標(biāo)準(zhǔn)化粉塵螨滴劑舌下含服治療特應(yīng)性皮炎的有效性和安全性

解　方，周　勇，林碧雯，孟憲芙，丁香玉，王文娟，李承新（解放軍總醫(yī)院皮膚科，北京 100853）

標(biāo)準(zhǔn)化粉塵螨滴劑舌下含服治療特應(yīng)性皮炎的有效性和安全性

解方，周勇，林碧雯，孟憲芙，丁香玉，王文娟，李承新（解放軍總醫(yī)院皮膚科，北京 100853）

目的：評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化粉塵螨滴劑對(duì)特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）患者舌下特異性免疫治療（sublingual immunotherapy，SLIT）的療效及安全性。方法：選取46例粉塵螨過敏的AD患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和SLIT組，對(duì)照組給予依巴斯汀口服同時(shí)外用丙酸氟替卡松乳膏治療，SLIT組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用舌下含服粉塵螨滴劑。治療半年后，對(duì)兩組患者治療前后SCORAD積分和日均用藥評(píng)分進(jìn)行比較分析，評(píng)價(jià)AD患者SLIT的有效率及對(duì)癥用藥情況。并記錄兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)。結(jié)果：治療半年后，SLIT組有效率顯著高于對(duì)照組（69.56% vs 34.78%，P ＜ 0.05）。從治療后第3個(gè)月至第6個(gè)月，SLIT組日均用藥評(píng)分[分別為（0.43 ± 0.18）、（0.34 ± 0.17）、（0.24 ± 0.15）、（0.14 ± 0.12）分]均顯著低于對(duì)照組[分別為（0.59 ± 0.25）、（0.48 ± 0.21）、（0.40 ± 0.20）、（0.32 ± 0.18）分]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05） 。此外，SLIT組AD患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅部分患者表現(xiàn)出輕微局部不適感。結(jié)論：舌下含服標(biāo)準(zhǔn)化粉塵螨滴劑是一種治療特應(yīng)性皮炎安全且有效的方法。

特應(yīng)性皮炎；免疫治療；粉塵螨滴劑

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性的皮膚過敏性疾病，粉塵螨是誘發(fā)AD的最主要變應(yīng)原。在我國(guó)AD的發(fā)病率逐年上升，且在嬰幼兒中發(fā)病率較高，患者常有劇烈瘙癢，并伴有過敏性哮喘、變應(yīng)性鼻炎等Ⅰ型過敏性疾病。變應(yīng)原特異性免疫治療（allergen-specific immunotherapy，ASIT）被認(rèn)為是目前唯一可能改變過敏性疾病自然進(jìn)程的對(duì)因療法，可顯著改善過敏癥狀，減少對(duì)癥藥物的使用[1]。相比傳統(tǒng)的皮下注射給藥方式，舌下含服特異性免疫治療（sublingual immunotherapy，SLIT）作為一種更安全的免疫治療方法，其臨床療效和安全性已被ARIA、GINA指南和WAO等認(rèn)可和推薦，在許多國(guó)家及地區(qū)的臨床廣泛使用[1-3]。在我國(guó)，標(biāo)準(zhǔn)化的塵螨變應(yīng)原疫苗粉塵螨滴劑也于2006年被CFDA批準(zhǔn)上市，且國(guó)內(nèi)大量臨床研究已證實(shí)其對(duì)粉塵螨過敏的變應(yīng)性鼻炎和過敏性哮喘患者的有效性和安全性[4-8]。鑒于目前國(guó)內(nèi)針對(duì)粉塵螨過敏AD患者的SLIT研究資料相對(duì)匱乏，筆者總結(jié)了46例AD患者在我科室采用標(biāo)準(zhǔn)化粉塵螨滴劑SLIT的療效，并對(duì)其安全性進(jìn)行了評(píng)估，以期為臨床合理用藥提供參考。

