原發(fā)性肝癌合并門(mén)靜脈和下腔靜脈癌栓的調(diào)強(qiáng)放療療效分析

李廣欣 陳海英 李景喆 李錦毅 張建忠 朱露娟 周潔

·臨床研究與應(yīng)用·

原發(fā)性肝癌合并門(mén)靜脈和下腔靜脈癌栓的調(diào)強(qiáng)放療療效分析

李廣欣 陳海英 李景喆 李錦毅 張建忠 朱露娟 周潔

目的：觀察調(diào)強(qiáng)放療治療原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）合并門(mén)靜脈（portal vein tumor thrombosis，PVTT）和（或）下腔靜脈癌栓（inferior vena cava tumor thrombosis，IVTT）的效果及預(yù)后影響因素。方法：回顧分析2013年1月至2015年5月在武警北京總隊(duì)第三醫(yī)院放療中心接受調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）的41例PLC合并PVTT和（或）IVTT患者，放療等效生物劑量（BED）48～94 Gy。觀察其近期、遠(yuǎn)期療效，Log-rank法進(jìn)行單因素分析，Cox模型進(jìn)行多因素預(yù)后分析。結(jié)果：全組患者治療不良反應(yīng)輕微，≥2級(jí)消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性及放射性肝損傷發(fā)生率分別為29.3%、26.8%、14.6%。放療后CR、PR、SD、PD者分別為29.3%、31.7%、39.0%和0，客觀有效率61.0%。全組患者1年生存率34.1%，中位生存期11個(gè)月。單因素分析中Child-Pugh分級(jí)、治療后AFP水平、治療前膽堿酯酶水平是影響預(yù)后的因素（P=0.012、0.004、0.001）。結(jié)論：IMRT是治療PLC合并PVTT的一種安全有效的方法。

肝細(xì)胞癌 門(mén)靜脈 下腔靜脈 放射療法 預(yù)后

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）患者具有較高的門(mén)靜脈癌栓（portal vein tumor thrombosis，PVTT）和下腔靜脈癌栓（inferior vena cava tumor thrombosis，IVTT）發(fā)生率。有研究報(bào)道，PLC合并癌栓發(fā)生率為10%～40%［1-2］。其常規(guī)的治療方法為行外科手術(shù)或介入治療。肝臟移植，則具有很高的腫瘤復(fù)發(fā)概率［3］。介入治療，對(duì)于合并癌栓的肝癌患者，同樣療效不佳，且易發(fā)生肝壞死或肝功惡化等并發(fā)癥［4］。放射治療是治療PVTT和（或）IVTT的另一重要治療手段，既往研究顯示療效確切，且不良反應(yīng)可耐受［1］。本研究回顧性分析應(yīng)用調(diào)強(qiáng)放療治療PLC合并PVTT和（或）IVTT的41例患者的近期及遠(yuǎn)期療效，并探討其預(yù)后影響因素。

1 材料與方法

1.1病例資料

回顧性分析2013年1月至2015年1月武警北京總隊(duì)第三醫(yī)院放療中心收治的PLC合并PVTT和（或）IVTT的患者41例，其中男性37例，女性4例；年齡38～82歲，≥55歲31例，＜55歲10例，中位年齡52歲。病理確診（穿刺活檢或外科手術(shù)）為PLC 28例（68.3%），依據(jù)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)2001年制定的標(biāo)準(zhǔn)，臨床診斷為PLC 13例（31.7%）在我中心行IMRT。所有患者行放療前未行其他抗腫瘤治療。臨床診斷具體標(biāo)準(zhǔn)為：AFP≥400 μg/L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動(dòng)性肝病及轉(zhuǎn)移性肝癌，并能觸及腫大、堅(jiān)硬及有大結(jié)節(jié)狀腫塊的肝臟或影像學(xué)檢查有肝癌特征的占位性病變者；AFP＜400 μg/L能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動(dòng)性肝病及轉(zhuǎn)移性肝癌，并有兩種影像學(xué)檢查有肝癌特征的占位性病變或有兩種肝癌標(biāo)志物陽(yáng)性及一種影像學(xué)檢查有肝癌特征的占位性病變者。病灶為單發(fā)者23例，多發(fā)者18例。癌栓位于門(mén)脈左/右分支8例，位于門(mén)脈主干27例，位于下腔靜脈6例。所有患者均行Child-Pugh分級(jí)，A級(jí)27例，B級(jí)14例。8例AFP≤20μg/mL，6例AFP在20～400 μg/mL之間，27例AFP≥400 μg/mL。膽堿酯酶水平，9例＜4 000 U/L，32例≥4 000 U/L。

