為（3.8±1.6） mg/100 g·min，Ⅱ～Ⅲ級為（6.6±3.3）mg/100 g·min，其中Ⅲ級為（5.7±2.7） mg/100 g·min，Ⅳ級為（7.3±3.6） mg/100 g·min。隨著惡性程度增加，腫瘤組織葡萄糖代謝率也增加。在臨床應用時，FDG PET還可提供腫瘤是否進一步惡變或升級的信息［4］。18F-FDG常用于良惡性鑒別、術前病理分級、膠質瘤復發或殘存病灶與放化療后組織壞死的鑒別［6］（圖1）。膠質瘤的治療除手術外常用放療和（或）化療，治療后常出現后續反應如放射性壞死等，臨床上可分為急性期（數小時至數周）、亞急性早期（數周至4個月）、亞急性晚期（4個月至數年）和慢性期。腫瘤復發或殘存病灶與治療后壞死的鑒別十分重要，FDG PET顯像在這方面較傳統影像學更有優勢。腫瘤復發或殘存病灶FDG代謝異常增高，而放療、化療后壞死腦組織則顯示低代謝或無代謝狀態。

圖1　膠質肉瘤18F-FDG PET/CT表現

1.2氨基酸

氨基酸是人體營養物質，在體內主要代謝途徑為合成蛋白質；轉化為具有重要生物學活性的酶、激素等；氨基酸通過轉運、脫氨、脫羧，變成二氧化碳、尿素等，而被其他組織利用或排出體外。其中蛋白質合成是主要代謝途徑。腫瘤細胞惡性增殖的基礎是對氨基酸需求量增加，轉運速度加快，明顯高于正常組織，因此腫瘤組織攝取氨基酸與惡性程度相關［1］。如11C-蛋氨酸（11C-methionine，11C-MET）進入體內后，可參與體內蛋白質合成，或轉化為S-腺苷蛋氨酸作為甲基供體，因而能在活體反映氨基酸的轉運代謝及蛋白質合成情況［7］。疾病或生理、生化改變出現蛋白質合成異常，標記氨基酸可顯示其異常變化，優點是正常腦組織攝取很低，因此檢測腫瘤的準確率較高，對腫瘤邊緣的描繪更清楚，尤其對FDG低攝取或等攝取的腦腫瘤的診斷更有價值［8］，在發現腫瘤病灶、鑒別腦腫瘤良惡性、判斷腫瘤復發、勾畫腫瘤浸潤范圍界限、早期評價治療效果方面有特定的臨床價值。11C和18F標記氨基酸顯像，腫瘤組織與正常組織的放射性比值高，圖像清晰，有助于腫瘤組織與炎癥或其他糖代謝旺盛病灶的鑒別［9］，與18F-FDG聯用可彌補18F-FDG 的不足，提高腫瘤的鑒別能力，還可用于鑒別腫瘤復發與放療后改變。

目前，用于人體PET顯像的標記氨基酸有L-甲基-11C-MET （11C-MET）、L-1-11C-亮氨酸、L-11C-酪氨酸、L-11C-苯丙氨酸、L-1-11C-MET、L-2-18F-酪氨酸、18F-乙基酪氨酸（O-（2-［18F］fluoroethyl）-L-tyrosine，18F-FET）、L-4-18F-苯丙氨酸、11C-氨基異丙氨酸及13N-谷氨酸等。通常腦灰質的葡萄糖代謝較高，腦腫瘤位于這樣一個高本底背景下，低代謝或無代謝腫瘤（如低級別膠質瘤、腦膜瘤等）很難顯示出來［10］，而11C和18F標記氨基酸顯像與18F-FDG 聯用可提高腦腫瘤的鑒別能力，還可用于鑒別腫瘤復發與放療后改變。放射性壞死組織、炎性細胞對FDG也有一定攝取，這種攝取與低度惡性腫瘤復發難以區分，因此引入腦本底及炎癥、壞死組織攝取較低的氨基酸顯像劑有助于鑒別。腫瘤組織中氨基酸代謝活躍的區域11C-MET攝取明顯升高，而間變壞死區11C-MET攝取明顯下降。腫瘤復發或殘存病灶呈11C-MET高攝取，放射性壞死組織11C-MET攝取與正常腦皮質相似，且不受炎癥反應的影響。與18F-FDG相比，11C-MET有兩個優勢：① 腫瘤的間變壞死區對11C-MET的攝取較18F-FDG明顯下降，而對18F-FDG的攝取未見明顯改變。②11C-MET的腦本底較低。正常腦皮質對18F-FDG攝取較高，對11C-MET的攝取較低，因此11C-MET對腫瘤邊緣界限、腫瘤間變壞死區、近腦皮質區的低度惡性腫瘤檢出效果較好［11］（圖2）。此外，某些腫瘤具有11C-MET PET顯像的特異性表現，如所有腦膜瘤呈11C-MET高攝取且分布均勻，邊界清晰，與周圍正常腦組織區別明顯；而神經瘤11C-MET呈低攝取且分布不均，特別有囊性結構或壞死時低攝取更明顯。11C-MET作為膠質瘤分子影像學探針也存在一些弊端，如某些良性病灶造成的局部血流增加、炎細胞浸潤等可出現11C-MET攝取進而造成假陽性結果。11C-MET PET在復發性腦腫瘤或腫瘤殘余組織表現為高11C-MET聚集灶，而腫瘤放射性壞死組織11C-MET攝取與正常腦皮質相似，且不受炎癥反應的影響（圖2、3）。腦腫瘤的預后與腫瘤的惡性程度及其增殖潛能有一定關系；有研究指出，腫瘤/腦皮質攝取比（tumor-to-mean cortical uptake ratio，T/MCU）對患者預后有一定參考價值。T/MCU＜2.1時，人均生存時間超過5年；當T/MCU≥2.1時，則生存時間在8個月左右。

