基于電子醫療檔案的藥品不良反應自動監測系統建設及應用

王嘯宇，郭代紅（解放軍總醫院藥品保障中心，北京 100853）

基于電子醫療檔案的藥品不良反應自動監測系統建設及應用

王嘯宇，郭代紅（解放軍總醫院藥品保障中心，北京 100853）

目的：了解基于電子醫療檔案的藥品不良反應自動監測系統發展概況，為ADR自動監測系統建設提供參考。方法：通過文獻回顧性研究，歸納國內外ADR自動監測系統結構、標準、方法等方面研究與建設現狀，思考并展望國內下一步工作趨向。結果：美歐開發的自動監測系統OMOP、MS、EU-ADR、PROTECT已應用多年，數據標準化、信號探測、流行病學方法創新、統計學模型開發等技術方面相對成熟。國內基于觸發器技術的自動監測系統建設已有顯著進步，但多屬于科研團隊在監測方法、管理模式等的探索性研究，尚沒有成型的自動監測網絡，文本識別技術應用尚待提升。結論：有待結合國情深化ADR事件偵測、方法學、質控標準、網絡建設等研究，提高ADR自動監測效能，以獲取詳實的藥物安全性評價數據。

藥品不良反應；自動監測；電子醫療檔案；統計學；觸發器

自2011年我國《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中要求開展藥品重點監測，藥品安全風險監管重心已由信息采集向技術評價轉移。借助計算機信息化技術、基于觸發器原理和文本信息識別技術、圍繞電子醫療數據庫開展的藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）主動監測，稱之為自動監測（automatic monitoring）更為準確。自動監測能夠通過連續的預先設定程序收集ADR信息，達到全面獲取ADR數量目的，具有病例基數大、病歷資料詳實、快速靈活等特點，迎合了醫療檔案電子化的大趨勢，不僅能得到真實世界準確的ADR發生率、進而獲得相關風險評估數據，也能夠轉化臨床提供用藥風險的預警預測，為高水準安全風險評價奠定基礎技術工作，近年來已得到快速發展。回顧國內外基于電子醫療數據庫的ADR自動監測系統建設及應用情況，目前國際上較為成熟也已成為主流的有四個大型ADR自動監測網絡，其他一些小型ADR自動監測系統雖各具特色，但研究思路多不出其右。本文綜述該領域的研究現狀，以期更好地開展藥物安全評價，實施用藥風險警示與防控。

1　醫療結果觀測合作項目

由美國FDA、學術界、數據所有者、藥企共同參與，美國國立衛生研究院資助的ADR主動監測網絡研究公私合作計劃——醫療結果觀測合作項目（Observational Medical Outcomes Partnership，OMOP）是國際上最為重要的ADR主動監測系統。其目的是建立基于現有觀察性數據庫的全國性的藥品安全主動監測網絡，并提供數據結構模型、管理標準和方法學參考[1]。其研究的內容涉及主動監測網絡建設的各方面，且透明度高，所有的課題內容、項目進度、研究成果均通過官方網站（http://omop.org/）向公眾開放，信息共享。自2008年以來，OMOP取得很多重要成果。

1.1建立通用數據模型

真實世界中ADR主動監測系統的數據來源包括保險索賠數據庫、醫療數據中心、電子病歷系統等不同類型數據庫，所采集的數據內容、數據格式差異明顯，數據流通、集中處理難以實現。通用數據模型（Common Data Model，CDM）研究數據庫內容、組織結構特點，建立庫中詞條與標準化詞典的映射表，采集并處理患者人口學特征、診斷、用藥情況等7類醫療數據，完成數據的標準化[2]；所采用的標準化詞典包括疾病詞典SNOMED，藥物詞典RxNorm，不良事件詞典LOINC。CDM的多中心數據流通性好，有利于數據庫間的科研合作，但在隨后的研究中發現，不同數據庫的數據在使用CDM標準化后，異質性仍然會顯著影響安全信號評估[3]，仍需進一步優化。

