瑞格列奈與米格列奈比較治療2型糖尿病的Meta分析

衛(wèi)晉菲，周　亮，王曉青，張　鑫，王心慧，王明媚 （解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京 100048）

瑞格列奈與米格列奈比較治療2型糖尿病的Meta分析

衛(wèi)晉菲，周亮，王曉青，張?chǎng)危跣幕郏趺髅?（解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京 100048）

目的：探討比較瑞格列奈與米格列奈治療2型糖尿病的療效和安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、EMbase、Cochrane圖書(shū)館、萬(wàn)方、維普、CNKI、中國(guó)醫(yī)院知識(shí)總庫(kù)。按照Cochrane Handbook 5.1.0評(píng)價(jià)系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法查找瑞格列奈和米格列奈治療2型糖尿病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入5個(gè)RCT的文獻(xiàn)，390例患者。Meta分析結(jié)果顯示：在降低患者糖化血紅蛋白［MD = 0.02，95%CI（- 0.43，0.48），P = 0.92］和空腹血糖［MD = 0.33，95%CI（0.00，0.66），P = 0.05］方面，瑞格列奈組和米格列奈組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在降低餐后2小時(shí)血糖［MD = 0.91，95%CI（0.42，1.39），P = 0.000 3］方面，米格列奈組優(yōu)于瑞格列奈組。兩組在胃腸道反應(yīng)發(fā)生率［OR = 0.61，95%CI（0.15，2.48），P = 0.49］方面的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但瑞格列奈組低血糖反應(yīng)［OR = 5.71，95%CI（2.16，15.10），P = 0.000 4］的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于米格列奈組。結(jié)論：米格列奈在降低餐后2小時(shí)血糖方面的效果優(yōu)于瑞格列奈，同時(shí)其低血糖反應(yīng)的發(fā)生率更低。由于受到納入研究質(zhì)量與樣本數(shù)量的限制，此結(jié)論有待設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步給予驗(yàn)證。

瑞格列奈；米格列奈；2型糖尿病；Meta分析；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

瑞格列奈（repaglinide，REPA）屬于苯甲酸衍生物，具有半磺脲結(jié)構(gòu)，是第一個(gè)餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑，主要通過(guò)阻斷胰島β細(xì)胞膜上ATP 敏感的K+通道，使Ca2+通道開(kāi)放，Ca2+內(nèi)流，使得胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高，最終刺激胰島素分泌。米格列奈（mitiglinide，MITI）是繼REPA和那格列奈（nateglinide，NATE）后的第三個(gè)餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑，屬于琥珀酸衍生物，且不含磺脲結(jié)構(gòu)，作用機(jī)制與REPA相似。但由于結(jié)構(gòu)差異，MITI對(duì)β細(xì)胞上ATP敏感的K+通道（SUR1/Kir 6.2）親和力更高，選擇性更強(qiáng)［1］。本文最終納入5項(xiàng)相關(guān)的RCT研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，探討REPA與MITI比較治療T2DM的有效性和安全性，為臨床用藥提供參考。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類(lèi)型 均為REPA與MITI比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無(wú)論是否多中心、是否采用盲法。

1.1.2研究對(duì)象 均為2型糖尿病患者，診斷符合美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)［2］（ADA）的標(biāo)準(zhǔn)；年齡、性別均不限；排除肝腎功能異常、嚴(yán)重心功能不全及其他可能影響結(jié)局指標(biāo)的患者。

1.1.3干預(yù)措施 試驗(yàn)組：REPA；對(duì)照組：MITI。兩組均采用口服給藥。劑量、療程不限。合并用藥僅限二甲雙胍（MET）。參加試驗(yàn)患者均為初診糖尿病患者。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：糖化血紅蛋白（HbAlc）、空腹血糖（FPG）、餐后2小時(shí)血糖（2 hPG）；次要結(jié)局指標(biāo)：低血糖反應(yīng)發(fā)生率、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率。