11C的物理半衰期只有20.4 min，因此限制了11C-MET的臨床應用。18F標記的L-酪氨酸克服了這一缺點。18F-FET是酪氨酸類似物，通過主動轉運進入腫瘤細胞后不再參與氨基酸代謝，而在細胞內累積，可反映細胞對氨基酸的轉運過程。腫瘤細胞的氨基酸需求明顯增加，氨基酸轉運顯著增高［12］。較長的半衰期可讓酪氨酸有足夠時間滯留在腫瘤細胞內，而周圍腦組織代謝洗脫后使腫瘤顯示清楚，尤其對分化程度好的膠質瘤靈敏度很高［13-14］。炎性細胞對18F-FET攝取明顯減低，低于FDG甚至MET，在區分各種治療所致炎癥、壞死與腫瘤復發方面具有獨特價值［12］。此外，治療前及治療后早期，病灶攝取18F-FET的改變對監測治療反應、調整治療方案及預后評估具有一定意義［13］，18F-FET聯合MRI還可用于制訂三維適形放療的生物靶區［15］。然而，氨基酸PET顯像在鑒別腦腫瘤良惡性、病理分級方面存在一定的假陰性和假陽性，多種顯像劑的組合使用可能會克服這方面的缺陷。

1.3核苷酸類

核酸顯像劑18F-脫氧尿嘧啶核苷（18F-fluoro-2’-deoxyuridine，18F-FUdR）可反映腦腫瘤核酸代謝。通常FUdR在腦腫瘤研究中具有很高的對比度（因其他正常腦組織攝取低），可反映腫瘤細胞的核酸合成情況。11C-胸腺嘧啶核苷（11C-TdR）和5-18F-尿嘧啶（5-18F-FU）是較常用的核酸類代謝顯像劑，參與核酸合成，反映細胞分裂繁殖速度。11C-TdR主要用于腫瘤顯像，研究表明其在血中清除速度很快，給藥后20 min即能得到腦腫瘤的清晰圖像。5-18F-FU可用于評價化療療效。此外，5-18F-FU和11C-胸腺嘧啶脫氧核苷也可用于腦腫瘤顯像［16］。

圖2　腦腫瘤治療后復發11C-MET PET顯像

18F-胸苷（3’-deoxy-3’-18F-fluorothymidine，18F-FLT）能直接評估細胞胸苷激酶的活性。18F-FLT在體內被細胞胸苷激酶1 （thymidine kinase 1，TK1）磷酸化后滯留在細胞內，正常細胞的TK1活性僅在DNA合成階段升高10倍左右，而惡性腫瘤細胞的TK1活性不僅升高更明顯且表現為持續性，所以可通過18F-FLT顯示TK1活性這一特點對腫瘤細胞分裂增殖情況進行顯像。細胞培養實驗顯示，18F-FLT攝取與S期細胞百分比及TK1活性相關性較好［17］。腫瘤對18F-FLT的攝取較快，注射后5～10 min即達峰值并保持穩定達75 min。18F-FLT與Ki-67指數的相關性明顯好于FDG，且高級別膠質瘤對18F-FLT的攝取明顯高于低級別膠質瘤及對照，因此18F-FLT可作為反映膠質瘤增殖活性的指標。但18F-FLT與18F-FDG一樣均為非特異性顯像劑，所以腫瘤細胞增殖數量、病灶大小及18F-FLT與TK1的親和力低于正常胸腺嘧啶等因素均對18F-FLT PET診斷結果造成影響［18］。FLT對膠質瘤的敏感性略低于MET，且FLT在鑒別低級別膠質瘤與非腫瘤病變方面的價值有限，尤其是對低級別的星形細胞瘤。