1.2推進主動監測標準研究

基于數據庫的ADR主動監測作為觀察性研究，會受到目標結果的判斷標準、統計學方法選擇等多方面因素影響。為確保主動監測結果的準確性，OMOP發起了大量的主動監測相關標準的研究，可概括為2類：（1）ADR的診斷標準：OMOP在前人研究的基礎上，以疾病編碼系統為手段，整理了數據庫中ADR事件的診斷標準，在實驗中探索診斷標準對監測結果帶來的影響[4]。（2）對照組選擇的金標準：在觀察性實驗中，對照組的選擇非常關鍵，極大地影響著實驗結果。OMOP通過文獻研究、統計學分析，確定了398個可供觀察性實驗選擇的不良反應風險信號，其中包括164個陽性對照，234個陰性對照，涉及急性肝損傷、急性腎損傷、急性心肌梗死、上消化道出血4個ADR事件，7類181種懷疑藥品[5]。

1.3開發主動監測相關方法

OMOP方法學實驗室（http://omop.org/ methodlibrary）在現有的統計學模型的基礎上，立足于CDM發展出一系列新的統計學方法。研究成果中可用于實踐的統計學方法有13種，功能包括風險信號監測、ADR評估、偏倚控制等[6]。同時還評估了已有ADR自發上報系統的風險信號探測統計學模型，結果表明模型間的性能差異很小，但適用范圍有所不同[7]。方法學與CDM及監測標準的研究是相輔相成的有機整體，CDM、監測標準為方法學的探索、應用提供條件，方法學又可評估前兩者的建設水平，三者之間相互促進、驗證，形成一個良好的科研生態系統。

2　迷你哨點

迷你哨點（Mini-Sentinel，MS）是美國FDA成立的Sentinel System的重要組成部分，其建立的初衷是基于大數據的主動監測方法對藥物風險信號進行驗證，由此發展成為集風險信號發現、驗證、評估，數據結構及算法研究，政策評價于一身的大型ADR主動監測網絡[8]。該系統可快捷、全面地提供監測結果，是ADR自發監測系統的有益補充，以其無法達到的視角分析ADR項目，彌補其不足。

2.1建成覆蓋全國的主動監測網絡

自2008年至今，MS已擁有18個數據伙伴，包括保險索賠數據庫7個，醫療數據中心10個和獨立電子病歷系統1個，覆蓋全美1.82億人口，觀察時間3.34億人年。通過合作伙伴數據資源整合而成的離散型數據網絡進行數據管理。為維護數據安全和尊重患者隱私，數據伙伴在各自防火墻內完成數據的提取、統計，然后只上傳統計結果至運算中心進行匯總分析。MS在OMOP數據標準化研究的基礎上結合各數據庫特點完善了CDM，并開發集數據提取、統計運算功能于一體的模塊化程序，作為數據收集工作的輔助[9]。這種離散型的數據網絡極大地擴展了主動監測的數據覆蓋范圍，促進復雜實驗設計和統計模型的使用。

2.2開展主動監測方法學研究

一是ADR選擇、診斷標準的確定和驗證，二是離散型數據網絡中藥品風險信號判定的統計學方法。由專家小組選定目標ADR，通過文獻研究確定用于數據庫病案檢索的疾病編碼及編碼組合，測試疾病編碼作為診斷標準的準確性[10]。照此路線，MS已確定了急性心肌梗死、過敏性休克、急性肝損傷等二十余個ADR診斷標準，并應用于主動監測。統計學方法研究方面，針對離散型數據網絡這一特定數據結構進行的具有代表性的探索項目有：為解決離散統計結果匯總問題，探索病例中心制邏輯回歸（case-centered logistic regression）、薈萃分析（Meta-analysis）應用范圍、模型性能[11]；為規定數據收集時間節點而進行的數據網絡分組序貫分析、連續序貫分析統計效果的比較[12]。這些研究完善了MS的統計學理論基礎和實踐方法，對其他類型的數據網絡研究亦具有借鑒意義。

2.3風險信號與政策評價

MS系統發起以來，已完成了對血管緊張素轉換酶抑制劑與血管性水腫、達比加群與出血、戒煙藥與心血管疾病、免疫球蛋白與溶血等諸多風險信號的評估，正在進行免疫球蛋白與血栓、胃腸道外鐵劑與過敏反應等信號的深入挖掘。MS還研究了FDA關于長效β2受體使用與第二代抗精神病藥的血糖監測指南[13]等行政行為在醫療行為中發揮的作用，對FDA政策的制定產生了一定的影響。

