奧曲肽相關低血糖的自動監測評估與應用

趙粟裕，湯智慧，郭代紅，趙　靚，朱　曼，馬　亮，趙鵬芝（解放軍總醫院藥品供應中心，北京 100853）

奧曲肽相關低血糖的自動監測評估與應用

趙粟裕，湯智慧，郭代紅，趙靚，朱曼，馬亮，趙鵬芝（解放軍總醫院藥品供應中心，北京 100853）

目的：實施奧曲肽致低血糖的自動監測，并評價藥源性低血糖模塊的功能。方法：采用回顧性分析方法，利用“醫療機構ADE主動監測與智能評估警示系統”對2016年1 - 6月我院使用醋酸奧曲肽注射液的住院患者進行自動監測，對系統報警病例進行人工甄別，并對監測數據結果進行分析比較。結果：共監測950例患者，其中自動報警26例，人工甄別為陽性12例，ADR發生率范圍為1.26% ～ 1.56%，與說明書報道結果相符；發生藥源性低血糖的風險因素為“罹患胰腺相關疾病”患者。結論：奧曲肽致低血糖發生率常見，使用時應密切監測患者血糖水平；專項軟件系統中藥源性低血糖模塊能夠較為準確的反映臨床用藥人群發生ADR的真實情況，為藥品安全風險防控提供參考和幫助。

奧曲肽；低血糖；藥品不良反應；自動監測

借助“醫療機構ADE主動監測與智能評估警示系統”（簡稱“系統”）的研發和使用［1］，臨床藥品不良反應/事件（ADR/ADE）的評估與預警方面取得了一系列成效［2-7］。隨著對藥源性損害研究的不斷深入，系統的監測模塊配置也在不斷增加。有文獻報道因ADR入院的患者中，20%與低血糖相關［8］，因此我們在基于觸發器原理量化指標異常的研發基礎上，開發了“藥源性低血糖”模塊。本研究擬通過醋酸奧曲肽致低血糖的自動監測研究，驗證該模塊的功能，同時對目標藥物進行評估，了解其真實發生情況，為臨床藥品安全防控提供參考。

1　資料與方法

1.1研究方法

利用“醫療機構ADE主動監測與智能評估警示系統”，提取2016年1月1日- 2016年6月30日于我院使用醋酸奧曲肽注射液（諾華-CH公司，規格： 0.1 mg·mL-1）且臨床資料及用藥醫囑完整、真實、準確的住院患者病歷，進行藥源性低血糖事件的回顧性自動監測。系統篩選的報警病例由藥師逐一甄別，按照我國《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中五項判定標準進行關聯性評價，確定ADR陽性病例。

數據處理采用SPSS 17.0統計學軟件，對各組間數據進行χ2檢驗，檢驗水準α = 0.05。計量資料以表示。

1.2參數設置

1.2.1報警規則 根據中國2型糖尿病防治指南（2013年版）規定，低血糖的判定指標為：糖尿病患者血糖水平≤3.9 mmol·L-1，非糖尿病患者血糖水平＜2.8 mmol·L-1。因此藥源性低血糖模塊的報警規則分為糖尿病和非糖尿病患者兩項，區分標準為患者醫囑中的診斷。

本次自動監測研究共分三組：A組兩種標準同時測試，B組只監測糖尿病患者，C組只監測非糖尿病患者。通過對三次監測結果的比較，測試并驗證模塊報警觸發功能的穩定性。

1.2.2排除因素 1）指標缺失：用藥前無血糖值；2）基值異常：用藥前已出現低血糖；3）排除診斷：胰島細胞瘤。

1.2.3參數設置 根據醋酸奧曲肽注射液藥代藥動學特點，經過多次預實驗摸索，最終得到以下觸發器參數，詳見表1。

1.2.4其他規則 懷疑藥品包括所有胰島素類；解救藥品為50%葡萄糖注射液。人工甄別時遵循1 U胰島素中和4 ～ 6 g葡萄糖，判斷懷疑藥品對目標藥品的干擾。

表1　醋酸奧曲肽致藥源性低血糖觸發器參數設置Tab 1　Parameters of octreotide-induced hypoglycemia trigger

