同型半胱氨酸與帕金森病認知損害的相關性研究*

西電集團醫院神經內科(西安710077)

李會琪 王海過 何劍波 姚 力 沙娟娟 翟潔敏 郭 強

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同型半胱氨酸與帕金森病認知損害的相關性研究*

西電集團醫院神經內科(西安710077)

李會琪 王海過 何劍波 姚 力 沙娟娟 翟潔敏 郭 強

目的：探討同型半胱氨酸(Hcy)與帕金森病(PD)及帕金森病認知損害的相關性。方法：對75例PD患者進行一般情況記錄,行UPDRS Ⅲ 運動狀態評分及H-Y分期評定,并設25例健康對照組,對兩組對象均行MoCA認知功能測評,血漿Hcy、葉酸、維生素B12檢測,分析與PD和PD認知損害的相關性。結果：PD組和健康對照組相比，存在Hcy水平高，葉酸水平低，認知功能評分低,差異具有統計學意義；PD患者認知損害的發生率為41.33%(31/75)，PD認知功能損害組 (A組)較PD無認知功能損害組(B組)，年齡大，受教育年限短，UPDRS Ⅲ運動狀態評分高,H-Y分期重,差異具有統計學意義。經相關性分析,起病年齡、維生素B12水平與MoCA評分不相關，相關系數分別為0.225(P>0.05),0.274(P>0.05)；受教育年限、葉酸水平與MoCA評分呈正相關，相關系數分別為0.557(P<0.05),0.742(P<0.01)；年齡、UPDRSⅢ、H-Y分期、血漿Hcy水平與MoCA評分呈負相關，相關系數分別為-0.467(P<0.05)，-0.795(P<0.01),-0.582(P<0.01),-0.614(P<0.05)。結論：年齡大、PD運動癥狀重、H-Y分期重及Hcy水平高,葉酸水平低,是PD認知損害的危險因素,受教育程度高是PD認知損害的保護因素,其中Hcy水平高,葉酸水平低是可干預的危險因素。

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)合并認知損害,嚴重影響患者的生活質量,給家庭和社會帶來沉重的負擔。據調查PD患者發生癡呆的機率是非PD患者的6倍,在確診后3～5年內輕度認知損害(PD-MCI)的發生率可達到20%～57%,80%的PD-MCI進展為帕金森癡呆(PDD)[1]。如在不可逆癡呆發生之前,早期發現PD認知損害的危險因素并干預,或許能延緩PD認知障礙和癡呆的發生。同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)作為心腦血管病、癡呆、認知損害的獨立危險因素已成為共識，其與認知損害發生、嚴重程度呈正相關。一些國內外研究認為Hcy是PD的可能的危險因素之一,與PD認知損害相關,但各家研究結果不一。本研究擬觀察Hcy與PD及PD認知損害的相關性,期望尋找PD認知損害能積極干預的高危因素,為延緩PD認知障礙和癡呆的發生提供一條防治途徑。

資料和方法

1 一般資料 符合2006年中華醫學會神經病學分會運動障礙及帕金森病學組制定的診斷標準；排除合并有嚴重的心腦血管疾病、肝腎功能不全、甲狀腺疾病、貧血、嚴重營養不良、惡性腫瘤等病史及其他嚴重疾病，近期均未服用葉酸及B族維生素者,能配合相關量表檢查的患者作為研究對象。并同期選擇性別、年齡、受教育程度匹配的25例門診體檢正常的健康者為對照組。2013年1月至2015年3月共納入PD患者75例,其中男42例,女33例；平均年齡66.72±11.25歲；起病年齡45～68歲,平均起病年齡59.57±14.89歲；平均病程5.22±2.36年；平均受教育年限8.63±4.15年；平均UPDRS Ⅲ評分27.79±12.43；H-Y分級1～5級,平均2.18±1.04級。對照組25例,其中男14例,女11例；平均年齡64.24±8.54歲；對照組與PD組在性別、年齡、受教育年限方面經統計學處理,差異無統計學意義(P>0.05)。

