某三甲醫院五官科門診藥品說明書外用法現狀調查

張帆，蔣陸霞，張宏偉，陳菲

（山東省聊城市人民醫院，山東聊城252000）

某三甲醫院五官科門診藥品說明書外用法現狀調查

張帆，蔣陸霞，張宏偉，陳菲

（山東省聊城市人民醫院，山東聊城252000）

目的調查某三甲醫院五官科門診藥品說明書外用法的現狀，探討相關風險和對策。方法以國家藥品食品監督管理總局批準的最新版藥品說明書為依據，從適應證、年齡、給藥劑量、給藥頻次、給藥途徑幾方面對該院五官科2014年7月至2015年6月門診處方中的藥品說明書外用法情況進行統計與分析，并根據臨床指南、專家共識、循證醫學或文獻等判斷其合理性，提出管理對策。結果有829張處方存在藥品說明書外用法，占總處方的26.57%。藥品說明書外用法醫囑共1 171條，占總用藥醫囑的14.92%。共有75種藥品出現藥品說明書外用法，占總藥品種數的32.89%。超頻次是最常見的藥品說明書外用法類型，占33.99%，其他依次是超給藥途徑（27.58%）、超年齡（24.08%）、超劑量（15.63%）和超適應證（1.96%）。藥品說明書外用法醫囑最多的為中成藥，占27.75%。藥品說明書外用法發生率最高的為激素類藥物，為58.82%。結論該院五官科門診藥品說明書外用法現象普遍，用藥基本合理，但為了保障患者用藥安全，應加強藥品說明書外用法的規范化管理。

五官科門診；藥品說明書外用法；藥品說明書

藥品說明書是醫師開具處方及藥師審核處方的依據。藥品說明書外用法又稱超說明書用藥，是指藥品使用的適應證、劑量、療程、途徑或人群等不在藥品監督管理部門批準的藥品說明書之內的用法［1］。藥品說明書外用法在各個治療領域廣泛存在，由此引發了藥品安全性、有效性、醫療責任和倫理等一系列問題［2］。某院為三級甲等醫院、省級區域醫療中心，其五官科門診每年診療10余萬人次。自醫院評審提出要對藥品說明書外用法進行管理后，該院高度重視，規定各科室必須為本科室存在的藥品說明書外用法提交申請。在處方審核過程中，臨床藥師發現五官科門診處方中存在藥品說明書外用法的情況較多，但五官科提交藥品說明書外用法的申請數量有限。為了解該院五官科門診藥品說明書外用法的情況，筆者隨機抽取其2014年7月至2015年6月的門診處方進行調查分析，以探討五官科門診藥品說明書外用法存在的相關問題和采取的對策，現報道如下。

1　資料與方法

1.1資料來源及研究方法

2014年7月至2015年6月，每月16號抽取該院五官科門診全部處方，不包括麻醉及精神藥品處方。采集患者處方號、年齡、性別、臨床診斷、用藥醫囑（藥品名稱、劑量、給藥頻次、給藥途徑）等信息。

1.2藥品說明書外用法的判斷

根據國家藥品食品監督管理總局（CFDA）批準的最新版藥品說明書，從適應證、年齡、給藥途徑、劑量、頻次5個方面對五官科門診處方進行審核，不相符者判斷為“藥品說明書外用法。

超適應證：藥品說明書標明的適應證符合處方臨床診斷所列疾病可能出現的癥狀或主訴癥狀為臨床診斷的處方，均判斷為符合說明書用藥，癥狀及診斷均不符合說明書要求的視為藥品說明書外用法［3］。

超劑量：單次給藥劑量超出說明書規定劑量±20%，判斷為藥品說明書外用法［4］。

超年齡：藥品說明書規定不推薦用于兒童、老年人，或者年齡不適應的，未提及兒童、老年人用藥信息的均為藥品說明書外用法。藥品說明書中提及可予兒童、老年人使用，但未標明具體用法用量，如“兒童使用前請咨詢醫師或藥師”“兒童用量酌減”“老年人使用前請咨詢醫師或藥師”“老年人用量酌減”等情況，不作為藥品說明書外用法。

