以頻繁TIA為特征的真性紅細胞增多癥1例報告并文獻復習

王燦燦，王志宇，楊琳琳，吳　江

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以頻繁TIA為特征的真性紅細胞增多癥1例報告并文獻復習

王燦燦，王志宇，楊琳琳，吳江

真性紅細胞增多癥(polycythemia vera,PV)是一種少見的以紅細胞增多為主的慢性骨髓增生性疾病，常同時伴有白細胞、血小板增多。因發病時伴較典型的腦血管病表現，故常常漏診和誤診。現將我科收治的1例PV患者的診療經過報道如下，希望在臨床診治中引起重視。

1　病例介紹

男性，43歲，公務員，已婚?；颊咭虬l作性頭痛伴言語笨拙、右側肢體活動不靈20 d，加重5 d入院。20 d前患者無明顯誘因出現頭痛伴言語笨拙、右側肢體活動不靈，表現為后枕部疼痛，言語不清，右上肢不能持物，右下肢尚能行走，約10 min左右完全緩解。于當地醫院就診，行頭部CT示：右側顳枕交界區改變考慮腦軟化灶，按“腦梗死”給予“疏血通”、“丹參多酚酸鹽”靜點。近5 d上述癥狀發作頻繁并加重，2 d發作一次，表現為上肢不能持物，下肢行走困難。為進一步診治來我院，門診以“短暫性腦缺血發作(TIA)”收入院。病程中飲食、睡眠可，二便正常，近期體重未見明顯改變。既往心律失常病史3 y，長期口服“參松養心膠囊”，偶有心前區不適感。

入院時體格檢查：體溫36.6 ℃，血壓122/82 mmHg(左)，130/80 mmHg(右)，心率51次/分，心律不齊，膚色略黑，全腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾未觸及。神清語明，顱神經查體未見異常，四肢肌力及肌張力正常，雙側指鼻、輪替及跟膝脛試驗未發現異常，雙側深淺感覺正常，四肢腱反射正常引出，雙側病理征陰性，無項強，Kernig征陰性。輔助檢查：心電：竇性心動過緩，偶發室性期前收縮。動態心電圖：平均心率49次/分，竇性心動過緩，偶發房性期前收縮，多發室性期前收縮。心臟彩超未見異常。經食道超聲心動圖示小卵圓孔未閉；右心聲學造影陽性。消化系統彩超：脾腫大。微栓子監測：左側大腦中動脈監測到栓子信號。發泡試驗：陰性，不支持右向左分流。TCD檢查未見異常。頸部動脈超聲：右側頸部動脈斑塊形成(單發)。核磁共振檢查(見圖1)MRI：(1)左側腦內多發急性期腦梗死伴少許滲血；(2)右側顳頂葉異常信號，考慮腦軟化灶伴膠質細胞增生。MRA未見明顯異常。磁敏感加權成像(SWI)：左側額顳頂枕葉見多發異常低信號，考慮腦梗死伴滲血。右側顳頂葉異常低信號，結合MRI平掃考慮腦軟化灶。PWI(見圖2)異常灌注。腰穿：壓力正常，腦脊液無色透明，常規、生化及免疫球蛋白IgG正常。血常規：白細胞9.55×109/L，紅細胞6.51×1012/L，血紅蛋白206 g/L，血小板計數212×109/L；隨機血糖3.7 mmol/L，空腹血糖3.89 mmol/L，尿酸483 μmol/L，尿素氮及肌酐正常，肝功能及血脂正常；超敏C反應蛋白正常。蛋白C正常，蛋白S 57%。促紅細胞生成素：1.11 mmIU/ml。血小板聚集(膠原誘導劑)87.9%；血小板聚集(ADP誘導劑)80.9%；血小板聚集(腎上腺素誘導劑)62.8%；血小板聚集(花生四烯酸誘導劑)83.2%。血清JAK2-V617F基因突變分析：JAK2-V617F基因檢測結果為陽性，基因型為G和T雜合子。骨髓基因檢測：PCR-MPL第515氨基酸位點突變檢測結果為陰性。定量PCR檢測CALR基因第9-外顯子基因突變結果為陰性。BCR-ABL(P210、P230、P190及變異型)融合基因實時定量RT-PCR結果為陰性。骨髓涂片(瑞氏染色)：骨髓增生活躍，粒系增生活躍。骨髓活檢：基質廣泛出血，造血組織紅系、粒系增生活躍。紅系原早以下各階段細胞散在或小堆可見。粒系前體細胞可見，中、晚以下各階段細胞散在或可見成堆。巨核細胞0～2只/高倍。淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性細胞可見。Gomori：(+)。病理診斷：考慮骨髓增生性改變。