本研究將正常病例（未發生低血糖的病例）加上報警中的假陽性病例（人工甄別后判定為非藥源性低血糖的病例）定義為非陽性病例，作為對照組與陽性病例區分。

2　結果

2.1自動監測分組情況

A組耗時約5 min，共監測病例836例、950例次，排除171例、182例次，其中因無用藥前血糖排除181例次，因診斷為“胰島細胞瘤”排除1例次；正常642例、742例次，報警23例、26例次，經甄別后判定為陽性12例、12例次。

B組和C組監測病例情況與A組基本一致，耗時約5 min，共監測836例、950例次，排除171例、182例次。不同之處在于B組結果中，報警0例次，正常768例次，C組報警26例次，陽性12例次，與A組結果一致，發生26例次低血糖的患者均為非糖尿病患者，詳見表2。

表2　奧曲肽致低血糖的自動監測結果Tab 2　Automatic monitoring results of octreotide-induced hypoglycemia

2.2年齡與性別分布

12例陽性病例中，男性7例，女性5例；756例非陽性病例中，男性495例，女性261例；陽性病例最小年齡為17歲，最大為88歲，平均年齡為（44.33±23.57）歲，而非陽性病例中最小年齡為7歲，最大為93歲，平均年齡為（57.70±15.01）歲。患者性別與年齡無統計學差異（P ＞ 0.05）。

2.3原患疾病的影響

按患者診斷中是否有胰腺相關疾病，對納入的768例患者進行再分組，分為“罹患胰腺相關疾病的陽性病例”、“罹患胰腺相關疾病的非陽性病例”、“無胰腺相關疾病的陽性病例”和“無胰腺相關疾病的非陽性病例”，檢驗結果P值為0.023，有統計學差異，詳見表3。

表3　胰腺相關疾病對發生ADR的影響情況Tab 3　Disease of pancreas effect on ADR

2.4ADR發生時間

醋酸奧曲肽注射液致低血糖的病例中，發生時間最短為用藥后2 h，最長為15 d，詳見表4。

表4　ADR發生時間分布情況Tab 4　Distribution of ADR occurrence time

3　討論

3.1藥源性低血糖模塊監測的可行性

藥源性低血糖自動監測模塊以“醫療機構ADE主動監測與智能評估警示系統”中已有的成熟量化指標監測模塊為藍本，將患者血糖波動情況與藥品使用時間相關聯，實現了對目標藥品的自動監測篩選報警。三組實驗前后監測和排除了相同的例數/例次，體現了模塊對病歷篩選和提取有著較高的穩定性；自動監測耗時短，相比人工主動監測而言，大大節省了藥師審查病歷的時間和人力。

3.2醋酸奧曲肽注射液致藥源性低血糖的發生率

奧曲肽是人工合成的八肽環狀化合物，有諸多的生理活性［9］，能夠對幾乎所有已知的內、外分泌功能進行抑制，導致諸如胰高血糖素、胰島素、降鈣素、生長素、腎素、促甲狀腺激素以及促腎上腺皮質激素等一些激素的分泌平衡出現失調［10］，國內文獻中有奧曲肽導致低血糖的病例報道［11-12］，但未見發生率的報道。本次研究得到醋酸奧曲肽注射液導致藥源性低血糖的發生率在1.26% ～ 1.56%之間，與說明書中其低血糖的發生率1% ～ 10%（常見）相符。通過查閱正常病例的病程記錄及醫囑，多數病例在血糖還未達到低血糖標準時就已經對癥處理，這與臨床醫護人員經驗豐富、具備高預警性并及時干預有關。

3.3醋酸奧曲肽注射液致藥源性低血糖的風險因素

本研究結果顯示，“罹患胰腺相關疾病”的患者是用藥后出現ADR的高風險人群，并且發生藥源性低血糖的病例中沒有糖尿病患者，這可能與糖尿病患者較其他患者血糖水平監測更加密切，在血糖出現下降趨勢時已經及時糾正有關，而患者的年齡、性別差異均無統計學意義。陽性病例ADR發生時間主要集中在用藥后2 ～ 7 d，與文獻報道ADR發生在24 h以內更為遲滯［11-12］；可能是因為低血糖有具體臨床表現、短時間內發生易被及時關聯發現；而超過24 h后的ADR因病情、聯合用藥等因素不易被關聯。因此，在使用醋酸奧曲肽注射液的全過程中，醫護人員應注意監測患者的血糖水平，對于罹患胰腺相關疾病等高風險人群需做用藥教育；當患者出現頭暈乏力或血糖異常波動時，及早對癥處理，避免造成更大損害。