1　資料與方法

1.1臨床資料

1.1.1研究對(duì)象選取2012年1月– 2014年3月期間就診于我院皮膚科門診確診為AD的患者46例，其中，男性25例（54.35%），女性21例（45.65%）。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合Williams于1994年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，輕中重度均可；②年齡12歲以上；③患者本人或兒童的監(jiān)護(hù)人同意參加實(shí)驗(yàn)（簽署知情同意書）；④過敏原檢測(cè)（皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)或血清特異性IgE檢測(cè)）顯示粉塵螨陽性，粉塵螨點(diǎn)刺（++）以上或血清特異性IgE檢測(cè)2級(jí)以上，且為單一粉塵螨陽性或屋塵螨、粉塵螨均陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入選前2周內(nèi)有局部外用藥物史者；②入選前2周內(nèi)有口服抗阻胺藥物史者；③患有系統(tǒng)性疾病者；④有系統(tǒng)使用免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素史者；⑤孕婦或哺乳期婦女。

1.1.2分組方法將患者隨機(jī)分為2組（對(duì)照組和SLIT組），每組各23例。對(duì)照組男性13例，女性10例，平均年齡（36.83 ± 9.53）歲；SLIT組男性12例，女性11例，平均年齡（33.04 ± 10.71）歲。兩組患者治療前均進(jìn)行SCORAD積分，對(duì)照組（36.61 ± 10.69），SLIT組（38.65 ± 9.45），兩組治療前基線無顯著性差異（P ＞ 0.05）。

1.1.3試驗(yàn)藥物粉塵螨滴劑（暢迪，浙江我武生物科技股份有限公司）；依巴斯汀（開思亭，西班牙艾美羅醫(yī)用藥物工業(yè)有限公司）；0.05%丙酸氟替卡松乳膏（克廷夫，葛蘭素史克集團(tuán)有限公司）。

1.2方法

1.2.1治療方法對(duì)照組僅給予口服依巴斯汀及外用丙酸氟替卡松乳膏治療。SLIT組給予粉塵螨滴劑舌下含服脫敏治療，治療時(shí)間至少半年；同時(shí)根據(jù)瘙癢癥狀口服依巴斯汀對(duì)癥治療，每日1 ～ 2片，并外用丙酸氟替卡松乳膏治療，bid。粉塵螨滴劑具體治療方法為：舌下含服粉塵螨滴劑，qd；第一至三周為劑量遞增期：粉塵螨滴劑1-3號(hào)（總蛋白濃度分別為：1 μg·mL-1、10 μg·mL-1、100 μg·mL-1），第一周使用1號(hào)，第二周使用2號(hào)，第三周使用3號(hào)，每周7天使用量分別為1、2、3、4、6、8、10滴。第四周開始，兒童患者使用4號(hào)（333 μg·mL-1）維持，qd，每次3滴。14歲及以上患者從第六周開始使用5號(hào)（1000 μg·mL-1）維持，qd，每次2滴，直至療程結(jié)束。

1.2.2療效判定標(biāo)準(zhǔn)有效率采用SCORAD計(jì)分系統(tǒng)（歐洲特應(yīng)性皮炎特別工作組制訂）[10]，評(píng)價(jià)患者的病情嚴(yán)重程度。通過計(jì)算評(píng)分下降指數(shù)來評(píng)價(jià)療效。評(píng)分下降指數(shù)= [（治療前SCORAD積分–治療后SCORAD積分）／治療前SCORAD積分]×100%。評(píng)分下降指數(shù)≥ 90%為痊愈，評(píng)分下降指數(shù)60% ～ 89%為顯效，評(píng)分下降指數(shù)20% ～ 59%為好轉(zhuǎn)，評(píng)分下降指數(shù)≤ 19%為無效。總有效率=[（痊愈+顯效）/總例數(shù)]×100%。患者每次口服依巴斯汀均需進(jìn)行記錄，口服一片計(jì)為1分，計(jì)算每月內(nèi)日均對(duì)癥用藥得分。記錄試驗(yàn)過程中患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)的等級(jí)分類如下：①嚴(yán)重不良反應(yīng)：有潛在致命性；②中等不良反應(yīng)：需采取必要措施緩解癥狀，或調(diào)整用藥劑量；③輕度不良反應(yīng)：不需特殊處理的不良反應(yīng)。

