滲透性治療對神經危重癥患者萬古霉素血藥濃度的影響

王凌 眭玉霞

（福建省立醫院藥學部，福建 福州350001）

滲透性治療對神經危重癥患者萬古霉素血藥濃度的影響

王凌 眭玉霞

（福建省立醫院藥學部，福建 福州350001）

目的：考察神經危重癥患者的滲透性治療對其萬古霉素血藥濃度的影響，為臨床治療提供參考。方法：選取2012年1月至2016年3月本院重癥醫學科使用萬古霉素抗感染治療的神經危重癥患者130例，根據萬古霉素是否聯用滲透性治療以及滲透性治療的種類，分為未聯用組（21例）、高滲鹽水組（18例）、甘露醇組（29例）、甘油果糖組（20例）、利尿劑組（22例）和多藥聯用組（20例），回顧并統計患者基本臨床信息、滲透性治療及萬古霉素的給藥方案和血藥濃度。結果：神經危重癥患者血藥濃度達推薦范圍的比例均較低，與未聯用組的平均血藥濃度（14.3±4.88）mg/L相比，甘露醇組、甘油果糖組和多藥聯用組的血藥濃度分別為：（10.6±5.83）mg/L，（8.3±4.96）mg/L，（8.01±5.84）mg/L，均顯著降低（P＜0.05），而高滲鹽水組、利尿劑組的血藥濃度分別為（14.8±6.03）mg/L，（12.6±3.47）mg/L，未出現明顯變化（P＞0.05）。結論：滲透性治療中僅甘露醇、甘油果糖以及同時使用多種滲透性藥物才能顯著降低萬古霉素血藥濃度，神經危重癥患者，尤其是采取滲透性治療的患者需密切監測萬古霉素血藥濃度，及時調整給藥劑量。

萬古霉素；滲透性治療；血藥濃度；神經危重癥

顱內壓增高（increased intracranial pressure）是神經危重癥患者常見臨床病理綜合征，是顱腦損傷、腦腫瘤、腦出血、腦積水和顱內炎癥等所共有征象。顱內壓增高會引發腦疝危象，可使病人因呼吸循環衰竭而死亡，因此降低顱內壓是提高神經危重癥患者救治成功率的關鍵。滲透性治療是臨床最主要的神經危重癥患者顱高壓控制策略，常用藥品包括甘露醇、甘油果糖、高滲鹽水、利尿劑等［1］。然而滲透性治療通過組織脫水、利尿等藥理作用降低顱壓的同時可能導致患者表觀分布容積、腎清除率的改變，影響其他并用藥物的血藥濃度，進而降低療效、增加不良反應。

萬古霉素亦是神經危重癥患者的常用藥物，因為神經危重癥患者醫院感染患病率約為20%，且革蘭陽性菌感染中金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌對甲氧西林的耐藥率分別高達68%和93.3%，對一般抗菌藥物均高度耐藥，但對萬古霉素仍保持較高敏感性［2］。萬古霉素90%以上以原形經腎小球濾過排除，與滲透性治療藥物聯用，很可能引起血藥濃度的降低，導致耐藥菌感染控制欠佳，延長患者住院時間甚至增加死亡率。因此，本文考察了滲透性治療對萬古霉素血藥濃度的影響，可為臨床神經危重癥患者的治療提供重要參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇與分組

選取2012年1月至 2016年3月本院重癥醫學科使用萬古霉素抗感染治療的神經危重癥患者130例。其中使用萬古霉素但不伴有滲透性治療的21份病例設為未聯用組，使用萬古霉素且同時伴有高滲鹽水、甘露醇、甘油果糖和利尿劑治療的病例分別設為高滲鹽水組（18份）、甘露醇組（29份）、甘油果糖組（20份）和利尿劑組（22份），使用萬古霉素且同時伴有2種或以上滲透性治療藥物的20份病例設為多藥聯用組。

病例納入標準：①年齡≥18歲；②接受萬古霉素抗感染治療≥72 h。

排除標準：①使用造影劑；②行腎臟替代治療；③同時使用氨基苷類、兩性霉素B和環孢素。

1.2 治療方案

萬古霉素注射液（穩可信，0.5 g/瓶，禮來蘇州制藥有限公司），根據患者病情和器官功能情況選擇合適劑量（0.5～ 1 g，q12h）。高滲鹽水（10%氯化鈉注射液23 mL+0.9%氯化鈉注射液77 mL，上海信誼金朱藥業有限公司），甘露醇注射液（250 mL/瓶，安徽雙鶴藥業有限公司），甘油果糖注射液（250 mL/瓶，江蘇正大豐海制藥有限公司），呋塞米注射液（2 mL∶20 mg，西南藥業股份有限公司），根據患者病情和顱內壓選擇合適劑量，分別為高滲鹽水（100 mL，q6h），甘露醇（250 mL，q6h～ q8h），甘油果糖（250～ 500 mL，q12h～qd），呋塞米注射液（20～ 40 mg，q2h～ qd）。

1.3 標本采集與濃度測定

檢測時間點為在萬古霉素給藥4個劑量后，下一次給藥前30 min采集萬古霉素血藥谷濃度血樣1～2 mL。檢測方法為分離血漿，采用Viva-E血藥濃度監測儀（德國西門子公司）進行測定。

1.4 統計分析

2 結果

2.1 一般情況

各組患者在年齡、性別、腎功能、病情嚴重程度和萬古霉素給藥劑量等方面均無統計學差異（P＞0.05），見表1。

2.2 萬古霉素血藥濃度

如表2所示，神經危重癥患者血藥濃度達推薦范圍的比例均較低，與未聯用組的平均血藥濃度相比，甘露醇組、甘油果糖組和多藥聯用組的血藥濃度顯著降低（P＜ 0.05），而高滲鹽水組、利尿劑組的血藥濃度未出現明顯變化（P＞ 0.05）。