1.2方法

1.2.1放射治療所有患者在接受放療前，均行腹部MRI作為基線檢查。應(yīng)用ELEKTA-Precise醫(yī)用直線加速器6 MV X線進(jìn)行治療，Pinnacle 9.6計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行IMRT計(jì)劃設(shè)計(jì)，患者采取仰臥位，記憶體膜固定，膈肌控制器增加腹壓減少呼吸影響。PHILIPS 16排螺旋CT增強(qiáng)掃描進(jìn)行模擬定位，平靜呼吸下5 mm層厚連續(xù)掃描，掃描范圍為膈上3～5 cm，下界為右腎下極，CT圖像傳至計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行靶區(qū)勾畫(huà)，靶區(qū)GTV為CT或MRI顯示的肝內(nèi)原發(fā)灶及靜脈癌栓，肝內(nèi)GTV外擴(kuò)邊界0.4～0.5 cm，癌栓GTV外擴(kuò)0.2～0.3 cm形成CTV，CTV到PTV的外放距離0.5 cm。在放療模擬機(jī)下定位，如照射野面積超過(guò)120 cm2，則肝內(nèi)原發(fā)灶及癌栓先照射40～50 Gy，再縮野至癌栓照射至60 Gy，如超過(guò)50%的正常肝組織在照射野內(nèi)，則考慮為高度姑息治療，僅照射癌栓。所有病例采用5～7個(gè)非共面照射野，依據(jù)靶區(qū)劑量分布圖和劑量體積直方圖（DVH）進(jìn)行放療計(jì)劃的優(yōu)化及評(píng)估，各危及器官（包括正常肝組織、胃、十二指腸、腎、脊髓等）受照劑量在正常范圍內(nèi)照射總物理劑量在40～ 72 Gy，單次照射劑量2～4 Gy/次，5次/w，等效生物劑量（biologically effective dose，BED）48～94 Gy，中位BED為78 Gy。如十二指腸在照射野內(nèi)，而控制放療劑量≤50 Gy，如右腎受照較高，需提前行腎盂造影，評(píng)價(jià)左腎功能狀況，如治療過(guò)程中患者不良反應(yīng)（惡心、嘔吐等）加重或Child-Pugh評(píng)分升高，則適當(dāng)降低照射劑量。本組33例BED≥70 Gy，8例＜70 Gy。放療過(guò)程中，未行其他抗腫瘤治療，每周行血常規(guī)及肝腎功能檢查，不常規(guī)使用生白及保肝藥物。

1.2.2療效評(píng)估及不良反應(yīng)放療結(jié)束后1.5～2個(gè)月內(nèi)進(jìn)行第一次隨診，行CT或MRI檢查，評(píng)價(jià)療效，之后每3個(gè)月隨診1次。根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)），對(duì)近期療效進(jìn)行評(píng)估。完全緩解（complete response，CR）：癌栓完全消失。部分緩解（partial response，PR）：癌栓體積較少50%以上。疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：癌栓體積減少＜50%或增大不超過(guò)25%。疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：癌栓體積增加25%以上。CR或PR為有效，SD或PD為無(wú)效。此外，復(fù)查項(xiàng)目還包括AFP、肝腎功能、血常規(guī)等，正常組織急性反應(yīng)按RTOG標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Logrank法進(jìn)行單因素分析，應(yīng)用Cox模型進(jìn)行多因素預(yù)后分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1原發(fā)腫瘤特點(diǎn)及癌栓分布情況

41例PLC伴PVTT和（或）IVTT患者中，原發(fā)腫瘤直徑2～17 cm，中位直徑9.4 cm，其中17例＞10 cm，24例≤10 cm。門(mén)脈分支（左、右）癌栓占19.5%（8/41），門(mén)脈主干癌栓占65.9%（27/41），下腔靜脈癌栓占14.6%（6/41）。

2.2近期療效評(píng)價(jià)

41例患者中，放療后療效評(píng)價(jià)為CR、PR、SD、PD者分別為29.3%、31.7%、39.0%、0.0%，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為61.0%（圖1，2）。

圖1　門(mén)脈主干癌栓治療療效Figure 1Curative effect of PVTT

圖2　下腔靜脈癌栓治療療效Figure 2Curative effect of IVTT

2.3遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)

截至2016年1月，全組中位隨診時(shí)間為11個(gè)月，26例死亡，15例生存，1年生存率（overall survival，OS）為34.1%，中位生存期為11個(gè)月。

2.4不良反應(yīng)