1.2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用CHISS 2010軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組間有效率比較采用卡方檢驗(yàn)，兩組間每月日均用藥得分的比較采用t檢驗(yàn)。

2　結(jié)果

2.1臨床療效

2.1.1兩組療效比較治療6個(gè)月后，對(duì)照組有效率為34.78%（8/23），SLIT治療組有效率為69.56%（16/23）；治療組有效率顯著高于對(duì)照組（χ2= 4.27，P ＜0.05），見表1。

表1　兩組療效比較.例（%）Tab 1　Comparison of curative effect between the two groups. case(%)

2.1.2兩組每月日均用藥評(píng)分從治療第3個(gè)月起，SLIT組的每月日均常規(guī)用藥得分均顯著低于對(duì)照組（P ＜0.05） 。詳見表2 。

表2　兩組日均用藥評(píng)分比較Tab 2　Comparison of average daily medication scores between the two groups

2.2不良反應(yīng)

對(duì)照組有1例患者出現(xiàn)輕微口干；SLIT組有2例患者在治療開始時(shí)出現(xiàn)口唇腫脹，輕度麻木感，均自行緩解；兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3　討論

特應(yīng)性皮炎也稱異位性皮炎、遺傳性過敏皮炎，是一種常見的慢性變態(tài)反應(yīng)性皮膚病。多發(fā)于兒童，可遷延至成年，皮疹具有多樣性的特點(diǎn)，瘙癢劇烈，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。AD的確切發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，一般認(rèn)為是由IgE介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、涉及到免疫系統(tǒng)的失調(diào)，包括Th1/Th2細(xì)胞亞群失衡以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）功能障礙等[11]。其可能與遺傳因素、環(huán)境因素、過敏因素、飲食習(xí)慣、微生物定植等有關(guān)[12]。臨床上對(duì)于AD的傳統(tǒng)治療包括口服抗組胺藥物和外用激素，均為對(duì)癥治療，雖然療效尚可，能夠暫時(shí)緩解癥狀，但停藥后容易復(fù)發(fā)，且長(zhǎng)期用藥會(huì)導(dǎo)致一系列副作用。此外，塵螨是誘發(fā)AD等變態(tài)反應(yīng)性疾病的主要過敏原之一，廣泛存在于生活環(huán)境中，其蟲體本身及排泄物或代謝物都具有較強(qiáng)的變應(yīng)原性，很難避免接觸。因此，單純的對(duì)癥藥物在臨床上對(duì)AD的治療較為棘手。

ASIT是變態(tài)反應(yīng)性疾病唯一針對(duì)病因的治療方法，其療效確切且持久。ASIT的作用機(jī)制可能是通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活化、調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞亞群的平衡、誘導(dǎo)阻斷性IgG4抗體產(chǎn)生并抑制IgE的合成來發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，從而使患者對(duì)特異性變應(yīng)原產(chǎn)生長(zhǎng)期耐受[13]。SLIT是WHO提倡的可替代傳統(tǒng)注射方式的免疫新療法，適用于變應(yīng)性鼻炎、過敏性哮喘以及AD的治療。本研究通過觀察標(biāo)準(zhǔn)化粉塵螨滴劑對(duì)塵螨過敏AD患者的治療情況，發(fā)現(xiàn)SLIT組治療6個(gè)月后，有效率為69.56%，明顯高于對(duì)照組的34.78%（P ＜ 0.05），這一結(jié)果與國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果相類似。2007年開展的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究證實(shí)了SLIT可有效降低AD患者SCORAD積分和對(duì)癥藥物使用[14]。該研究對(duì)入組的56例屋塵螨過敏性AD兒童患者給予SLIT和安慰劑治療。結(jié)果顯示AD患兒SLIT治療9個(gè)月后可顯著降低SCORAD積分，治療18個(gè)月后對(duì)癥用藥量顯著下降。此外，亞組分析顯示，SLIT不僅對(duì)中輕度AD患者具有顯著療效，同樣可以改善重度患者癥狀。有研究[15]亦得出相似結(jié)果：在SLIT治療塵螨過敏AD患兒分別在48周和72周后，SCORAD總積分相比對(duì)照組都顯著下降。國(guó)內(nèi)，任香玉等[16]對(duì)螨過敏性AD的特異性免疫治療薈萃分析顯示，對(duì)塵螨過敏的AD患者，特異性免疫治療是有效和安全的。