2　治療經過及病例分析

入院后給予改善循環、營養神經、雙重抗血小板聚集、抗凝、擴容、穩定斑塊、建立側枝循環治療，但上述癥狀仍頻繁發作。

該患為中年男性，主要表現為發作性頭痛伴言語笨拙、右側肢體活動不靈。入院時診斷“短暫性腦缺血發作”，同時常規查尋了腦血管病危險因素，患者無吸煙飲酒嗜好，血壓、血糖、血脂均正常。TIA常見病因是低灌注和微栓子，檢查發現該患頭頸部大血管無明顯異常，但左側大腦中動脈監測到栓子信號，經食道超聲心動圖檢查示小卵圓孔未閉，動態心電圖示竇性心動過緩，偶發房性期前收縮，多發室性期前收縮。因此考慮不除外心源性栓塞。給予抗血小板聚集(雙抗)及改善循環治療。入院1 w后上述癥狀仍發作頻繁，每次持續10 min左右可完全緩解，并伴有皮膚瘙癢癥狀。為此對其病因產生懷疑，發現患者入院時紅細胞、血紅蛋白增多，再次復查，紅細胞、血紅蛋白仍較正常值高。進一步行骨髓穿刺術及基因學檢測，后證實為真性紅細胞增多癥。更改治療方案：(1)血液稀釋：每周放血兩次，每次放血300 ml；(2)羥基脲0.5 g每日2次，口服；重曹1.0 g每日3次，口服；別嘌呤醇 0.1 g每日3次，口服；(3)干擾素α-2b 300萬單位，每日一次皮下注射。1 m后復查血常規白細胞6.16×109/L，紅細胞5.90×1012/L，血紅蛋白185 g/L，血小板計數176×109/L?，F使用干擾素α-2b 300萬單位 隔日一次皮下注射，同時口服保肝藥物。隨訪該患半年血常規結果正常，白細胞4.0×109/L，紅細胞4.22×1012/L，血紅蛋白132 g/L，血小板計數126×109/L，而且右側肢體活動不靈伴言語笨拙癥狀未再出現。

圖1　頭部MRI+SWI

圖2　頭部灌注(PWI)

3　討　論

真性紅細胞增多癥是由法國人Vaquez在1892年首先提出的[1]。該病起病隱匿、緩慢，好發于中老年，平均發病年齡60歲，男性發病率稍高于女性，多表現為心腦血管疾病。

真性紅細胞增多癥的臨床表現多種多樣，缺乏特異性。如頭暈、頭痛、乏力、困倦、皮膚紅紫、口唇粘膜紫紺、肢端疼痛、胸悶、氣短、高血壓、脾腫大甚至血栓形成。Bilgrami等[2]報道PV合并血栓的比率為18%～61%。本例患者以頭痛起病，膚色略黑有血栓形成，腹部超聲提示脾腫大。

PV并發腦血栓形成是由于血細胞及骨髓內原纖維蛋白過度增生，導致血細胞增多引起血細胞比容和血容量絕對增多、血液粘滯度增高使血流速度減慢，引起管壁營養障礙，同時毛細血管被動擴張、血管內膜損傷，誘發血栓形成[3]。血栓破碎脫落形成栓子阻塞小動脈導致其供血區腦組織缺血。當栓子破碎或溶解或遠端血管擴張，栓子移向遠端，血流恢復正常，癥狀緩解。而且由于血管內壓力增大，導致血管內膜受損及血管過度充盈、擴張迂曲，也可引起滲血、出血[4]。本例患者頭核磁共振檢查提示左側腦內多發急性期腦梗死伴少許滲血，即同時存在血栓、栓塞及出血改變。