放療相關(guān)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性、放射性肝損傷，≥2級(jí)的消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性及放射性肝損傷發(fā)生率分別為29.3%（12/41），29.3%（12/41）和14.6%（6/41），未發(fā)現(xiàn)明確治療相關(guān)死亡病例。

2.5預(yù)后因素分析

對(duì)本組患者各項(xiàng)臨床因素包括性別、年齡、KPS評(píng)分、治療后AFP水平、HBV-DNA水平、治療前膽堿酯酶水平、Child-Pugh分級(jí)、BED、癌栓位置、單發(fā)及多發(fā)情況對(duì)OS產(chǎn)生影響進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示治療后AFP水平，治療前膽堿酯酶水平，Child-Pugh分級(jí)是HCC伴PVTT/IVTT患者行IMRT OS的顯著不良因素，BED對(duì)OS有顯著影響趨勢(shì)（表1）。將單因素分析中P＜0.01的臨床因素納入多因素分析，結(jié)果見(jiàn)表2。

表1　41例PLC伴PVTT和（或）IVTT行IMRT患者Log-rank方法單因素預(yù)后分析Table 1Univariate analysis of prognostic factors of 41 PLC patients with PVTT/IVTT treated with IMRT

表2　41例PLC伴PVTT/IVTT患者IMRT Cox模型多因素預(yù)后分析Table 2Multivariate analysis of grognostic factors of 41 PLC patients with PVTT/IVTT treated with IMRT

3 討論

中晚期PLC常伴有PVTT和（或）IVTT患者，預(yù)后很差，且原發(fā)性肝細(xì)胞癌合并門(mén)靜脈/下腔靜脈癌栓的發(fā)生率較高，如未進(jìn)行針對(duì)性治療，中位生存期多為2～4個(gè)月［5-6］。傳統(tǒng)的癌栓治療模式主要為手術(shù)治療及經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE）。然而，這兩種治療手段均不適用于門(mén)脈主干被完全阻塞的患者，其原因在于門(mén)脈受阻后，如果肝動(dòng)脈再被栓塞，可大大減少肝臟的血液供應(yīng)，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞缺乏性壞死進(jìn)而出現(xiàn)肝功能衰竭。Zhang等［7］比較手術(shù)切除與TACE治療肝癌合并門(mén)脈癌栓的患者的療效及治療并發(fā)癥，研究結(jié)果顯示手術(shù)切除和TACE治療并發(fā)癥發(fā)生率分別為57.1%和30.4%。Chung等［8］對(duì)肝癌合并門(mén)脈主干癌栓的患者行TACE治療，結(jié)果顯示該組患者OS為7.4個(gè)月，但有28.9%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重治療相關(guān)性肝損傷。放射治療是近年來(lái)PLC伴PVTT和（或）IVTT的另一種治療手段。Zeng等［9］通過(guò)體外細(xì)胞學(xué)研究肝細(xì)胞癌屬于早反應(yīng)組織，其α/β比值＞10 Gy，是放射敏感腫瘤，吳志軍等［10］對(duì)81例肝細(xì)胞癌合并癌栓的患者行三維適形放射治療，近期有效率（CR+PR）為44.4%，中位生存期為7.15個(gè)月。Nakazawa等［11］以HCC合并門(mén)脈主干或分支癌栓的患者為研究對(duì)象，比較體外放療與口服索拉菲尼的療效，結(jié)果顯示放療組患者的中位生存期遠(yuǎn)長(zhǎng)于索拉菲尼組（10.9 m vs.4.8 m，P=0.025）。同時(shí)并無(wú)Ⅲ級(jí)以上不良反應(yīng)出現(xiàn)，也有研究在各自的研究中得到了相似的結(jié)果［12-13］（中位生存期分別為10.8 m和8.6 m）。上述研究均認(rèn)為放射治療對(duì)于晚期無(wú)法手術(shù)的合并癌栓的患者是安全、有效的。在本研究中41例患者近期療效與遠(yuǎn)期療效均與國(guó)外同行報(bào)道類似。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)與PVTT相比，IVTT CR率更高（25.9%vs.66.7%），但由于本研究樣本量有限，尚需擴(kuò)大樣本量，以得到更加明確的結(jié)論。通常情況下，相對(duì)于三維適形放射治療而言，IMRT具有更優(yōu)的適形度，靶區(qū)內(nèi)劑量更為均一，腫瘤靶區(qū)邊緣劑量梯度衰減更快，周?chē)＝M織損傷更小。由于門(mén)靜脈毗鄰正常肝組織與胃腸道，故選擇IMRT可以更好的降低周?chē)闻K組織及胃腸道的最大受量，從而降低不良反應(yīng)的發(fā)生概率。本研究中患者出現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ級(jí)血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng)發(fā)生率分別為56.1%和53.7%，無(wú)Ⅲ級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生。Ⅰ、Ⅱ級(jí)放射性肝損傷的發(fā)生率為75.6%，僅有1例出現(xiàn)Ⅲ級(jí)放射性肝損傷。在報(bào)道分別運(yùn)用三維適形放射治療聯(lián)合TACE以及單純?nèi)S適形放射治療同類患者，Ⅲ、Ⅳ級(jí)放療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.0%和4.3%［14-15］，初步提示IMRT具有較好的正常組織保護(hù)作用，放療不良反應(yīng)較輕。有研究認(rèn)為PLC伴癌栓的患者，其生存情況與癌栓的部位、肝臟功能的Child-Pugh分期、治療方法等呈正相關(guān)［14］。對(duì)于接受手術(shù)或TACE治療的患者，PVTT患者較IVTT患者的預(yù)后好，Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)的患者優(yōu)于B級(jí)的患者［14］，在本研究中，通過(guò)Log-rank法單因素分析，發(fā)現(xiàn)Child-Pugh分級(jí)、治療后AFP水平、治療前膽堿酯酶水平是PLC伴PVTT和（或）IVTT行IMRT患者的不良因素。Cox多因素回歸分析則顯示治療后AFP水平對(duì)生存影響較大，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)BED（α/β按10 Gy計(jì)算）≥70 Gy與＜70 Gy相比，患者OS有顯著延長(zhǎng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但已看到有此趨勢(shì)。因此，對(duì)癌栓的放療劑量在今后的臨床工作中應(yīng)進(jìn)行更為精確的探索。