同時(shí)本研究通過日均用藥評(píng)估發(fā)現(xiàn)，從治療第3個(gè)月開始，治療組的日均用藥評(píng)分均低于對(duì)照組（P ＜0.05）。可見粉塵螨滴劑SLIT治療3個(gè)月后即可迅速起效。本研究治療組的治療有效率為69.56%，低于國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道的治療有效率[17-19]，分析原因可能與本研究觀察時(shí)間為半年，較國(guó)內(nèi)部分學(xué)者的臨床觀察研究時(shí)間較短有關(guān)，同時(shí)也可能與本研究樣本量較少有關(guān)。

大多數(shù)研究認(rèn)為，SLIT在安全性上遠(yuǎn)高于皮下注射的給藥方式。目前尚無SLIT導(dǎo)致死亡的不良反應(yīng)報(bào)道，SLIT最常見的不良反應(yīng)是局部輕度皮疹和口舌不適等[20]。本研究觀察的病例中，出現(xiàn)不良反應(yīng)均為輕微癥狀，無嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上，通過對(duì)塵螨過敏AD患者SLIT治療6個(gè)月的觀察進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)舌下含服粉塵螨滴劑可顯著改善塵螨過敏AD患者的癥狀，且具有高度安全性。由于本研究的觀察期僅為6個(gè)月，未來尚需進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證其療效和安全性。

[1] Bousquet J,Khaltaev N,Cruz AA,et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization,GA(2)LEN and AllerGen)[J]. Allergy,2008,63(Suppl 86): 8-160．

[2] Canonica GW,Bousquet J,Casale T,et al. Sub-lingual immunotherapy: World Allergy Organization Position Paper 2009[J]. Allergy,2009,64(Suppl 91): 1-59．

[3] Canonica GW,Cox L,Pawankar R,et al. Sublingual immunotherapy: World Allergy Organization position paper 2013 update[J]. World Allergy Organ J,2014,7(1): 6.

[4] Wang DH,Chen L,Cheng L,et al. Fast onset of action of sublingual immunotherapy in house dust mite-induced allergic rhinitis: a multicenter,randomized,double-blind,placebocontrolled trial[J]. Laryngoscope,2013,123(6): 1334-1340.

[5] 陳實(shí)，王靈，廖鋒，等．舌下含服粉塵螨滴劑治療學(xué)齡前與學(xué)齡期兒童過敏性哮喘伴變應(yīng)性鼻炎的療效評(píng)估[J]．中華兒科雜志，2013，51（11）：831-835.

[6] 溫赤君，朱明風(fēng)，任文美，等．舌下粉塵螨滴劑治療兒童支氣管哮喘伴變應(yīng)性鼻炎的有效性和安全性[J]．中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2011，46（5）：393-396.

[7] Shao J,Cui YX,Zheng YF,et al.Efficacy and safety of sublingual immunotherapy in children aged 3-13 years with allergic rhinitis[J]. Am J Rhinol Allergy,2014,28(2): 131-139.

[8] 曹蘭芳，陸權(quán)，顧洪亮，等．舌下含服粉塵螨滴劑治療兒童過敏性哮喘和變應(yīng)性鼻炎的臨床評(píng)價(jià)[J]．中華兒科雜志，2007，45（10）：736-741.

[9] Williams HC,Burney PG,Hay RJ,et al. The U.K. Working Party's Diagnostic Criteria for Atopic Dermatitis. I. Derivation of a minimum set of discriminators for atopic dermatitis[J]. Br J Dermatol,1994,131(3): 383-396.

[10] Oranje AP,Glazenburg EJ,Wolkerstorfer A,et al. Practical issues on interpretation of scoring atopic dermatitis: the SCORAD index,objective SCORAD and the three-item severity score[J]. Br J Dermatol,2007,157(4): 645-648.

[11] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)免疫學(xué)組．中國(guó)特應(yīng)性皮炎診斷和治療指南[J]．中華皮膚科雜志，2008，41（11）：772-773.