2　結果

2.1抽取處方及患者情況

共抽取處方3 332張、醫囑7 996條，排除診斷書寫不完整、選藥不合理、退藥、開具輸液器和溶劑的處方212張，實際選取處方3 120張、醫囑7 847條。實際選取處方中涉及藥品228種，涉及患者2 468例，性別比（男∶女）為1 475∶993（59.76%∶40.24%），其中成人（≥18歲）2 112例，占85.58%，兒童（＜18歲）356例，占14.42%。

2.2藥品說明書外用法情況

2.2.1發生率

在選取的3 120張處方、7 847條醫囑、228種藥品中，共有829張處方、1 171條醫囑、75種藥品存在藥品說明書外用法。按處方張數、用藥醫囑、藥品品種計算，發生率分別為26.57%，14.92%，32.89%。詳見表1。75份藥品說明書有關情況見表2。

表1　藥品說明書外用法發生率

表2　75份藥品說明書有關調查情況

2.2.2類型

該院五官科門診藥品說明書外用法主要表現在超頻次用藥（醫囑比例33.99%，處方比例40.53%，藥品種類比例64.00%），其次為超途徑（醫囑比例27.58%，處方比例23.52%，藥品種類比例13.33%），超年齡（醫囑比例24.08%，處方比例20.02%，藥品種類比例14.67%）。另外，約有6.27%的處方同時在適應證、給藥劑量、給藥途徑、給藥頻次或年齡等2個或2個以上方面存在藥品說明書外用法。詳見表3。

表3　藥品說明書外用法分類及所占比例

2.2.3涉及藥物

藥品說明書外用法中醫囑最多的藥物為中成藥，占藥品說明書外用法醫囑的27.75%；其次為抗微生物藥和眼科用藥，分別占26.39%和20.07%。藥品說明書外用法發生率最高的藥物為激素類藥物，為58.82%，其次為呼吸系統用藥和外用藥，分別為38.79%和23.81%。詳見表4。

表4　各類藥物藥品說明書外用法情況［條（%）］

3　討論

3.1藥品說明書外用法的普遍性

本調查顯示，該院五官科門診藥品說明書外用法發生率按處方張數、用藥醫囑、藥品品種計算，分別為26.57%，14.92%，32.89%，大于國內綜合性醫院五官科的同類研究結果［5］，但小于歐洲五國兒科病房的調查結果［6］，與常用藥品處方中約有21%屬于超說明書用藥［7］相接近，表明該院五官科門診藥品說明書外用法基本合理。導致其存在的原因：藥品說明書的更新和完善常滯后于臨床醫學研究，且有些不同產地藥品說明書不同；由于生產成本等原因，市場上缺乏合適的替代藥，醫師只能采取藥品說明書外用法以滿足臨床需要；某些特殊人群（兒童、老年人、妊娠或哺乳期婦女）由于臨床試驗操作的可行性和倫理學因素，并未進行相關臨床研究；醫師醫療行為不規范或受經濟利益驅使等。

3.2藥品說明書外用法情況分析

3.2.1超頻次

超頻次用藥主要是抗微生物藥和眼科用藥，其中抗微生物藥以短效β-內酰胺類抗菌藥物為主。主要原因：五官科感染性疾病較多，與其他抗感染藥物相比，β-內酰胺類抗菌藥物相對安全且不良反應小，故應用較多；門診患者1日多次靜脈給藥較困難，故醫師改變給藥頻次，以增加患者的依從性。而β-內酰胺類抗菌藥物屬時間依賴性藥物，療效主要取決于血藥濃度超過最低抑菌濃度（MIC）或最低抑菌濃度的時間，MIC以上抑菌率近恒定，與藥物濃度無關，故應盡量延長血藥濃度超過或達到MIC的時間，達到2次給藥間隔的40%～50%則有利于殺菌［8］，所以上述用藥應屬于不合理用藥。