由于本研究為回顧性研究，同時(shí)隨診時(shí)間相對(duì)較短，因此具有一定局限性。需要繼續(xù)隨診，進(jìn)一步評(píng)價(jià)2年OS，并追蹤不良反應(yīng)發(fā)生情況。本研究結(jié)果提示，IMRT對(duì)于HCC伴PVTT和（或）IVTT患者是安全可行的，可耐受，有較好的局控率及遠(yuǎn)期生存率。

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（2016-06-01收稿）

（2016-08-22修回）

（編輯：周曉穎校對(duì)：楊紅欣）

李廣欣專業(yè)方向?yàn)楦螑盒阅[瘤的放療及綜合治療。

E-mail：liguangxin2006@163.com

Intensity modulated radiation therapy for primary liver cancer with portal vein/inferior vena cava tumor thrombosis

Guangxin LI,Haiying CHEN,Jingzhe LI,Jinyi LI,Jianzhong ZHANG,Lujuan ZHU,Jie ZHOU

Correspondence to:Guangxin LI;E-mail:liguangxin2006@163.com

Department of Oncology,No.3 Hospital of Beijing Chinese People Armed Police Forces,Beijing 100141,China

Objective:To evaluate the clinical outcomes of patients after intensity modulated radiation therapy(IMRT)for hepatocellular carcinoma(HCC)with portal vein tumor thrombosis(PVTT)or inferior vena cava tumor thrombosis(IVTT).Methods:A registry database of 41 patients treated with IMRT for HCC with PVTT or IVTT in Radiotherapy Center of No.3 Hospital of Beijing Chinese People Armed Police Forces between January 2013 and May 2015 were analyzed retrospectively.The biological effective dose of radiation was ranged 48-94Gy.Short-term effects and prospective efficacy were observed.Log-rank test,Cox regression were used for survival analysis and prognostic factor identification.Results:Grade 2 or higher level gastrointestinal reaction was observed in 12 patients (29.3%).Hematological toxicity was observed in 11 patients(26.8%),and radiation-induced liver disease was observed in 6 patients (14.6%).We found that 29.3%of patients achieved a complete response and 31.7%of patients achieved a partial response.The stable and progressive disease rates were 39.0%and 0.0%,respectively.Median patient survival was 11 months,and the 1-year survival rate was 34.1%.The significant independent variables associated with the overall survival included Child-Pugh grade,AFP test,and CHE level.Conclusion:IMRT is a safe and effective treatment for PVTT or IVTT in patients with HCC.

hepatocellular carcinoma,portal vein,inferior vena cava,radiotherapy,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.20.637

武警北京總隊(duì)第三醫(yī)院腫瘤科（北京市100141）

李廣欣liguangxin2006@163.com