[12] Finch J,Munhutu MN,Whitaker-Worth DL. Atopic dermatitis and nutrition[J]. Clin Dermatol,2010,28(6): 605-614.

[13] Allam JP,Novak N. Immunological mechanisms of sublingual immunotherapy[J]. Allergy Clin Immunol,2014,14(6): 564-569.

[14] Pajno GB,Caminiti L,Vita D,et al. Sublingual immunotherapy in mite-sensitized children with atopic dermatitis: a randomized,double-blind,placebo-controlled study[J]. J Allergy Clin Immunol,2007,120(1): 164-170.

[15] Di Rienzo V,Cadario G,Grieco T,et al. Sublingual immunotherapy in mite-sensitized children with atopic dermatitis：a randomized，open，parallel-group study[J]. Ann Allergy Asthma Immunol,2014,113(6): 671-673.

[16] 任香玉，吳忠，李宏．特應(yīng)性皮炎螨過敏原特異性免疫治療的評(píng)價(jià)——薈萃分析[J]．中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志，2009，25（6）：435-438.

[17] 蔡冰．20例兒童特應(yīng)性皮炎舌下特異性免疫治療的療效初探[J]．醫(yī)學(xué)綜述，2012，18（12）：1960.

[18] Qin YE,Mao JR,Sang YC,et al.Clinical efficacy and compliance of sublingual immunotherapy with Dermatophagoides farinae drops in patients with atopic dermatitis[J]. Int J Dermatol,2014,53(5): 650-655.

[19] 石海云，莊嚴(yán)，王學(xué)艷．舌下含服粉塵螨滴劑治療塵螨IgE陽性的特應(yīng)性皮炎47例臨床觀察[J]．中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志，2014，28（6）：658-660.

[20] Gidaro GB,Marcucci F,Sensi L,et al. The safety of sublingualswallow immunotherapy: an analysis of published studies[J]. Clin Exp Allergy,2005,35(5): 565-571.

Efficacy and safety of sublingual immunotherapy with standardized dermatophagoides farinae drops on atopic dermatitis

XIE Fang,ZHOU Yong,LIN Bi-wen,MENG Xian-fu,DING Xiang-yu,WANG Wen-juan,LI Cheng-xin(Department of Dermatology,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China)

Objective: To evaluate the efficacy and safety of sublingual immunotherary (SLIT) with standardized dermatophagoides farinae drops on patients with atopic dermatitis (AD)． Methods: A total of 46 AD patients sensitive to dust mites were randomly assigned to control group and SLIT group. The control group was given pharmacotherapy included ebastine and fluticasone propionate cream treatment,while the SLIT group

dermatophagoides farinae drops plus the above-mentioned pharmacotherapy. Efficacy rate,drug scores and adverse drug reactions were recorded for 6 months between the two groups．Results: After 6-month treatment,the total effective rate of SLIT group (69.56%) was significantly higher than that of the control group (34.78%) (P ＜ 0.05). Meanwhile,after 3 months treatment,the average daily drug scores of the SLIT group (0.43 ± 0.18,0.34 ± 0.17,0.24 ± 0.15,0.14 ± 0.12,respectively) decreased significantly compared with the control group (0.59 ± 0.25,0.48 ± 0.21,0.40 ± 0.20,0.32 ± 0.18,respectively) (P ＜ 0.05). No severe adverse events occurred．Conclusion: Sublingual immunotherapy with standardized dermatophagoides farinae drops is effective and safe in the treatment of atopic dermatitis.

Atopic dermatitis; Immunotherary; Dermatophagoides farinae drops

R969.4

A

1672 - 8157(2016)01 - 0011 - 04

解放軍總醫(yī)院苗圃基金課題（14KMM04）

李承新，男，主任醫(yī)師，研究方向：變態(tài)反應(yīng)性皮膚病、銀屑病、激光美容、皮膚腫瘤。E-mail：chengxinderm@163.com

解方，女，主治醫(yī)師，研究方向：性病、遺傳性皮膚病、變態(tài)反應(yīng)性皮膚病。E-mail：xiefang090829@163.com

（2015-06-05

2015-10-21）