1.4膽堿

膽堿是一種對動植物非常重要的季銨鹽堿。在哺乳動物體內有3種主要代謝途徑：第1種代謝途徑為膽堿磷酸化途徑，即所有細胞都利用膽堿作為合成生物膜分子的重要成分磷脂，如磷脂酰膽堿（卵磷脂）等的前體。首先，膽堿激酶（廣泛分布于哺乳動物肝、腦和肺等組織）利用ATP提供的磷酸基催化膽堿發生磷酸化反應，生成磷酸膽堿；然后，磷酸膽堿在CTP和磷酸膽堿胞苷轉移酶作用下轉化為CDP-膽堿；最后，CDP-膽堿在甘油二酯和脂肪酰甘油轉移酶作用下轉化為卵磷脂。卵磷脂是生物膜的重要組分之一，參與細胞識別和信息傳遞。第2種代謝途徑為膽堿氧化途徑。膽堿在膽堿脫氫酶作用下轉化為甜菜堿醛，后者在甜菜堿醛脫氫酶作用下轉化為甜菜堿。甜菜堿是一種有機滲透劑，可維持細胞容量的動態平衡。第3種代謝途徑為膽堿乙酰化途徑。在膽堿乙酰化轉移酶催化下，膽堿與CoA作用生成乙酰膽堿。盡管只有少量膽堿發生乙酰化，但這種代謝途徑非常重要，因為乙酰膽堿是一種膽堿能神經遞質，可特異作用于各類膽堿受體。3種代謝途徑以膽堿磷酸化途徑與腫瘤的關系最密切。

致癌作用具有加劇細胞增殖的特性，細胞惡性轉化會激活膽堿激酶，導致磷酸膽堿含量增加，快速增殖的腫瘤細胞含有大量磷脂特別是卵磷脂；膜結構成分如脂蛋白及磷脂（卵磷脂）等也可調節細胞信號轉導過程，從而影響細胞增殖和分化。大量研究表明，大多數惡性腫瘤細胞磷酸膽堿含量高，而相應正常細胞磷酸膽堿含量相當低，甚至無法探測到。腦腫瘤膽堿PET顯像發現，腦腫瘤膽堿標記化合物（choline-containing compound，CCC）的含量高于正常腦組織；高度惡性膠質瘤的CCC含量高于低度惡性膠質瘤；慢性放射性壞死病灶的CCC含量低于間變性腫瘤；放療臨床證實有效者，隨訪腫瘤組織CCC含量降低［19］。可見，惡性腫瘤的發生與膽堿磷酸化途徑密切相關。如果用正電子核素（如11C和18F等）標記膽堿或其類似物，該標記物進入體內后，正常腦組織對膽堿也表現為低攝取，11C-膽堿顯像可獲得高對比度的腦腫瘤顯像（圖3）。有研究顯示，高級別膠質瘤攝取11C-膽堿的程度顯著高于低級別膠質瘤，提示11C-膽堿對膠質瘤的分級有一定的價值［20］。因此，膽堿代謝PET可用于腫瘤顯像研究。

甲基-11C-膽堿是較常用的膽堿代謝顯像劑，優點是腦腫瘤/非腫瘤放射性比值高，腫瘤顯像清晰，靜脈注射5 min內即達穩定，因此注射后5 min即可進行顯像，顯著加快了檢查流程，比FDG PET顯像具有明顯優勢。11C-膽堿PET與18F-FDG PET聯用能很好地診斷膠質瘤并進行分級、較好地鑒別放射性壞死與復發。與MRI相比，在低級別膠質瘤復發與放射性壞死的鑒別中11C-膽堿PET/CT有更好的價值［21］。

圖3　膠質瘤Ⅲ級11C-MET PET/CT顯像

1.5脂肪酸

11C-乙酸鹽是PET顯像常用的脂肪酸代謝顯像劑。11C-乙酸在線粒體內轉化為11C-乙酰CoA，并進入三羧酸循環氧化為二氧化碳和水，反映細胞的終末代謝情況［22］；11C-TdR和5-18FFU能參與核酸合成，反映細胞內有氧代謝。良性腫瘤細胞以有氧代謝為主，惡性程度高的腫瘤細胞以乏氧酵解（葡萄糖代謝）為主，因此乙酸可用于腦良惡性腫瘤的鑒別診斷［23］（圖4）。

