18F-FDOPA PET顯像在腦膠質瘤中的臨床應用價值

葛璟潔，張政偉，陸秀宏 綜述 管一暉 審校

復旦大學附屬華山醫院PET中心，上海 200235

18F-FDOPA PET顯像在腦膠質瘤中的臨床應用價值

葛璟潔，張政偉，陸秀宏 綜述 管一暉 審校

復旦大學附屬華山醫院PET中心，上海 200235

腦膠質瘤是發病率最高的神經系統來源腫瘤。目前臨床上診斷膠質瘤的方法主要為MRI平掃及增強，但存在一定的局限性。近年來，隨著PET與核素顯像劑的不斷發展和改進，其在膠質瘤領域的研究越來越深入，尤其是18F-FDOPA PET顯像在原發性及復發性膠質瘤的診斷、鑒別、分級、定位、治療和預后評估中具有較高的臨床應用價值。本文就此進行綜述。

膠質瘤；正電子發射斷層成像；L-6-18F-氟代多巴；磁共振成像

葛璟潔，復旦大學附屬華山醫院醫學影像及核醫學專業博士研究生，期間多次獲國家獎學金。研究方向為神經系統的多模態影像學診斷，包括神經內分泌腫瘤、帕金森綜合征、自身免疫性腦炎的多示蹤劑PET和多參數MRI診斷研究。曾多次赴國際會議進行學術交流及展示，以第一作者發表國內外論文8篇。

膠質瘤起源于神經上皮組織，是顱內神經系統最常見的原發性腫瘤。臨床上，膠質瘤的治療方案和預后特點常常由于腫瘤定位和惡性程度的異質性而有較大的差異［1］。因此，神經影像學對膠質瘤的評估可為疾病的診治提供至關重要的信息。目前，MRI常規掃描及增強有效提高了膠質瘤發現與定性的準確率，但對低級別腫瘤的診斷及腫瘤范圍界定仍有很大的局限性［2］。前者是因為低級別膠質瘤還未對血-腦屏障造成嚴重破壞，典型的增強表現并不明顯；而后者主要是因為膠質瘤強化邊緣往往小于腫瘤實際浸潤范圍，易導致病灶范圍低估。另外，MRI難以鑒別膠質瘤復發與原發性腫瘤治療后的放射性腦損傷。研究表明放射性腦損傷的非特異性影像學表現如放射性壞死、假性進展等，在臨床上被誤診為復發性膠質瘤的比例高達50%［3-4］。

與此同時，PET這一新型功能影像學技術通過反映大腦細胞生化代謝過程，能有效彌補MRI等傳統結構影像學在膠質瘤臨床評估中的上述不足。目前已報道的PET相關示蹤劑包括反映腫瘤氨基酸代謝的11C-蛋氨酸（11C-methionine，11CMET）和11C-酪氨酸、反映葡萄糖攝取的18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）及反映腫瘤乏氧狀態的18F-硝基咪唑 （18F-fluoromisonidazole，18F-FMISO）［5-8］。此外，L-6-18F-多巴（6-［18F］fluoro-L-3，4-dihydroxyphenylalanine，18FFDOPA）作為經典的多巴胺遞質顯像劑，在氨基酸轉運體的作用下能快速通過血-腦屏障，并在脫羧酶作用下生成18F-多巴胺，被膠質瘤細胞攝取［9］。自1996年Heiss等［10］首次提出18F-FDOPA PET在膠質瘤中的應用價值，大量研究證實18FFDOPA在膠質瘤病灶范圍界定、腫瘤惡性程度分級、治療反應評估、疾病預后預測及腫瘤復發轉移與放射性腦損傷鑒別診斷中均有較高的臨床應用價值。