2 方 法 ①對所有符合標準的PD病例進行相關病情記錄，包括性別、年齡、受教育程度、發病年齡、病程等一般情況記錄。②對PD患者進行統一帕金森病運動狀態及病情程度分期。由經專業培訓的神經內科兩名醫師進行統一帕金森病評定量表(UPDRS 3.0)第三部分運動狀態檢查及帕金森病(H-Y)分期評定，在藥物開期評定。③對PD患者和對照組行MoCA認知功能測評：由專業心理測評師進行統一評分，在藥物開期評定,10～15 min內完成。受教育年限在12年及以下的被測試者加1分，得分最高30分，得分≥26分為認知功能正常，得分<26分為存在認知功能障礙。④對PD患者和對照組行血漿Hcy、葉酸、維生素B12檢測：抽空腹血,采用德國羅氏診斷羅氏Cobas C501比濁法測定Hcy水平,采用羅氏Cobas E601電化學發光法測定葉酸、維生素B12水平。

結 果

1 PD組和對照組MoCA評分、Hcy、葉酸、維生素B12水平比較 見表1。PD組和健康對照組相比,Hcy水平高,葉酸水平低,認知功能評分低,差異具有統計學意義(P<0.05或P<0.01)；而兩組維生素B12水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 PD組和健康對照組MoCA評分、Hcy、葉酸、維生素B12水平比較

注：與對照組相比，*P<0.05,△P<0.01

2 PD認知功能損害組(A組)和PD無認知功能損害組(B組)一般情況比較 見表2。PD患者認知損害的發生率為41.33%(31/75)。PD認知功能損害組 (A組)較PD無認知功能損害組(B組)相比,存在年齡大,受教育年限短，UPDRS Ⅲ運動狀態評分高,H-Y分期重,差異具有統計學意義(P<0.05或P<0.01)；而性別分布比例、起病年齡及病程方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 PD認知功能損害組(A組)和PD無認知功能損害組(B組)一般情況比較

注：與PD無認知功能損害組(B組)相比，*P<0.05,△P<0.01

3 PD認知功能損害組(A組)和PD無認知功能損害組(B組) Hcy、葉酸、維生素B12水平比較 見表3。PD認知功能損害組 (A組)較PD無認知功能損害組(B組)相比，血漿Hcy水平高，葉酸水平低，差異具有統計學意義(P<0.05)，而兩組維生素B12水平差異無統計學意義(P>0.05)。

表3 PD認知功能損害組(A組)和PD無認知功能損害組(B組)Hcy、葉酸、維生素B12水平比較

注：與無認知功能損害(B組)相比，*P<0.05,△P<0.01

4 PD認知障礙組年齡、受教育年限、起病年齡、病程、UPDRSⅢ、H-Y分期、血漿Hcy、葉酸、維生素B12水平與MoCA評分的相關性分析 起病年齡、維生素B12水平與MoCA評分不相關，相關系數分別為0.225(P>0.05)，0. 274(P>0.05)；受教育年限、葉酸水平與MoCA評分呈正相關，相關系數分別為0.557(P<0.05)，0. 742(P<0.01)，提示受教育程度是PD認知損害的保護因素，體內的低葉酸水平是PD認知損害的高危因素；年齡、UPDRSⅢ、H-Y分期、血漿Hcy水平與MoCA評分呈負相關，相關系數-0.467(P<0.05)，-0. 795(P<0.01)，-0. 582(P<0.01)，-0.614(P<0.05)。提示年齡大、PD運動癥狀重、H-Y分期重及Hcy水平高，是PD認知損害的高危因素。

討 論

本研究中PD患者認知損害的發生率為41.33%(31/75)，與國內外報告的發生率20%～60%基本一致。本研究支持與健康人群相比，PD患者和PD并發認知損害患者均存在Hcy水平高和葉酸水平低，且PD認知損害患者較無認知損害患者相比，Hcy水平更高和葉酸水平更低，均具有顯著的統計學意義。

Hcy 是一種含硫氨基酸，是體內蛋氨酸分解過程中產生的中間代謝產物。與 Hcy 合成和代謝相關的先天性因素如酶系統發生異常缺陷，以及后天性因素營養因素如葉酸、維生素 B12和維生素B6的缺乏等，都可引起血漿 Hcy 水平升高。