3.2.2超途徑

地塞米松注射液聯合慶大霉素注射液霧化吸入給藥：兩者共有206條醫囑，占超途徑用藥醫囑的63.78%。《口腔黏膜病學》［9］及《臨床診療指南——耳鼻咽喉頭頸外科分冊》［10］均提到，慶大霉素、α-糜蛋白酶、地塞米松等可霧化吸入，以用于口腔黏膜損害及急慢性喉炎的治療。同時，《成人慢性氣道疾病霧化吸入治療專家共識》［11］指出，地塞米松是一種人工合成的水溶性腎上腺糖皮質激素，進入體內后須經肝臟轉化才能在全身起作用。地塞米松結構上無親脂性基團，難以通過細胞膜與糖皮質激素受體結合而發揮作用。由于霧化吸入的地塞米松與氣道黏膜組織結合較少，導致肺內沉積率低，氣道滯留時間短，難以通過吸入而發揮局部抗炎作用，且不良反應較大，因此不推薦使用。慶大霉素尚無專門的吸入制劑，用注射劑改變給藥途徑是來源于臨床經驗，慶大霉素注射液霧化吸入的療效及安全性尚缺乏充分的循證醫學證據。靜脈用制劑中含有防腐劑，如酚、亞硫酸鹽等，可誘發支氣管哮喘，所以靜脈注射劑并不完全適用于霧化吸入。故建議病情較輕的患者應避免霧化吸入給藥，可選用相應的口服藥代替。

5%碳酸氫鈉注射液滴耳：碳酸氫鈉可使耵聹軟化，以便于耵聹的取出［12-13］。Chalishazar等［14］研究發現，碳酸氫鈉等水溶劑軟化耵聹比有機溶劑更有效。

紅霉素眼膏涂鼻腔用于防治鼻出血：其說明書中明確指出，本品避免接觸其他黏膜（如口鼻等）。但多個隨機對照的臨床研究及文獻［15-16］的研究結果均顯示，紅霉素眼膏涂鼻腔可有效防治鼻出血。

由以上幾種超途徑用藥情況可見，該院五官科門診超途經用藥主要是由于市場上無適宜劑型造成，絕大部分超途經用藥均有循證醫學證據支持，經臨床長期應用且療效較確切，故用藥基本合理。

3.2.3超年齡

該院五官科門診超年齡用藥以未提及兒童和老年人用藥信息的情況最常見，占所有超年齡醫囑的43.62%，與張伶俐等［17］的研究結果相似，涉及的主要藥物為中成藥及玻璃酸鈉滴眼液。

中成藥高質量的兒童及老年人用藥證據空白是中成藥超年齡用藥的主要原因。本調查涉及的228種藥品中，共有75種藥品（西藥54種，中成藥21種）存在藥品說明書外用法。其中21種中成藥中僅有3種（14.29%）提及兒童用藥情況，僅有2種（9.52%）提及老年人用藥情況，比例略高于楊麗杰等［18］的研究結果。該院五官科常用中成藥有藍芩口服液、芪明顆粒、珍黃膠囊等，這些中成藥大都未經過臨床循證試驗，加之中成藥成分復雜，嚴謹的臨床統計資料相對缺乏，也就造成了兒童、老年人等特殊人群用藥安全性的證據不足。同時，這些中成藥又長期在民間應用，其療效已基本被臨床認可。相對傳統的中藥水煎劑，中成藥攜帶方便，服用方法簡單，服用口感較好，大大提高了患者的用藥依從性，故被該院五官科門診廣泛使用也有其合理性。

玻璃酸鈉滴眼液超年齡用藥現象主要出現在兒童干眼癥的治療中。玻璃酸鈉滴眼液說明書未提及兒童用藥信息，而《視疲勞診療專家共識（2014）》［19］藥物治療中指出，23%的學齡兒童均有不同程度的視疲勞癥狀。視疲勞的治療中，玻璃酸鈉滴眼液具有保水性，可防止結膜干燥、眼睛干澀等。故玻璃酸鈉滴眼液用于兒童干眼癥的治療應屬合理。

3.2.4超劑量

超劑量用藥主要發生在抗微生物藥物（如β-內酰胺類抗菌藥物）及中成藥中。

在為門診患者開具抗微生物藥物特別是β-內酰胺類抗菌藥物時，由于患者1日多次給藥較困難，為提高患者的用藥依從性，醫師減少了給藥頻次，同時增加單次給藥劑量，誤認為這樣會得到同樣的抗菌效果，應屬于不合理用藥。應按說明書要求，增加給藥頻次，同時減少單次給藥劑量。