OMOP與MS同為FDA參與主動監測網絡，但二者之間差異顯著：前者專注于主動監測相關技術的開發與應用的基礎研究，后者則針對真實世界ADR風險信號評價等現實開展工作。這種差異也表現在目標選擇、對照選擇等方面，OMOP對其目標ADR事件的所有相關藥品進行分析，而MS采用專家小組咨詢制度選擇特定信號。而在流行病學和統計學設計上，OMOP多采用隊列研究，MS多采用病例對照和自身對照，也使二者針對同一事件的統計結果存在一定差異[14]。

3　歐盟資助的跨國主動監測系統建設

由歐盟資助的跨國ADR主動監測系統有EUADR（Exploring and Understanding Adverse Drug Reactions）和PROTECT（Pharmacoepidemiological Research on Outcomes of Therapeutics by a European ConsorTium）兩家，其數據來源是各國的醫療數據庫，工作重點在于方法學研究，很少進行具體的危險信號驗證。EU-ADR更是將所屬的數據庫、研究成果以網絡平臺（https://bioinformatics.ua.pt/euadr/）的形式向各國相關學科的研究人員開放，進行ADR及風險信號的研究，但兩個系統間存在很大不同。

3.1EU-ADR

2008年啟動該系統，一直致力于ADR的早期發現，即基于ADR事件對懷疑藥物進行大范圍篩選：由專家組選定監測方向后，通過文獻研究分析ADR的藥理學、生理學信息，探索ADR發生的合理性，如果合理即納入懷疑信號，反之則舍棄[15]。相關研究包括制定文獻篩選流程并將其自動化、建立機器學習數據庫、數據提取標準等[16]。通過與自發報告系統在急性肝損傷、上消化道出血、急性腎損傷等ADR風險信號發現能力對比，EU-ADR在急性肝損傷、上消化道出血等背景干擾信號較多的ADR風險信號發現能力強于自發報告系統[17-18]，是后者的有效補充。

3.2PROTECT

該系統研究重點在于主動監測方法學，包括監控和統計分析手段的開發和選擇，特別是在監控網絡危險信號評估程序測試、混雜因素及偏倚的控制等方面做了許多卓有成效的工作[19-21]。PROTECT的另一項工作為結合歐洲現有的數據庫，測試自發報告系統中的危險信號評估方法[22]。結果表明不同方法的效能并無顯著差別，但算法在不同類型數據庫中的表現存在差異，應結合數據庫的情況選擇，這與OMOP研究成果相一致。

4　其他主動監測技術的開發

在上述主要大型ADR主動監測網絡之外，國外還有許多小型ADR主動監測系統以及醫院借助通用觸發器工具系統開展的局部探索；研究思路受大型監測網絡影響，缺乏創新特色。國內基于觸發器技術的自動監測系統建設已有顯著進步，但技術積累及相應的數據管理模式有限，多屬于科研團隊在監測方法、管理模式等的探索性研究，研發思路與國外以大型數據庫為中心的網絡化建設有較大差別，系統開發多基于醫療機構管理系統內的患者病歷資料，以完善ADR上報機制和提供患者用藥安全風險警示為主要目的，采用技術手段挖掘實驗室檢查指標或文本資料中的ADR信號。文獻報道相對較少，也沒有成型的自動監測網絡。

4.1互聯網搜索日志中ADR信號篩選

信息化時代互聯網成為生活重要組成部分，通過分析網絡中大眾行為預測疾病、健康事件是流行病學領域新興的熱點，谷歌公司和微軟公司都在進行此方面的研究[23-24]。在微軟與斯坦福大學合作項目中，White團隊[25]通過收集用戶互聯網搜索日志中關于藥品及ADR的檢索請求，梳理藥品與ADR之間的時間關聯性，使用自身對照模型甄別藥品風險信號。該系統以OMOP制定的對照組金標準為測試案例進行測試，結果表明其在實驗中準確性與傳統方法相當。此嘗試為ADR主動監測提供新的思路，然而真實世界中大眾對不同ADR的認知存在偏倚，系統的監測能力難以預測。