1.6腫瘤受體

腫瘤受體如多巴等在膠質瘤病灶范圍界定、腫瘤惡性程度分級、治療反應評估、疾病預后及腫瘤復發轉移與放射性腦損傷鑒別診斷中應用較廣。其顯像原理主要是通過L-6-18F-多巴（6-［18F］ fluoro-L-3，4-dihydroxyphenylalanine，18F-FDOPA）作為經典的多巴胺遞質顯像劑，在氨基酸轉運體的作用下快速通過血-腦屏障，并在脫羧酶的作用下生成18F-多巴胺，被多巴受體高表達的膠質瘤細胞攝取［24-25］。高級別膠質瘤表達生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR），SSTR可介導膠質瘤治療，目前用于靶向膠質瘤治療及顯像［26］。

1.7乏氧

乏氧是指可利用的氧減少或氧分壓降到臨界值以下的狀態，限制甚至終止細胞、組織和器官的生理功能。腫瘤乏氧，即腫瘤供氧不足，在實體腫瘤中是一個常見現象，亦是惡性腫瘤的一個重要特征。膠質瘤是常見的乏氧腫瘤之一，其中18F-硝基咪唑 （18F-fluoromisonidazole，18F-FMISO）可選擇性地與腫瘤乏氧細胞結合，且能通過血-腦屏障，是一種較好的乏氧顯像劑，可反映腦膠質瘤的乏氧狀態，從而指導膠質瘤的放化療方案［27］。

圖4　膠質瘤Ⅲ級11C-乙酸 PET/CT顯像

1.8血管生成

血管生成在腫瘤的發生發展中起重要作用。整合素ανβ3在膠質瘤等多種腫瘤細胞表面和新生血管內皮細胞中高表達，而在正常細胞和血管中低水平表達。RGD肽是含有精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸（Arg-Gly-Asp）序列的一類短肽，能特異性結合細胞表面的整合素［28］。用正電子放射性核素18F標記含RGD序列的多肽，行PET顯像可無創性地在活體顯示腫瘤生長過程中ανβ3受體的表達變化，間接反映新生血管生成及腫瘤生長情況，在腫瘤診斷及臨床治療療效評價方面具有重要價值。

1.9表皮生長因子受體

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）過度表達及其下游信號轉導通路如RAS-RAF-MAPK活化在惡性膠質瘤的發生發展中起重要作用，特別是在惡性程度最高的膠質母細胞瘤中，而且EGFR擴增或過表達的膠質瘤患者及EGFR低表達或不表達的患者對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）具有更好的反應。喹唑啉衍生物PD153035是一種特異度較高的EGFR胞內區ATP競爭性TKI，且11C-PD153035不僅有較高的放射性和放化純度，還具有更高的生物穩定性和更低的基礎代謝率，可用來測量腫瘤中EGFR表達情況［29］。

1.10其他轉位蛋白

轉位蛋白18 kDa （translocator protein 18 kDa，TSPO）在中樞神經系統中主要分布于膠質細胞線粒體外膜，并在甾體合成相關組織中高度表達，是膠質瘤的潛在新型顯像劑［30］，［18F］PBR06、［18F］-DPA-714為TSPO配體，［18F］PBR06 PET顯像能更特異性地顯示膠質瘤的生長，其信噪比優于18F-FDG，且早于MRI改變，具有潛在應用價值［31-33］。此外，還有骨代謝、細胞凋亡及基因表達等顯像劑，目前在國內外臨床及研究中均獲得了較好的應用。

2　PET顯像在腦腫瘤術后復發及預后評估中的應用

腦腫瘤臨床復發主要指術后結構改變與復發鑒別及膠質瘤從低級別（低度惡性）向高級別（高度惡性）間變。關于腫瘤術后改變與復發的鑒別中，一組45例18F-FDG PET與MRI的比較研究顯示，18F-FDG PET的靈敏度、特異度分別為100%和92.9%，MRI分別為93.5%和50%，指出18F-FDG PET顯像的靈敏度較高可能與先做MRI有關，建立在已有MRI發現的基礎上。因此，MRI靈敏度高，可作為篩選檢查，疑有復發可能再做18F-FDG PET［34］，以協助區分復發或手術治療引起的結構改變，以避免失去治療機會或過度治療。

有研究報道一組28例低級別膠質瘤，19例呈代謝者隨訪27個月仍存活，9例代謝增高者6例隨訪時間內死亡，提示18F-FDG PET對預后有價值。18F-FDG PET對高級別膠質瘤較敏感，但對無間變的低級別膠質瘤靈敏度較低。11C-MET能對低級別膠質瘤的靈敏度起補償作用，但對近中線的少突膠質細胞瘤、轉移性脊索瘤及囊性神經節瘤則呈假陰性。