1.2檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed（1966年1月 - 2016年6月）、Medline（1966年1月 - 2016年6月）、EMbase（1974年1月 - 2016年6月）、Cochrane圖書(shū)館（2016年第2期）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（1988年1月 - 2016年6月）、VIP（1989年1月 - 2016年6月）、CNKI（1994年1月 -2016年6月）、中國(guó)醫(yī)院知識(shí)總庫(kù)（CHKD）（1979年1月 - 2016年6月）。英文檢索詞包括repaglinide、mitiglinide、novonorm、prandin、type 2 diabetes、randomized controlled trial等；中文檢索詞包括瑞格列奈、米格列奈、諾和龍、孚來(lái)迪、2型糖尿病、隨機(jī)、對(duì)照等。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取

由兩名研究員按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立篩選，建立Excel表格，對(duì)文獻(xiàn)相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，包括納入患者的基線(xiàn)情況（年齡、性別、療程等）、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。最后再由兩名研究員對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉核對(duì)，如遇分歧，交由第三方研究員評(píng)定。

根據(jù)Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要包括：隨機(jī)序列產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法實(shí)施、撤出或退出情況；分別采用“恰當(dāng)”、“不清楚”、“不恰當(dāng)”3個(gè)等級(jí)進(jìn)行判斷，“恰當(dāng)”2分、“不清楚”1分、“不恰當(dāng)”0分；總分1 ～ 3分為低質(zhì)量研究，4 ～ 7分為高質(zhì)量研究。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

根據(jù)納入研究提供的數(shù)據(jù)，采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)變量用均數(shù)差（MD）表示，非連續(xù)變量用比值比（OR）表示，區(qū)間估計(jì)用95%CI表示。各研究間的異質(zhì)性用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。當(dāng)P ＞ 0.1，I2＜ 50%時(shí)，表明各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P ＜0.1，I2＞ 50%時(shí)，根據(jù)異質(zhì)性來(lái)源分亞組進(jìn)行分析，本研究主要根據(jù)是否聯(lián)用MET進(jìn)行亞組分析，來(lái)降低異質(zhì)性；若研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。此外，敏感性分析采用逐一排除研究、重作Meta分析的方法對(duì)納入的各項(xiàng)研究進(jìn)行分析。

2　結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略檢索出252篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)89篇，英文文獻(xiàn)163篇，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。最終納入5個(gè)RCT研究［3-7］，均為中文文獻(xiàn)。

2.2納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

共納入5項(xiàng)研究，共390例患者，納入研究的基本情況，詳見(jiàn)表1。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1HbA1c 2個(gè)研究［3-4］報(bào)道了兩組治療前后HbA1c水平的變化，共納入患者100例，其中REPA組50例，MITI組50例。P = 0.93（P ＞ 0.10），I2= 0%（I2＜ 50%），各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，REPA組與MITI組在降低HbA1c水平方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD = 0.02，95%CI（- 0.43，0.48），P = 0.92］，見(jiàn)圖2。

圖2　REPA與MITI治療前后HbA1c差值比較的Meta分析Fig 2　Meta-analysis on difference value of HbA1c in REPA and MITI

2.3.2FPG 5個(gè)研究［3-7］報(bào)道了兩組治療前后FPG水平的變化，共納入患者390例，其中REPA組195例，MITI組195例。P = 0.22（P ＞ 0.10），I2= 31%（I2＜50%），各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，REPA組和MITI組在降低FPG水平方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD = 0.33，95%CI（0.00，0.66），P = 0.05］，見(jiàn)圖3。

圖3　REPA與MITI治療前后FPG差值比較的Meta分析Fig 3　Meta-analysis on difference value of FPG in REPA and MITI

2.3.32 hPG 5個(gè)研究［3-7］報(bào)道了兩組治療前后2 hPG水平的變化，共納入患者390例，其中REPA組195例，MITI組195例。P = 0.18（P ＞ 0.10），I2= 37%（I2＜ 50%），各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，MITI組在降低2 hPG水平方面的效果優(yōu)于REPA組［MD = 0.91，95%CI（0.42，1.39），P = 0.000 3］，見(jiàn)圖4。

圖4　REPA與MITI治療前后2 hPG差值比較的Meta分析Fig 4　Meta-analysis on difference value of 2 hPG in REPA and MITI