4.2國內“醫療機構ADR主動監測與智能管理系統”

此系統在藥品風險監測防控技術研究與藥品安全性數據評價研究中完成度較高，系列性體現突出[26]，是基于觸發器原理、大數據挖掘技術開發而成。在該團隊早前將體溫作為觸發條件篩選藥物風險信號研究中[27]，需人工完成的工作量過大，陽性率過低，適用性不佳。此后改變設計策略，強化了藥品與ADR的針對性，并引進多重選擇的相關指標，實施目標藥物和住院病人肝腎功能、血小板、血紅蛋白等多個ADR的自動監測，結果顯示系統的ADR陽性報警率得到有效提升[28]。截止目前利用此系統開展的研究包括利奈唑胺與血小板減少、萬古霉素與腎功能異常、阿托伐他汀與轉氨酶異常、吉西他濱與貧血等，并實施有多中心后續研究，具有較好的實際意義[29-36]。但目前該系統監測項目僅限于相關的量化實驗室檢查指標，應用面有待進一步拓展。

4.3國內其他主動監測系統

潘雁等[37]基于院內HIS系統開發的化療藥物血液系統ADR監測軟件，專科特色明顯，但應用范圍有限。陸曉彤等[38]、王明媚等[39]以丙氨酸氨基轉移酶等檢驗數據為目標，設計研制的ADR自動監測系統，在發現新的肝功能損傷危險信號方面有一定作用，但目標單一且不能消除混雜因素，實用價值不樂觀。耿魁魁等[40]探索醫療檔案文本信息挖掘技術，利用“發熱”、“骨髓抑制”等ADR常見術語作為關鍵詞，搜索特定病區病例，過于依賴醫生病案的書寫規范化程度和關鍵詞庫的規模，且沒有引入權重等關鍵詞評價指標，其結果的陽性率難以提升。這些研究在嘗試性文章發表后未再見后續報道，實際作用難以評價。

5　未來發展與思考

5.1信息化集中監測模式更為高效精準

涉及ADR監測的不同模式中，自發報告監測篩選風險信號，集中監測（主動監測）獲取重點品種ADR發生率，并可據此開展流行病學研究得到相關風險數據，但其成本付出巨大。而借助專向研發軟件實施的自動監測（信息化集中監測），雖然仍需人工審核系統給出的ADR信號，但因事先排除了大量無關病例而大大節省了人力和時間，使主動監測更趨高效精準。且評價員關注焦點更集中于系統篩選的病例，更易發現一些罕見ADR。而圍繞電子醫療檔案實施的自動監測不僅能得到真實世界準確的ADR發生率、進而獲得相關風險評估數據，也能夠轉化臨床提供用藥風險的預警預測。詳見表1。

5.2學習借鑒美歐先進技術

美歐將計算機及網絡技術引進并形成ADR監測網絡，在電子醫療檔案中探測風險信號，大大降低其成本并提升監測效率。我們應吸收國外技術和開發經驗，在基礎建設、組織結構、方法學研究等方面縮小與國際水平的差距。但其也存在一些不足：（1）數據依賴合作伙伴，內容選擇受限，例如MS的主要數據來源為保險索賠數據庫，而索賠數據庫中不包括實驗室檢查結果，無法從實驗室結果做出全面的分析[41]；（2）數據采集滯后，臨床上發生的數據需經過數據伙伴的收集整理，電子化、標準化后才能被系統采用；（3）主要為大數量的風險信號的處理，無法進行病人個體醫療過程中的用藥風險監控。

表1　不同ADR監測方法的特點Tab 1　Characteristics of different ADR monitoring methods

5.3結合國情逐步強化ADR監測

ADR主動監測是藥品上市后安全性評價的重要環節，也是ADR風險信號評估的重要手段，實施自動監測應結合國情在以下方面進行系統完善：

5.3.1深化ADR識別技術，強化醫療文本資料的利用

宜在法基礎上，探索自然語序處理手段，運用貝葉斯網絡、決策樹等文本分類方法，篩選ADR信號，拓展主動監控項目。期間宜考慮服務器負荷、監測效率等，結合實踐經驗權衡系統的多選擇適用性；特別是在復雜的藥品不良反應事件中，應聯合采用實驗室檢驗結果與醫療文本資料進行分析。