3　PET/CT在腦腫瘤放療定位中的應用

FDG有助于對腦腫瘤進行分級，但受高本底攝取的限制，其對腫瘤浸潤范圍的判斷能力有限，尤其是對低級別腫瘤，無法有效將其與周圍正常腦組織區分開來。相對于FDG的缺點，上述示蹤劑均能顯示對比度較好的腦腫瘤圖像。與增強MRI結果比較，非FDG PET顯示的病灶范圍通常更大，可為腫瘤切除范圍的制訂及放療靶區的勾畫提供更完整的信息［35］。惡性腫瘤常有異質性，故腫瘤活性最高的部位不總是MRI上增強最顯著的部位，而應是腫瘤代謝活性最強的部位，PET即是提供代謝信息的最佳工具［35］。許多惡性腫瘤由于生長過速導致其中心部位無法得到足夠血供而壞死，此類腫瘤代謝最旺盛的部位往往處于腫瘤的邊緣及浸潤部位。系列活檢結果顯示，離MRI增強邊緣3 cm處仍有腫瘤細胞存在，且80%的腫瘤復發位于原增強病灶邊緣2 cm范圍內。有研究顯示，不僅在腫瘤的實質性區域，腫瘤的浸潤區域同樣可表現為11C-MET攝取增高，因此將其用于PET引導下的定向穿刺活檢較傳統FDG有更好的效果。

放療是腦膠質瘤的重要局部治療手段，在少數情況下是唯一治療手段。既往應用解剖學圖像來確定腦膠質瘤的放療幾何靶區并不容易，其原因包括：① 腦膠質瘤特別是高度惡性者，腫瘤往往呈浸潤性生長，傳統的影像學手段很難確定腫瘤浸潤深度和范圍；② 手術造成的術后改變使傳統解剖學影像手段常用的解剖標志發生了變化，增加了臨床醫師判斷殘余腫瘤浸潤范圍的難度；③ 放療后腫瘤復發與放療造成的正常腦組織放射性壞死難以鑒別等。

近年來，隨著三維立體適形/調強放療（three-dimensional conformal radiotherapy/intensitymodulated radiotherapy，3D-CRT/IMRT）技術建立和臨床應用，可在大大提高腫瘤靶區物理劑量的同時顯著降低腫瘤周圍正常組織的物理劑量。從理論上推測，這些新技術的臨床應用有望提高對生長在放射線耐受劑量低的腦組織內的腦膠質瘤放療療效。3D-CRT/IMRT通過改變靶區內劑量場的分布，實現照射野形狀與靶區實際形狀在三維空間上相一致，高劑量區的分布與靶區的形狀在三維空間上相一致，從而準確地將劑量分布到計劃區域，在保證腫瘤照射劑量的同時盡量減少正常組織所受劑量，目前已廣泛應用于全身各種腫瘤尤其是腦部腫瘤的放療中。然而，放療的精確性提高后，對需照射的腫瘤靶區確定的精確性也需隨之提高，這樣才能使腫瘤放療在精確性提高的基礎上準確性顯著提高。為保證腫瘤部位照射量的同時減少不良反應，準確的計劃靶區體積（planning target volume，PTV）的確定顯得尤為重要。PTV是在腫瘤總體積（gross tumor volume，GTV）的基礎上制訂的，因此腫瘤放療計劃制訂的關鍵在于對GTV的準確制訂，其中非創傷性的顯像技術起關鍵作用。多種顯像技術通過不同的顯像原理提供了腫瘤的不同信息，互為補充：MRI能精確顯示軟組織的解剖結構；CT對骨性結構的描畫及照射劑量的準確計算非常重要；以PET為代表的功能性顯像技術則提供了腫瘤浸潤范圍及生物學特性等額外信息。

眾所周知，CT在腦部腫瘤的顯像方面有較大的局限性：① 腦膠質瘤特別是高度惡性者，腫瘤呈浸潤性生長非常明顯；② 手術所造成的術后改變增加了臨床醫師判斷腫瘤外侵范圍的難度；③ 放療后腫瘤復發還是正常組織損傷難以鑒別等。隨著對腫瘤生物學特性的理解不斷加深及現代影像學技術的不斷發展，目前認為GTV應是一個基于多種影像學信息的綜合概念。理想的腫瘤放療靶區應為腫瘤的生物靶區體積（biological target volume，BTV），即將最新的功能性顯像技術與傳統的解剖顯像圖像融合，以體現腫瘤組織的血流灌注、代謝、增殖活性、乏氧、特異性受體、血管生成及凋亡等方面。