中成藥超劑量使用主要是由于該院五官科醫師均為非中醫專業醫師，中醫中藥知識缺乏，對某些中成藥的用法用量、適應證等了解不全面，錯誤地認為中成藥不良反應小，安全范圍大，加大給藥劑量不會增加毒副作用，同時還可增加療效。此外，盲目相信醫藥企業的宣傳，也是造成中成藥超劑量使用的原因之一。

3.2.5超適應證

超適應證用藥主要集中在桃金娘油腸溶膠囊和吸入用布地奈德混懸液2種藥品，占超適應證用藥醫囑的91.30%。

桃金娘油腸溶膠囊說明書中注明，桃金娘油腸溶膠囊適用于急、慢性鼻竇炎和支氣管炎的治療，亦適用于支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾病、肺部真菌感染、肺結核、矽肺等，并可在支氣管造影術后使用，以利于造影劑的排出。而該院五官科門診將桃金娘油腸溶膠囊用于治療分泌性中耳炎。桃金娘具有抗氧化、抗菌、抗病毒、降糖等藥理活性［20］，標準桃金娘油中的桉油精、檸檬烯、α-蒎烯具有堿化溶解黏液、調節分泌物比例、提高纖毛擺動空間并主動刺激黏液纖毛運動等的功能［21］。周華軍［22］的研究證明，在治療分泌性中耳炎時，標準桃金娘油可作為基本輔助藥物使用。由于桃金娘油腸溶膠囊治療鼻炎及鼻竇炎、咽炎、扁桃體炎、分泌性中耳炎等疾病均有報道，療效確切，已廣泛應用于治療耳鼻喉科疾病［23］，所以該用藥基本合理。

吸入用布地奈德混懸液主要用于治療支氣管哮喘，而該院五官科門診將吸入用布地奈德混懸液用于治療鼻炎、鼻竇炎。與鼻噴激素或鼻用滴劑等給藥方式相比，布地奈德混懸液經鼻霧化吸入治療鼻炎、鼻竇炎的優勢：覆蓋更多的黏膜表面，尤其是鼻腔外側壁［24］，能更徹底地發揮藥物作用；氣霧顆粒小，顆粒直徑5～10 μm，更適合鼻黏膜吸收［24］；深部持續給藥，藥物停留時間長，是鼻噴激素的3倍［25］。同時，布地奈德混懸液經鼻霧化吸入較口服激素更安全［26］，但由于糖皮質激素不良反應較多，故建議短期應用。

3.3藥品說明書外用法管理對策

目前，全球有與藥品說明書外用法相關的立法的國家僅7個，其中3個（美國、新西蘭、印度）在法律層面明確規定是否允許藥品說明書外用法，其余國家因其法律中未明確禁止藥品說明書外用法，且有相關規范，故視為允許藥品說明書外用法。7個國家中印度是唯一禁止藥品說明書外用法的國家，在印度國內存在較大爭議［27］。我國雖尚無全國范圍內的藥品說明書外用法調查數據，但藥品說明書外用法現象非常普遍［1，16，28］。藥品說明書外用法難以避免且情況復雜，存在較大用藥風險。據國外報道，依藥品說明書用藥的不良反應發生率為59%，而藥品說明書外用法的不良反應發生率為75%［29］。

為規范醫療機構的藥品說明書外用法，保障患者和醫務工作者的合法權益，特別是保障患者利益最大化，規避醫務人員法律風險，廣東省藥學會于2010年3月發布了《藥品未注冊用法專家共識》。《三級綜合醫院評審標準實施細則（2011年版）》中也要求，各醫療機構需建立超說明書用藥管理的規定與程序。2015年2月，中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會藥品風險管理學組制訂并發布了《超說明書用藥專家共識》。這些舉措都為規范藥品說明書外用法做出了積極而有益的嘗試。