1　18F-FDOPA PET與膠質瘤病灶范圍的精確界定

臨床上膠質瘤的治療方案主要分為手術切除和放療兩大類，腫瘤邊界的精確界定無論是對手術術式的確認還是放療范圍的制訂均有舉足輕重的作用。雖然MRI尤其是T1WI和T2 FLAIR目前仍是評估膠質瘤浸潤范圍的主要標準，但鑒于其局限性，如腫瘤實際累及范圍往往大于增強的腦組織、T2 FLAIR影像難以鑒別腫瘤組織與繼發性腦水腫等，聯合應用18F-FDOPA PET等多模態功能影像學技術能提供更加精確的臨床信息。Pafundi等［11］對10例膠質瘤患者行MRI和18FFDOPA PET聯合顯像，比較MRI增強與18F-多巴胺攝取腦區的范圍。結果發現在病理證實的23份腦膠質瘤組織中，22份為惡性膠質瘤。其中16份高級別膠質瘤中18F-多巴胺攝取顯著增高13份，而有強化表現者僅6份；6份低級別膠質瘤中18F-多巴胺攝取顯著增高3份，但均沒有強化表現。這一研究結果提示，18F-FDOPA PET反映的腦膠質瘤病灶范圍比MRI更廣、靈敏度更高。值得注意的是，即使18F-多巴胺攝取及MRI增強均陰性的膠質瘤病灶邊緣腦區也不能完全排除膠質瘤浸潤的可能。類似研究結果在19例高級別膠質瘤患者隊列中獲得證實，Kosztyla等［12］發現應用18F-FDOPA PET感興趣區勾畫出的腫瘤總體積［（58.6±52.4） cm3］顯著高于MRI增強獲得的腫瘤體積［（30.8±26.0） cm3，P=0.003］。

2　18F-FDOPA PET與膠質瘤惡性程度分級

病理穿刺或手術病理是膠質瘤分級的“金標準”，但臨床上常因腫瘤生長位置過深或患者一般情況較差難以實行。部分病例的病理結果也可能由于穿刺部位的偏差導致腫瘤惡性程度分級低估。作為有創性操作，顱內腫瘤穿刺還需患者承擔局部腦組織或腦功能損傷，甚至死亡的風險。因此，18F-FDOPA PET在腦膠質瘤分級評估中的較高臨床價值尤為重要。Fueger等［13］對59例原發性膠質瘤患者的18F-FDOPA PET顯像進行分析，發現腫瘤多巴胺最大標準攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）與膠質瘤分級密切相關，其中膠質瘤Ⅱ級與Ⅲ級、Ⅱ級與Ⅳ級、Ⅲ級與Ⅳ級之間的差異顯著（分別P=0.044、P=0.007、P=0.010）。但在膠質瘤復發患者的18FFDOPA PET研究中并未發現多巴胺SUVmax與膠質瘤分級的顯著相關性［13］。這一結果提示，18FFDOPA在原發性膠質瘤惡性程度分級中的作用可能高于復發性腫瘤。類似發現在另一獨立樣本的腦膠質瘤隊列中（n=10）獲得驗證［11］。Nioche等［14］研究靜態與動態18F-FDOPA PET掃描數據對膠質瘤患者病理分級的影響，結果發現兩種掃描方式沒有顯著性差異。值得注意的是，18FFDOPA PET動態掃描可有效提高復發性膠質瘤患者多巴胺SUVmax與膠質瘤病理分級的相關性，提示動態掃描在復發性膠質瘤患者惡性程度分級中的臨床應用價值。

3　18F-FDOPA PET與膠質瘤藥物治療反應的評估

雖然單純藥物治療并不是目前腦膠質瘤的常規治療方法，但放療后聯合應用新型靶向藥物如血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）進行膠質瘤鞏固治療被認為是較有前景的發展方向。研究發現，VEGF在惡性膠質瘤內部血管生成及腫瘤生長過程中起重要作用，且VEGF的分泌還可能由于膠質瘤的缺氧狀態，在腫瘤內部低氧誘導因子（hypoxia-inducible factor，HIF）的激活下不斷增加。因此，放療后聯合應用VEGF靶向抑制劑如貝伐珠單抗可更有效殺傷腫瘤細胞并抑制腫瘤復發。Harris等［15］對24例應用VEGF靶向抑制劑治療的膠質瘤復發患者行治療前后18F-FDOPA PET、18F胸苷（3’-deoxy-3’-18F-fluorothymidine，18F-FLT） PET及MRI檢查，比較每例患者的影像學改變。結果發現，VEGF靶向抑制劑治療后病灶多巴胺攝取的減低提示患者3個月無進展生存期（progressionfree survival，PFS）及6個月總生存率（overall survival，OS）增加，而多巴胺攝取的增高則相反。研究還發現，18F-FLT PET和MRI未表現出治療前后的顯著差異。這一結果表明，18F-FDOPA PET在評估膠質瘤新型靶向藥物治療效果方面的潛在價值。