PET是一種用正電子核素進行的放射性示蹤顯像技術，以解剖形態方式顯示活體組織器官內生物化學物質的濃度及其隨時間的變化。其顯像基礎是符合探測（coincidence detection）原理：將標記了正電子放射性核素的示蹤劑注入受檢者體內時，放射性核素隨示蹤劑濃聚于受檢靶器官并發射正電子。正電子穿過人體組織時，在很短的距離內（1 mm左右）與體內物質的電子發生湮滅輻射（annihilation radiation），產生一對運動方向互成180°、能量為511 keV的γ光子對。這些光子對被圍繞人體的探測器采集，經過符合處理獲得正電子發射點的位置和時間。以這些位置和時間信息為依據，可重建三維PET圖像。由于PET顯像儀的不斷發展，特別是18F-FDG在全身葡萄糖代謝顯像中的成功應用，極大影響了腫瘤的診斷、分期和治療方式。

PET作為目前最先進的功能性影像學手段在腫瘤BTV制訂方面有獨特優勢。隨著PET技術的不斷改進及臨床應用經驗的不斷豐富，在制訂腫瘤治療計劃方面起重要作用。已有報道顯示，18F-FDG PET在非小細胞肺癌、頭頸部腫瘤及婦科腫瘤中的應用能優化放療療效。但在腦腫瘤顯像中，18F-FDG PET由于大腦正常皮質本底攝取過高的影響，無法有效顯示低級別膠質瘤，其在腦腫瘤3D-CRT中的應用效果亦無法令人滿意。以11C-膽堿為代表的正電子顯像劑比傳統的18F-FDG PET體現出更大的優勢，有多項研究表明11C-膽堿在腦腫瘤顯像中不僅靈敏度高，特異度好，還能獲取高對比度的腫瘤影像，對腦腫瘤外形邊緣的描繪具有18F-FDG顯像無法比擬的優勢，在腦腫瘤放療計劃的制訂中有良好的理論應用前景。腦腫瘤BTV制訂方面，有研究者選擇8例膠質瘤患者進行增強MRI、18FDG PET、11C-膽堿顯像，圖像采集后輸入放療計劃系統進行BTV勾畫并計算PTV，最后與手術病理對比，發現MRI顯示與腫瘤實體部分大小無顯著差異，18FDG顯示與腫瘤實體分別相差2.1、-13.5、-49.9、-32.4、-36.1、-115.2、-4.9及-1.5 cm3，11C-膽堿顯示與腫瘤實體分別相差29.5、45.2、60.9、7.2、85.4、124.2、5.3及3.9 cm3。該作者認為11C-膽堿PET對BTV勾畫是可行的，結果優于18FDG PET，相對于MRI11C-膽堿PET更可能包括腫瘤亞臨床浸潤范圍。采用11C-MET PET與MRI進行融合制訂放療計劃，發現在27% （3/11）病例中11C-MET PET有助于GTV勾畫，同時定量11C-MET PET還具有一定的預后指導意義。利用123I-α-甲基酪氨酸（123I-iodo-L-α-methyl tyrosine，IMT） SPECT與MRI圖像融合，制訂腦膠質瘤3D-CRT計劃，結果顯示平均GTVIMT、GTVT2和GTVT1Gd分別為43、82和16 cm3。雖然IMT SPECT對PTV影響較小（5%），但對補量區（boost volume）有明顯影響（37%）。上述研究為功能性影像在腦瘤放療計劃中的應用開拓了新的領域。

4　PET在腦腫瘤放療后壞死與復發鑒別中的應用

鑒別放射性腦損傷與腫瘤復發是當前腦腫瘤研究中的難題之一，因為兩者臨床特征和神經影像學表現有相似之處。盡管許多非侵襲性影像學技術用于鑒別診斷，但沒有證據證明其中的某一技術在診斷靈敏度和特異度方面肯定優于其他技術。因此，臨床在選擇何種影像學技術需由其實用性、腫瘤部位和大小及臨床判斷來決定。當然精確的鑒別診斷最終依賴切除標本的組織學檢查，而最終的鑒別結果直接影響治療方案的取舍。對神經科臨床醫師來講，腦腫瘤復發與放射性腦損傷的鑒別診斷非常重要，確診前制訂治療計劃一定要慎重，以免給患者造成不必要的嚴重后果。

一般說來，MRI可給腦腫瘤患者提供很好的解剖圖像，但仍有局限性。MRI較難準確區別腫瘤殘留與手術后早期手術本身造成的影響，因為手術區肉芽組織增生、血-腦屏障破壞及腫瘤殘留組織在MRI上經常表現為不同程度的強化影。更重要的是，惡性腫瘤放療后的放射性腦損傷與腫瘤殘留皆可表現為逐漸增大的強化灶、水腫、占位效應及局部壞死、囊變等，給MRI鑒別診斷帶來一定困難。病理學研究表明，復發的腫瘤組織常與放射性壞死組織混雜存在，MRI鑒別這種混雜狀態非常困難。還有研究表明，MRI鑒別腦腫瘤放射性壞死與復發的靈敏度相對較低，為87.2%，結合PET多種顯像劑，可提高膠質瘤復發、壞死及治療后改變［36］。