5.3.2推進方法學研究，建立質控標準提取自HIS的數據，同質化程度越高，越有利于得到更為可信的評價結果。成熟的主動監測系統是建立在充分的方法學研究的基礎上，這其中包括統計學、流行病學、計算機等新方法探索，還應借助已有方法開展對比研究，如病例篩選納入排除標準的對照、系統混雜因素控制方法的對照等。對性能測試、結果表達等環節還應建立普適性標準，減少研究間的差異性，提高研究結果的可重復性。

5.3.3構建醫療機構為哨點的主動監測網絡醫療機構是國內ADR報告的主體，報告人臨床實踐經驗豐富；在哨點醫院建設自動監測軟件端口，完成數據標準化并結合現有ADR報告網絡上傳數據，可在短時間內建立起覆蓋全國的主動監測網絡。既可開展大范圍信息收集以完成風險信號的發現與評估，還可利用統計學手段進行廣泛篩查，發揮大數據優勢，分析已完成標準化數據中ADR的影響因素。

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專家介紹

郭代紅，全軍藥品不良反應監測中心主任、解放軍總醫院醫學保障部藥品保障中心名譽主任，主任藥師、碩士生導師。1983年畢業于北京醫學院藥學系。主要研究方向是臨床藥學與藥物警戒。近年來先后主持國家自然科學基金、軍隊十一五、十二五、科技專項、后勤科技重點等課題十多項，以第一和通訊作者發表論文近百篇，主編、參編書籍近20部，以第一負責人獲軍隊教學成果一等獎1項、軍隊科技成果二、三等獎各1項、參與獲獎多項。

現任中國藥學會軍事藥學專委會副主委；中國醫藥教育協會臨床合理用藥專委會副主委；中國藥理學會TDM委員會常委暨循證藥學學組副主委；中國醫院協會藥事管理委員會常委；中華醫學會臨床藥學分會委員；解放軍藥學專委會副主委暨軍隊藥物評價分委會主委；北京中西醫結合學會藥學分委會主委；北京醫學會臨床藥學分委會副主委；北京藥學會醫院藥學分委會副主委等。擔任《中國藥物應用與監測》雜志主編，《藥物流行病學雜志》副主編，《藥學實踐雜志》常務編委，《藥物不良反應雜志》、《中國藥物警戒》等雜志編委。

Construction and application of adverse drug reaction automatic monitoring system based on the electronic healthcare record

WANG Xiao-yu,GUO Dai-hong(Department of Pharmaceutical Care,PLA General Hospital,Beijing 100853,China)

Objective: To overview the development of adverse drug reaction automatic monitoring system based on the electronic healthcare record,and provide references for designing of ADR automatic monitoring system. Methods: The current situations of ADR automatic monitoring system were retrospectively studied. Then the prospects of domestic development was forecasted. Results: The automatic monitoring systems,such as OMOP,MS,EU-ADR,PROTECT,that came from Western Country were applied for many years. Techniques of data standardization,signal detection,the innovation of epidemiological methods and statistic models are relatively mature. The domestic automatic monitoring systems are in the initial stage. There is no complete automatic monitoring network in China. Some Chinese research teams had made some progress in trigger technology area,monitoring methods and management,while the text technology needs to be improved. Conclusion: In order to improve the performance of the ADR automatic monitoring and get the detailed data about drug safety evaluation,according to national conditions,we should enhance technical level of ADR detecting,methodology,quality control standards and network constructions.

Adverse drug reaction; Automatic monitoring; Electronic healthcare record; Statistics; Trigger

R95

A

1672 - 8157(2016)01 - 0001 - 06

2014年全軍后勤科研重點項目（BWS14R039）

郭代紅，女，主任藥師，碩士生導師，主要從事臨床藥學及藥事管理工作。E-mail：guodh301@163.com

王嘯宇，男，藥師，碩士研究生，主要從事自動監測系統研發工作。E-mail：metallica365@126.com

（2015-11-20

2015-12-23）