PD和PD認知損害患者，多發生于老年人，其可能存在先天性亞甲基四氫葉酸還原酶MTHFRC677T基因突變(我國人群的MTHFRC677TT基因型的攜帶率約為25%，遠高于西方國家10%～16%的水平)，影響Hcy的代謝，或由于環境、生活習慣多方面的原因，以及疾病、藥物等因素，如消化系統疾病、飲酒、吸煙、大量飲用咖啡、長期應用利尿劑等藥物等均可影響維生素及葉酸的吸收，而導致Hcy水平增高。近年研究支持PD治療藥物左旋多巴也會引起患者Hcy水平增高。

PD和PD認知損害有著相似的病理機制，黑質紋狀體多巴能神經元的變性丟失，是導致PD運動癥狀的主要病理基礎，黑質紋狀體多巴胺能損害可影響到諸多神經遞質系統的損害。PD 患者出現的認知損害、行為變化和情緒障礙等非運動癥狀的共同的病理基礎是額葉與基底節間的多個神經環路(額葉-紋狀體環路)的異常，涉及多種神經遞質系統紊亂(包括多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿等神經遞質[2-3]。所以PD的病情越重，運動癥狀越嚴重，病情分級越重，其認知損害越嚴重，本研究支持。

Hcy通過神經興奮性毒性、氧化應激、神經元的直接毒性損傷作用等多種致病機制,加重PD患者黑質多巴胺能神經元的損傷、丟失，導致PD病情的進展,并引起其他神經遞質系統的損害,從而導致認知損害等多種非運動癥狀的發生[4-5]。此外Hcy是動脈粥樣硬化、腦血管病、和血管性認知損害的獨立危險因素,其通過產生過氧化物及氧自由基,損傷內皮細胞及其功能等引起動脈粥樣硬化和腦血管病[6]。其中腦小血管病變如腦白質疏松、腦萎縮、腔隙性腦梗死等與血管性認知損害關系密切[7]。PD認知損害主要表現在執行功能方面，與血管性認知損害相似，不排PD認知損害合并有高Hcy導致的腦小血管病性認知損害的機制[8]。

結合本研究，我們認為,年齡、受教育年限、PD運動癥狀及病情程度因素均與PD認知損害相關,但隨著PD的發生和進展,這些因素在PD患者身上已系無法干預的因素。而高Hcy和低葉酸水平,可通過改變飲食結構、戒煙限酒、調整影響Hcy的用藥(如左旋多巴)或補充葉酸等達到提高體內葉酸水平,減少Hcy的產生,降低Hcy水平,從而為防治PD及PD認知損害的發生及進展提供一條新的防治思路。

[1] Pedersen KF, Larsen JP, Tysnes OB,etal. Prognosis of mild cognitive impairment in early Parkinson Disease：The Norwegian ParkWest Study[J].JAMA Neurol,2013,70(5)：580-586.

[2] Ferrer I.Neuropathology and neurochemistry of nonmotor symptoms in Parkinson's disease[J]. Parkinson’s Dis,2014,4 (2): 131-137.

[3] Ferrer I,Lopez-Gonzalez I,Carmona M,etal.Neurochemistry and the non-motor aspects of PD[J]. Neurobiol Dis,2012,46(3): 508-526.

[4] Zou CG,Zhao YS,Gao SY,etal.Homocysteine promotes proliferation and activation of microglia [J].Neurobiol Aging,2010,31(12)：2069-2079．

[5] Samoylenko V,Rahman M,Tekwani BL,etal. Banisteriopsiscaapi, a unique combination of MAO inhibitory and antioxidative constituents for the activities relevant to neurodegenerative disorders and Parkinson' s disease[J].J Ethnopharmacol,2010,127：357-367.

[6] Shakeri A,Abdi M,Khosroshahi HT,etal.Common carotid artery intima-media thickness and atherosclerotic plaques in carotid bulb in patients with chronic kidney disease on hemodialysis: a case-control study[J].Pak J Biol Sci,2011,14：844-888.

[7] 何劍波,李會琪,張 恒,等.腦梗死患者認知功能障礙與腦白質疏松癥相關性分析[J].陜西醫學雜志,2013，42(10)：1366-1368.

[8] 黃 雁.腦小血管病與認知功能障礙的研究進展[J].中國動脈硬化雜志,2014,22(2)：204-207.

(收稿：2016-01-07)

*西安市衛生局科技項目(2012033)

半胱氨酸 帕金森病 認知障礙 因果律

R742.5

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2016.10.032