由于18F-FDG PET/CT的顯像原理是惡性腫瘤組織中腫瘤細胞代謝增強，細胞增殖加快，從而使葡萄糖轉運蛋白mRNA表達增加和葡萄糖轉運蛋白水平相應提高，葡萄糖類似物FDG可在高代謝部位和惡性腫瘤組織等處異常濃聚，所以18FFDG PET/CT能無創、定量、動態地從細胞分子水平觀察腫瘤組織特有的生物學特性，對腫瘤病變的定性有較高的特異度和準確率。另外，18FFDG PET還可用于腦部腫瘤惡性程度的判斷，根據局部病變有無明顯FDG攝取可將放療后的腦壞死與腫瘤殘留區分。高度惡性腫瘤的無氧酵解高于低度惡性腫瘤，18F-FDG PET可探測腫瘤細胞的生理生化過程，定量測定腦腫瘤的葡萄糖代謝率。

但實際應用中FDG PET鑒別腦腫瘤放療后壞死與復發時，仍有一定的假陰性和假陰性。有研究表明，單獨應用18F-FDG PET/CT鑒別腦腫瘤放療后壞死與復發的靈敏度為76.9%。假陰性主要與下列因素有關：① FDG在腦內有較高的本底，而腦部腫瘤放療后代謝減低， FDG濃聚顯著下降；② 腦腫瘤的分化程度：有研究表明FDG的攝取與腫瘤的分化程度有關，分化程度低的腫瘤FDG攝取增高，分化程度高的腦腫瘤FDG攝取與腦白質相似，因此高分化的腦部惡性腫瘤易出現假陰性；③ 照射后時間；④ 放療方法。假陽性主要與放射性壞死本身的代謝（壞死組織周圍炎性細胞攝取葡萄糖）有關，FDG由于會有相應的非特異攝取而產生假陽性。

要提高鑒別腦部腫瘤放療后壞死與復發的準確率，還需靈敏度更高的非FDG顯像劑。正常腦組織膽堿攝取量很低，而腦腫瘤的一個重要特征是細胞膜合成明顯增加，因此腦腫瘤的膽堿攝取率較周圍正常腦組織及壞死腦組織高得多（瘤與腦的放射性攝取比約為11.0）［37］。有研究表明，11C-Choline PET/CT診斷的靈敏度為92.3%，顯著高于MRI及18F-FDG PET/CT［38］（圖5）。

圖5　膠質瘤復發11C-Choline PET顯像

5　腦部PET/MRI應用潛能

PET/MRI融合系統對腦部結構的顯像是PET的主要應用，也是最早進行研究的領域。高分辨率多參數MRI系統證明這種融合對腦部結構和功能的顯像并沒有明顯損失，反而使結構的形態特征和生物學信息更容易結合。各種代謝和功能參數的同步采集可能會給大腦組織和疾病及其變化帶來新的顯像方式，PET/MRI在分子和細胞成像方面開辟了新的領域，在血管生成、基因轉移、細胞移植和功能等方面有很好的進展。

PET的最大優勢是靈敏度高，檢測生物化學物質和分子示蹤劑的特異度較高，PET/MRI融合系統主要用于神經系統［39］。PET對腦部的功能顯像主要是通過腦部葡萄糖代謝顯像獲得。早期的PET分辨率低，靈敏度低，衰減和散射校正不足，只能顯示到腦部皮質部分。隨著技術提高，發展到在6.5～7 mm的空間分辨率內連續呈現47幅圖像，橫向和軸向范圍可達5～8 mm。目前，PET顯像儀的靈敏度和空間分辨率均大大提高，但空間分辨率相對于CT和MRI來講仍較低，因此出現了PET/CT和PET/MRI。但融合系統在軟件構成方面面臨巨大挑戰，同時受生物體本身的影響，如分子和生物遺傳活動是否受影響仍在探索中。雖然商品化的PET/CT融合系統在臨床應用很成功，但由于CT對軟組織的分辨率有限，PET/CT在腦部中的應用價值并不高，這就促進了PET/ MRI的發展。將HRRT PET與7.0T高磁場的磁共振儀連接，可提供高靈敏度的腦部分子或生物信息和高分辨率的解剖結構［40］。