綜上，依托專項研發軟件開展藥源性低血糖的自動監測，能夠快捷、高效、詳實的獲取真實世界中醋酸奧曲肽注射液致藥源性低血糖的發生率及相關影響因素，進而明確用藥風險警示點，為臨床用藥安全防范提供參考和幫助。

［1］ 陳超，郭代紅，薛萬國，等.住院患者藥品不良事件主動監測與評估警示系統的研發［J］.中國藥物警戒，2013，10（7）：411-414，418.

［2］ 陳超，郭代紅，王東曉，等.利奈唑胺相關性血小板減少的主動監測研究［J］.中國藥物應用與監測，2014，11（1）：22-25.

［3］ 朱曼，陳超，郭代紅.萬古霉素相關腎毒性的主動監測研究［J］.中國藥物應用與監測，2014，11（1）：26-29.

［4］ 王偉蘭，陳超，郭代紅.吉西他濱相關性貧血的主動監測研究［J］.中國藥物應用與監測，2014，11（1）：29-30，59.

［5］ 裴斐，陳超，郭代紅.阿托伐他汀致轉氨酶異常升高的主動監測研究［J］.中國藥物應用與監測，2014，11（1）：31-33.

［6］ 王嘯宇，郭代紅，徐元杰.基于文本分類技術的住院患者藥源性變態反應自動監測模塊研究［J］.中國藥物應用與監測，2016，13（2）：117-120.

［7］ 趙粟裕，郭代紅，徐元杰，等.頭孢哌酮/舒巴坦致血小板減少的主動監測系統應用與評價［J］.藥物流行病學雜志，2016，25（1）：17-20.

［8］ Ben Salem C， Fathallah N， Hmouda H， et al. Drug-induced hypoglycemia： an update［J］. Drug Saf， 2011， 34（1）： 22-45.

［9］ 付薔，李光學.奧曲肽所致不良反應的一般規律及特點回顧性分析［J］.中國醫藥指南，2012，10（35）：273-274.

［10］ 劉志峰，李萍，劉坷.奧曲肽的研究和應用進展［J］.青島大學醫學院學報，2011，37（2）：165-167.

［11］ 趙家瑞，劉燕燕.皮下注射善得定致低血糖反應2例［J］.包頭醫學院學報，2009，20（1）：10，14.

［12］ 施淑靜，李夢杰，張旭.萬蘇林、奧曲肽合用導致低血糖反應1例［J］.中醫臨床研究，2010，2（23）：94.

Application and evaluation of the new automatic monitoring module and octreotide-induced hypoglycemia

ZHAO Su-yu， TANG Zhi-hui， GUO Dai-hong， ZHAO Liang， ZHU Man， MA Liang， ZHAO Peng-zhi（Department of Pharmaceutical Care， PLA General Hospital， Beijing 100853， China）

Objective： To investigate the hypoglycemia induced by octreotide acetate injection， evaluate the performance of hypoglycemia module. Methods： The retrospective analysis was used to do automatic monitoring on inpatients using of octreotide acetate injection from January to June in 2016 detected by the intelligence assessment warning system for ADE. We manual screened the cases which selected by system， and analyzed the monitoring data. Results： A total of 950 cases using octreotide acetate injection were automatically monitored. There were 26 cases of automatic alarm， in which 12 cases were positive by artificial evaluation. The incidence rate of adverse drug reactions was between 1.26% - 1.56%， which was in conformity with the specification. People with pancreatic disease had the risk factors for hypoglycemia. Conclusion： Hypoglycemia induced by octreotide is common， and patient's blood glucose levels should be monitored closely； hypoglycemia module can accurately reflect the real situation of ADR in clinical and make sure of drug safety.

Octreotide； Hypoglycemia； Adverse drug reaction； Automatic monitoring

R969.4

A

1672 - 8157（2016）05 - 0309 - 03

（2016-07-05

2016-07-29）