該院對藥品說明書外用法高度重視，組織該院臨床醫學、藥學及臨床藥學方面的專家，參考循證醫學證據分級標準［30］，并結合該院實際情況制訂了《藥品說明書外用法管理規定》，其主要內容包括：1）臨床用藥原則上不得使用藥品說明書外用法。2）特殊情況下使用藥品說明書外用法時須具備以下條件，①僅限于臨床治療中常規治療效果不佳或無適宜替代藥物時應用；②藥品說明書外用法不得用于臨床試驗研究；③所有藥品說明書外用法均須在藥事管理與藥物治療學委員會備案后方可在臨床使用；④符合國家治療指南或專家共識的藥品說明書外用法，視為合理用藥，無需經藥事管理與藥物治療學委員會研究同意，也無需患者簽署《藥品說明書外用法知情同意書》，可在臨床直接采用；⑤有大樣本、多中心文獻資料等循證醫學證據支持的藥品說明書外用法，僅限于有中高級職稱的醫師使用；⑥循證資料為單樣本、有隨機對照或非隨機對照研究的藥品說明書外用法，必須經會診和科主任簽字同意后方可使用；⑦僅超途徑的藥品說明書外用法，經藥事管理與藥物治療學委員會研究同意并備案后，臨用前患者不必再簽署知情同意書；⑧提交藥品說明書外用法申請時，必須同時提交藥品說明書外用法用藥后可能出現的風險及應急預案。搶救等特殊情況不應受此限制，可事后備案。⑤⑥項須事先由科室提出申請，經藥事管理與藥物治療學委員會研究同意并備案后方可使用，臨用前需患者簽知情同意書，并記錄到病程中。

綜上所述，該院五官科門診藥品說明書外用法現象普遍，產生原因極復雜，涉及到藥品有效性、醫療責任、倫理學和報銷等問題。相關政府職能部門應盡早明確對待藥品說明書外用法的態度，出臺政府層面的管理原則和使用條件或規范性文件，完善說明書審批更新程序，引導藥品生產企業及時更新藥品說明書；醫療機構應規范醫生醫療行為，通過制訂本醫療機構藥品說明書外用法的管理規定，對藥品說明書外用法進行分級管理、定期評估等手段，防控藥品說明書外用法的風險，保障患者用藥安全，降低醫療風險。

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Investigation on Current Status of Off-Label Uses of Medications in Ophthalmology and Otorhinolaryngology Outpatients in a Tertiary Hospital

Zhang Fan，Jiang Luxia，Zhang Hongwei，Chen Fei
（Liaocheng People′s Hospital，Liaocheng，Shandong，China 252000）

ObjectiveTo investigate the current status of off-label uses of medication in ophthalmology and otorhinolaryngology outpatients in a tertiary hospital，and to provide baseline data for policy-making and strategy for risk management.MethodsAccording to the latest edition of drug instructions authorized China Food and Drug Administration，off-label prescriptions were collected from ophthalmology and otorhinolaryngology outpatients from July 2014 to June 2015 were analyzed statistically in 5 aspects such as indications，age，dosage，frequency and route of administration.The rationality was evaluated according to clinical guidelines，expert consensus，evidence-based medicine or literature，and the management countermeasures were proposed.ResultsThere were 829 off-label prescriptions，accounted for 26.57%of all prescriptions，1 171 off-label drug records，accounted for 14.92%of the total records.75 drugs off-label，accounted for 32.89%of the total number of drug varieties.Frequency was the commonest type of the off-label drug use，accounting for 33.99%，followed by route of administration（27.58%），age（24.08%），dosage（15.63%）and indications（1.96%）.The off-label drug use records most drug types was proprietary Chinese drug（27.75%）.The main categories of off-label drug use was hormonal（58.82%）.ConclusionThe off-label uses phenomenon is widespread in ophthalmology and otorhinolaryngology outpatients，it is basically reasonable.In order to guarantee the safety of patients in medication，the hospital should strengthen the standardized management of off-label uses.

ophthalmology and otorhinolaryngology outpatient；off-label uses；drug instructionst

R954

A

1006-4931（2016）12-0008-06

張帆（1980-），男，碩士研究生，主管藥師，研究方向為臨床藥學，（電話）0635-8271750（電子信箱）1412419304@qq.com。

（2015-09-10）