神經危重癥患者萬古霉素血藥濃度達推薦范圍的比例均較低，高滲鹽水組、甘露醇組、利尿劑組和未聯用組僅分別16.7%，12.5%，22.2%和21.4%，血藥濃度在15～ 20 mg/L，而甘油果糖組和多藥聯用組血藥濃度全部低于15 mg/L。對于血藥濃度高于上限的比例，高滲鹽水組、甘露醇組和未聯用組分別為33.3%，8.3%和28.6%，余組無病例超出血藥濃度上限。

表1 各組患者一般情況

表2 各組患者萬古霉素血藥濃度分布

3 討論

神經危重癥患者常并發腦膜炎和醫院獲得性肺炎，為使感染灶內藥物濃度達到有效殺菌濃度，國內外相關指南建議萬古霉素血藥濃度維持在15～ 20 mg/L［3-4］。本次統計結果發現，神經危重癥患者萬古霉素血藥濃度在該范圍的比例很低，這可能與危重癥患者的毛細血管通透性增加以及體內液體積聚或液體引流，使表觀分布容積升高有關［5-6］。

甘露醇組、甘油果糖組和多藥聯用組較未聯用組血藥濃度顯著降低，而高滲鹽水組、利尿劑組未出現明顯變化，說明滲透性治療中僅甘露醇、甘油果糖以及同時使用多種滲透性藥物才能較大程度地降低萬古霉素的血藥濃度，相關機制有待進一步研究，推測與患者表觀分布容積、心輸出量、腎血流量以及腎清除率的改變相關性較大。

因此，臨床神經危重癥患者的治療中，使用萬古霉素的同時，若并用甘露醇、甘油果糖甚至聯合多種滲透性藥物，萬古霉素血藥濃度可能難以達到有效范圍，由于患者基礎病情不同，使萬古霉素的應用更為復雜，亟待更多理論和實踐的探索，尤其是針對神經危重癥患者體內液體容積和腎清除率等方面的細化研究，來指導萬古霉素給藥方案。現階段，對神經危重癥患者密切監測血藥濃度，及時調整給藥劑量，有利于提高萬古霉素的安全性和有效性。

［1］ 中華醫學會神經外科學分會.神經外科重癥管理專家共識（2013）［J］.中華醫學雜志，2013，93（23）：1765-1779.

［2］ 中華醫學會神經外科學分會，中國醫師協會重癥醫學醫師分會，中國病理生理學會危重癥病醫學專業委員會.神經外科醫院感染抗菌藥物應用專家共識（2012）［J］.中華醫學雜志，2013，93（5）：322-328.

［3］ Liu C，Bayer A，Cosgrove SE，et al.Clinical practice guidelinesby the infectious diseases society of America for the treatment of methicillin-resistant staphylococcus aureus infections in adults and children［J］.Clin Infect Dis，2011，52（3）：e18-55.

［4］ 陳佰義，管向東，何禮賢，等.萬古霉素臨床應用中國專家共識（2011）［J］.中國新藥與臨床雜志，2011，30（8）：561-573.

［5］ Yamamoto M，Kuzuya T，Baba H，et al.Population pharmacokinetic analysis of vancomycin in patients with grampositive infections and the influence of infectious disease type［J］.J Clin Pharm Ther，2009，34（4）：473-483.

［6］ 姜慧婷，何娟，楊婉花.危重癥患者萬古霉素給藥方案調整的研究進展［J］.世界臨床藥物，2014，35（7）：439-443.

Impact of Osmotic Treatment on Plasma Concentration of Vancomycin in Critically Neurologic Patients

Wang Ling，Sui Yuxia（Department of Pharmacy，Fujian Provincial Hospital，Fujian Fuzhou 350001，China）

Objective：To investigate the influence of osmotic treatment on plasma concentration of vancomycin in critically neurologic patients，so as to provide a reference for clinical treatment.Methods：A total of 130 critically neurologic patients receiving anti-infectious treatment by vancomycin in the intensive care unit of our hospital from January 2012 to March 2016 were selected.According to the combination of vancomycin with the osmotic treatment and the types of the latter，the patients were divided into uncombined group （21 patients），hypertonic saline group（18 patients），mannitol group（29 patients），glycerol fructose group（20 patients），diuretic group（22 patients）and multiple drug combination group（20 patients）.The clinical characteristics of the patients，the regimen of the osmotic treatment as well as the dose and plasma concentration of vancomycin were retrospectively investigated and statistically analyzed. Results：The percentages of the plasma concentration of vancomycin meeting the standard recommended were low in critically neurologic patients.The plasma vancomycin concentrations in mannitol group，glycerol fructose group and multiple drug combination group were （10.6±5.83）mg/L，（8.3±4.96）mg/L，（8.01±5.84）mg/L and decreased significantly（P＜0.05）compared with those in uncombined group（14.3±4.88）mg/L，while those in hypertonic saline group and diuretic group were （14.8±6.03）mg/L and （12.6±3.47）mg/L respectively and showed no significant change（P＞0.05）.Conclusion：In the osmotic treatment，only mannitol，glycerol fructose and multiple drug combination may decrease the plasma vancomycin concentration significantly.For critically neurologic patients，especially those who receive osmotic treatment，the plasma vancomycin concentration should by monitored carefully and the dosage should be adjusted in time.

Vancomycin；Osmotic Treatment；Plasma Concentration；Critically Neurologic Patients

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.10.001

2016-05-10）

王凌，女，主管藥師。主要從事臨床藥學相關研究。通訊作者E-mail：summerjuling@126.com