2.3.4低血糖反應(yīng) 2個(gè)研究［6-7］報(bào)道了兩組低血糖反應(yīng)比較情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明P = 0.18（P ＞ 0.10），按照固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，REPA組的低血糖反應(yīng)發(fā)生率 ［OR = 5.71，95%CI（2.16，15.10），P = 0.000 4］高于MITI組，見(jiàn)圖5。

圖5　REPA與MITI低血糖反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析Fig 5　Meta-analysis on risk of hypoglycemia in REPA and MITI

2.3.5胃腸道反應(yīng) 2個(gè)研究［3-4］報(bào)道了兩組胃腸道反應(yīng)比較情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明P = 0.16（P ＞ 0.10），按照固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，REPA組的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率［OR = 0.61，95%CI（0.15，2.48），P = 0.49］與MITI組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖6。

2.4敏感性分析

圖6　REPA與MITI胃腸道反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析Fig 6　Meta-analysis on risk of gastrointestinal reactions in REPA and MITI

采用逐一排除研究、重作Meta分析的方法對(duì)納入的各項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果提示，在FPG指標(biāo)的研究中，韓艷等［4］的研究會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成偏向性影響，即最終結(jié)果為［MD = 0.48，95%CI（0.13，0.83），P = 0.008］。其他研究結(jié)果按同法進(jìn)行分析，均沒(méi)有使Meta分析合并結(jié)果的方向發(fā)生改變，提示結(jié)果穩(wěn)定。

2.5偏倚性分析

以樣本含量為縱坐標(biāo)，效應(yīng)量（MD）為橫坐標(biāo)繪制漏斗圖。以納入研究最多且結(jié)果穩(wěn)定的2 hPG的差值的變化情況為指標(biāo)進(jìn)行分析，見(jiàn)圖7。

圖7　HbA1c水平的倒漏斗圖Fig 7　Invert funnel plot of HbA1c level

3 討論

本次Meta分析結(jié)果表明：在降低HbA1c和FPG水平方面REPA組與MITI組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在降低2 hPG水平方面MITI組的效果優(yōu)于REPA組，這是由于MITI持續(xù)時(shí)間短，半衰期短，抑制KATP更快，刺激胰島素分泌更迅速，使得降低餐后血糖的速度和幅度更明顯［8］，并且還能明顯改善餐后血糖漂移程度和全天血糖波動(dòng)［9-10］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［11］和臨床試驗(yàn)［12-13］也證實(shí)，MITI降低餐后血糖的療效更加顯著［14-15］。在不良反應(yīng)的發(fā)生率方面，Meta分析提示：MITI組的低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，這可能是由于MITI的早相促泌更接近胰島素分泌的生理模式，作用時(shí)間更短，能夠更好的避免基礎(chǔ)或晚相胰島素分泌的增多，從而減輕餐后高胰島素血癥，降低低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［16］。此次研究并未發(fā)現(xiàn)REPA與MITI在胃腸道反應(yīng)發(fā)生率上有顯著性差異，也未發(fā)現(xiàn)患者因胃腸道方面的不適退出實(shí)驗(yàn)的情況。

本次納入的5項(xiàng)研究中，根據(jù)是否聯(lián)用MET對(duì)納入的研究進(jìn)行亞組分析，盡管亞組分析有效的降低了組間的異質(zhì)性，但結(jié)果表明，進(jìn)行敏感性分析后FPG指標(biāo)的研究結(jié)果出現(xiàn)偏向性逆轉(zhuǎn)，即韓艷等［4］研究是造成FPG結(jié)果不穩(wěn)定的因素。分析可能的原因主要有：1）此研究為五項(xiàng)研究中質(zhì)量最低的，除了隨機(jī)分組的提示外，對(duì)隨機(jī)序列產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法實(shí)施、撤出或退出情況等情況均未提及，無(wú)形中會(huì)增加選擇性偏倚的概率；2）盡管韓艷等［4］研究納入的例數(shù)較少，但其在未聯(lián)合MET組所占的權(quán)重系數(shù)卻較李娜等［3］研究大，使得未聯(lián)合MET組偏向REPA一側(cè)較多，從而導(dǎo)致最終結(jié)果出現(xiàn)沒(méi)有顯著性差異的情況。但在去除韓艷等［4］研究后，李娜等［3］研究的權(quán)重明顯不會(huì)對(duì)其他3項(xiàng)聯(lián)用MET組的研究造成影響，最終導(dǎo)致FPG的結(jié)果在MITI組與REPA組之間出現(xiàn)顯著性差異。由于韓艷等［4］研究未對(duì)其他研究結(jié)果造成偏向性差異，因此，筆者認(rèn)為不應(yīng)該以此理由將其整個(gè)研究剔除。