最近有研究回顧了PET和MRI數據的同時性獲得，有助于檢測膠質瘤分級和辨別腫瘤周圍關鍵神經活動區域。膠質瘤是腦內最常見的原發腫瘤，起源于神經上皮，由異常增生的膠質細胞組成，正常神經元數量減少或缺失。因此，膠質瘤的磁共振波譜 （magnetic resonance spectroscopy，MRS）通常表現為N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA）峰及肌酐（creatinine，Cr）峰降低，膽堿（choline，Cho）峰升高，故Cho/ Cr和Cho/NAA值升高，NAA/Cr和NAA/Ch值降低［41］。研究發現，高級別膠質瘤NAA峰降低較低級別膠質瘤明顯，在腫瘤中心部位常明顯降低甚至缺乏。高級別與低級別膠質瘤的1H-MRS 表現不同，臨床可借助1H-MRS表現對膠質瘤進行分級［42-43］。PET對腦膠質瘤的診斷主要是利用18FFDG在腦內的代謝狀況，代謝活躍區域顯像明顯，代謝減低區域顯像相對減弱，壞死區域基本不顯影［44］，MRI在多發性硬化（multiple sclerosis，MS）的診斷及病情判斷中具有獨特的領先地位，能顯示CT無法顯示的長徑＜0.2 cm 的病灶，對腦干、脊髓部位的亞臨床損傷及微小病灶、后顱窩病灶更顯優勢，可通過病灶特點及增強掃描作出定性診斷并辨別病程與病期，是MS的最直觀輔助檢查，不僅定位準確，還能清晰顯示病灶數目、分布、大小、形態及信號特征［45］。而液體衰減反轉恢復（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列對診斷MS優于T1 FLAIR、T2WI，其發現MS病灶明顯多于后者，且重復性好，能較好地顯示近皮質處和腦室旁等傳統T2易漏診的病灶，尤其對小病灶的顯示明顯優于T1 FLAIR、T2WI。

6　結語

隨著人們對膠質瘤分子生物學及基因組學的認識越來越清晰，借助分子影像學對膠質瘤進行分子水平檢測越來越重要。各類正電子顯像劑在腦膠質瘤的臨床應用中各具特點，各有優勢和不足。要提高腦膠質瘤診斷、分級、術后評估、預后判斷的效能，可應用多種顯像劑和（或）多模式顯像方法，從多角度反映膠質瘤的生物學特性。隨著分子探針的不斷改進和成像技術的日益完善，相信在不久的將來分子影像學在臨床應用中會彰顯巨大作用。

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Application of PET molecular imaging in gliomas

KONG Yanyan， GUAN Yihui （PET Center of Huashan Hospital，Fudan University， Shanghai 200235， China）
Correspondence to: GUAN Yihui E-mail: guanyihui@hotmail.com

Non-invasive positron emission tomography （PET） enables the measurement of metabolic and molecular processes with high sensitivity. PET plays a significant role in the diagnosis， prognosis， and treatment of gliomas and predominantly detects gliomas by detecting their metabolic alterations， including energy metabolism， amino acid metabolism， choline metabolism，nucleic acid metabolism， and hypoxic metabolism， etc. Glucose metabolic tracers are related to tumor cell energy and exhibit good sensitivity but poor specificity for gliomas. Amino acid metabolic tracers provide a better delineation of tumors and cellular proliferation. Choline and nucleic acid metabolic tracers have high sensitivity for gliomas and cellular proliferation. Hypoxic metabolism tracers are useful for detecting resistance to radiotherapy and chemotherapy. Therefore， PET imaging techniques are useful for detecting biopsy-targeting points， deciding on tumor resection， radiotherapy planning， monitoring therapy， and distinguishing glioma recurrence or progression from post-radiotherapy effects. However， it is not possible to use only one PET tracer to make all clinical decisions because each tracer has both advantages and disadvantages. This study focuses on the different kinds of PET tracers and summarizes their recent applications in patients with gliomas. Combinational uses of PET tracers are expected tocontribute to differential diagnosis， prognosis， targeted treatment， and monitoring therapy.

Glioma； Positron emission tomography；18F-fluorodeoxyglucose；11C-methionine； 3’-deoxy-3’-18F-fluorothymidine；18F-fluoromisonidazole；11C-choline

R445.5

A

1008-617X（2016）03-0196-13

國家自然科學基金（No：81271516、81571345），上海市科委項目（No：13JC1401503、14DZ1930400、14DZ1930402）；復旦大學老年醫學專項支持計劃青年學者創新研究項目（No：IDF151006）；上海市科委資助項目（No：16411968700 ）

管一暉 E-mail：guanyihui@hotmail.com

（2016-09-10）