由于PV合并缺血性腦血管病的臨床表現缺乏特異性，所以診斷主要根據紅細胞持續增多和骨髓像改變，臨床多血質表現，脾腫大，并且排除繼發紅細胞增多、相對紅細胞增多和應激性紅細胞增多癥后即可確立診斷[5]。臨床上常常以骨髓細胞學及基因突變檢測作為確診的金標準。有研究顯示PV患者JAK2基因存在單核苷酸突變，使紅系祖細胞具有對促紅細胞生成素非依賴性和紅系克隆增生的超敏感性。JAK2-V617F基因突變在PV中陽性率達65%～97%[6]。WHO提出的PV診斷標準包括兩項主要標準及3項次要標準。兩項主要標準：(1)血紅蛋白>185 g/L(男性)或165 g/L(女性)；(2)存在JAK2V617F或JAK2exon12突變。3項次要標準：(1)骨髓涂片提示三系增生；(2)血清促紅細胞生成素低于正常水平；(3)內源性紅系集落形成。符合兩項主要標準及一項次要標準，或第一條主要標準及兩項次要標準即可診斷[7]。結合該患血清學指標、骨穿結果和基因學檢測支持PV診斷。

PV并發腦梗死的治療關鍵是抗血小板、抗紅細胞聚集、擴容治療的同時積極治療原發病。方法包括靜脈放血療法、血栓形成的預防、細胞減少性治療等[8]。

分析該患者診療經過，容易引起誤診的原因有：(1)該患既往心律失常病史3 y，左側大腦中動脈監測到栓子信號，易考慮為心源性栓塞引起腦梗死;(2)對血常規改變意義認識不足，沒能縱觀病例特點分析病因。對于我們臨床工作中避免PV合并腦梗死的誤診總結以下幾個方面：(1)對于青年卒中患者，應仔細詢問病史，注意平時是否有頭暈、頭痛、乏力、皮膚瘙癢等癥狀；(2)全面查體，包括患者一般狀態，皮膚黏膜的顏色，有無脾腫大等；(3)仔細分析血常規等檢驗結果，必要時復查并追究檢驗結果異常原因，可行骨髓穿刺明確是否為血液系統疾??；(4)對于癥狀反復發作，治療效果不佳的患者，應考慮病因是否明確，是否為不常見病因。

本例真性紅細胞增多癥并發腦梗死患者以頻繁TIA發作為特點，而且發病過程中明確有不穩定栓子脫落引起臨床癥狀反復出現。類似病例雖已報道很多，但該病例病因明確，很有特點及臨床意義。提示我們對既往無腦動脈粥樣硬化高危因素的中青年患者，需重視真性紅細胞增多癥引起腦梗死的可能。

[1]Carpenedo M,Pogliani EM.From vaquez to dameshek through JAK 2 much for polycythemia vera to be feared[J].Inter & Emergency Med,2010,5(5):371-373.

[2]Bilgrami S,Greenberg BR.Polycythemia rubra vera[J].Semin Oncol,1995,22(4):307.

[3]申家輝,李素芳.真性紅細胞增多癥42例臨床及實驗室分析[J].中國現代藥物應用,2008,2(5):76.

[4]崔婭暉,崔勝利,牛浩新.真性紅細胞增多癥致腦梗死1例[J].山西醫藥雜志,2012,41(21):1175-1176.

[5]繆曉麗,陳爽,李思雯.實驗室檢查對真性紅細胞增多癥早期診斷[J].Chin J Lab Diagn,2013,17(9):1729-1730.

[6]Tefferi A,LashoTL,Schwaqer SM,et al.The clinical phenotype of wild type,heterozygous,and homozygous JAK2-V617F in polycythemia vera[J].Cancer,2006,106(3):631.

[7]Tefferi A.Myeloproliferative neoplasms 2012：the John M.Bennett 80th birthday anniversary lecture[J].Leuk Res,2012,36(12):1481-1489.

[8]賴永榕.真性紅細胞增多癥的診斷及治療[J].內科急危重癥雜志,2009,15(2):66-67.

1003-2754(2016)04-0365-02

R743.31

2016-02-13；

2016-03-29

(吉林大學白求恩第一醫院神經內科和神經科學中心，吉林 長春 130021)

吳江，E-mail：doctorwujiang@sina.cn