4　18F-FDOPA PET與膠質瘤預后的評估

研究表明，膠質瘤患者的預后受多種因素的影響，包括卡氏功能狀態量表 （Karnovsky performance status，KPS）、患者年齡、腫瘤體積、手術范圍、腫瘤分級及病理等。18F-FDG是最早用于評估膠質瘤預后的PET示蹤劑，但由于其對腦膠質瘤的低特異性及在大腦較高的本底，應用價值非常有限。Karunanithi等［16］首次應用18F-FDOPA PET對33例膠質瘤復發患者的預后進行評估，分別計算患者個體的病灶SUVmax值、腫瘤病灶/對側相同腦區SUVmax比值（T/N）、腫瘤病灶/紋狀體SUVmax比值（T/S）、腫瘤病灶/白質SUVmax比值（T/W）及腫瘤病灶/小腦SUVmax比值（T/C）。雖然單變量分析發現上述指標對預后良好或較差的預測均有顯著統計學差異［SUV-max （P=0.001）、T/N （P=0.001）、T/S （P=0.005）、T/W （P=0.000 4）和T/C （P=0.003）］，但通過多變量校正后發現僅T/N （P=0.005）才是能評估膠質瘤預后的獨立指標。受試者工作操作特性（receiveroperating characteristic，ROC）曲線分析還發現，當T/N＞1.51時提示膠質瘤預后不良。這一研究表明，18F-FDOPA PET對預測膠質瘤預后有較高的臨床意義。

5　18F-FDOPA PET與腫瘤復發轉移和放射性腦損傷的鑒別診斷

鑒于MRI難以區別腦膠質瘤復發轉移與放射性腦損傷，有兩項研究分別報道了18F-FDOPA在上述兩者鑒別診斷中的可行性。Lizarraga等［17］對32例膠質瘤放療后患者進行研究，發現通過單純目測18F-FDOPA PET圖像鑒別腫瘤復發轉移與放射性腦損傷的靈敏度和特異度分別為81.3%和84.3%。Cicone等［18］在42例膠質瘤患者中進行了類似研究，通過計算腫瘤病灶/全腦平均值發現，當該半定量值的閾值定義為1.59時最有利于18F-FDOPA PET對腫瘤復發轉移與放射性腦損傷的鑒別診斷，靈敏度和特異度高達90.0%和92.3%。

綜上所述，18F-FDOPA PET是一項無創性研究腦膠質瘤多巴胺代謝的影像學及半定量分析方法，能對多巴胺在該疾病發生發展過程中的分布特征和變化進行特異性觀察，從而有助于原發性和復發性膠質瘤的診斷、鑒別、分級、定位、治療和預后評估，并對研究膠質瘤的機制具有重要的臨床和科研意義。隨著18F-FDOPA在各PET中心的普及和廣泛應用，18F-FDOPA PET將越來越多地應用于腦膠質瘤。傳統的結構影像學（如MRI、CT）與新型功能分子影像學（如18F-FDOPA PET、11C-MET PET、18F-FDG PET、18F-FMISO PET）的聯合應用將有助于進一步認識膠質瘤，并使患者個體的精準治療更具科學性。

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Application of18F-FDOPA PET imaging in gliomas

GE Jingjie， ZHANG Zhengwei， LU Xiuhong， GUAN Yihui （PETCenter， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200235， China）
Correspondence to: GUAN Yihui E-mail: guanyihui@hotmail.com

Glioma is one of the most common neurologically originated tumor. Although MRI scanning is the major approach to make diagnosis of glioma at present， it still has some limitations. With the development and improvement of positron emission tomography imaging techniques and radionuclide agents， PET imaging such as18F-FDOPA PET imaging has played a more and more important role in the diagnosis， discrimination， grading， localization and prognosis evaluation of primary and recurrent gliomas. The present paper summarizes the research progress in this field.

Glioma； Positron emission tomography； 6-［18F］fluoro-L-3，4-dihydroxyphenylalanine； Magnetic resonance imaging

R445.5

A

1008-617X（2016）03-0213-04

國家自然科學基金（No：81271516、81571345）；上海市科委科研計劃項目（No：16411968700）

管一暉 E-mail：guanyihui@hotmail.com

（2016-09-03）