偏倚性分析表明：本次Meta分析的結(jié)果存在一定程度的發(fā)表偏倚。理論上，若被納入的各獨(dú)立研究無(wú)發(fā)表偏倚，圖形呈現(xiàn)倒置對(duì)稱(chēng)的漏斗形［17］。圖7顯示，雖然被研究的效應(yīng)點(diǎn)分布在漏斗圖兩側(cè)，且漏斗圖也相對(duì)較為完整，但其對(duì)稱(chēng)性并不是很好。

本研究的局限性：1）納入研究較少（5項(xiàng)），且均為中文文獻(xiàn)。主要是因?yàn)镸ITI目前僅在日本、中國(guó)等國(guó)家上市，在美國(guó)、歐洲等地區(qū)正處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估階段［18］，且在僅有的外文文獻(xiàn)中也并未搜索到相關(guān)的研究（導(dǎo)致發(fā)表偏倚增加）；2）樣本量不大（會(huì)增加估計(jì)效應(yīng)量的變異程度），研究周期均偏短（12 ～16周），一些長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)及并發(fā)癥指標(biāo)很難得到監(jiān)測(cè)；3）所納入的結(jié)局指標(biāo)為基本的血糖值，缺少防止或延緩并發(fā)癥的數(shù)據(jù)［19］。胰島素抵抗源于氧化應(yīng)激［20］，而氧化應(yīng)激在T2DM并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用［21］。因此，其結(jié)論仍需更多大樣本、多中心、長(zhǎng)療程的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

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Meta-analysis of repaglinide versus mitiglinide in treatment of type 2 diabetes

WEI Jin-fei， ZHOU Liang， WANG Xiao-qing， ZHANG Xin， WANG Xin-hui， WANG Ming-mei（First Hospital Affliated to General Hospital of PLA， Beijing 100048， China）

Objective： To evaluate the efficacy and safety of repaglinide versus mitiglinide in type 2 diabetes （T2DM）. Methods： PubMed， Medline， EMbase， Cochrane Library， Wanfang， VIP， CNKI and CHKD databases were retrieved. The data about randomized controlled trials （RCTs） of repaglinide and mitiglinide in type 2 diabetes treatment was collected and assessed by Cochrane Handbook 5.1.0 collaboration system， and then meta-analysis was performed using RevMan 5.2 software. Results： A total of 5 RCTs including 390 patients met the inclusion criteria. The results of meta-analysis showed that the effects of repaglinide in lowering HbAlc ［MD = 0.02， 95%CI（- 0.43， 0.48）， P = 0.92］ and FPG ［MD = 0.33， 95%CI （0.00， 0.66）， P = 0.05］ were similar to those of mitiglinide. Mitiglinide significantly reduced 2 hPG ［MD = 0.91， 95%CI（0.42， 1.39）， P = 0.000 3］ comparing with repaglinide. No significant difference was observed in gastrointestinal discomfort ［OR = 0.61， 95%CI（0.15， 2.48）， P = 0.49］ between the two groups， but the risk of hypoglycemia ［OR = 5.71， 95%CI（2.16， 15.10）， P = 0.000 4］ in repaglinide group was higher than that of mitiglinide group. Conclusion： In the treatment of T2DM， mitiglinide showed more effective in 2 hPG and lower risk of hypoglycemia than repaglinide. Limited by the methodological quality and sample amount of included studies， this conclusion needs to be verified by large sample， strict design and long-term follow-up RCTs.

Repaglinide； Mitiglinide； Type 2 diabetes； Meta-analysis； Randomized controlled trial

R977.1+5

A

1672 - 8157（2016）05 - 0263 - 05

“十二五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃課題項(xiàng)目（2013BAI06B04）

周亮，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：zhoul304@163.com

衛(wèi)晉菲，女，藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：weijinfei060@hotmail.com

（2016-05-24

2016-07-14）