頭痛寧和西比靈治療偏頭痛的效果及血漿溶血磷脂酸(LPA)和酸性磷脂(AP)水平的變化

顧亞蘭 張 鑫 張豐智 黃翠華 劉建華

江蘇鎮(zhèn)江市丹徒區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鎮(zhèn)江 212001

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頭痛寧和西比靈治療偏頭痛的效果及血漿溶血磷脂酸(LPA)和酸性磷脂(AP)水平的變化

顧亞蘭 張 鑫 張豐智 黃翠華 劉建華

江蘇鎮(zhèn)江市丹徒區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鎮(zhèn)江 212001

目的 比較偏頭痛患者應(yīng)用頭痛寧和西比靈治療的效果及其血漿溶血磷脂酸(LPA)和酸性磷脂(AP)水平的變化情況。方法 選擇2012-02—2015-02我院收治的82例偏頭痛患者，按照隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對照組，每組41例。觀察組采用頭痛寧膠囊治療，對照組采取西比靈治療。觀察2組治療前后頭痛持續(xù)時(shí)間和發(fā)作次數(shù)、LPA與AP水平及血液流變學(xué)指標(biāo)變化。比較2組臨床療效、頭痛改善情況及不良反應(yīng)。結(jié)果 治療后，觀察組總有效率為87.80%(36/41)明顯較對照組的68.29%(28/41)高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組偏頭痛持續(xù)時(shí)間(7.56±2.11)h/次和發(fā)作次數(shù)(2.05±0.35)次/月低于對照組(P<0.05)；觀察組偏頭痛改善程度明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)；觀察組LAP(2.31±0.43)μmol/L與AP(3.51±0.65)μmol/L明顯低于對照組(P<0.05)；觀察組全血比黏度高切(3.36±0.25)80 s-1、全血比黏度低切(4.36±0.45)20 s-1及血漿比黏度(1.08±0.14)明顯低于對照組(P<0.05)。結(jié)論 頭痛寧可明顯減少偏頭痛持續(xù)時(shí)間和發(fā)作次數(shù)，降低LPA與AP及血液流變學(xué)水平，明顯改善偏頭痛程度，療效良好。

偏頭痛；頭痛寧；西比靈；血漿溶血磷脂酸；酸性磷脂

偏頭痛屬于較為常見的一種原發(fā)性頭痛，常以發(fā)作性頭痛呈現(xiàn)，障礙性血管舒縮功能會(huì)誘導(dǎo)此病的發(fā)生、發(fā)展[1]，發(fā)病率5%～10%，影響患者的日常生活及工作。偏頭痛，尤其是有先兆的偏頭痛，如頭痛前伴麻木、視野缺損、眼前閉光等先兆癥狀，對心腦血管疾病造成嚴(yán)重的威脅，也在缺血性卒中的青年中發(fā)揮著重要的影響機(jī)制[2]。偏頭痛存在廣泛的遺傳異質(zhì)性，臨床癥狀一般為不愿活動(dòng)、畏聲、畏光、嘔吐及惡心等反應(yīng)。目前治療偏頭痛有預(yù)防性和發(fā)作期兩種方式[3]，其中預(yù)防性治療的藥物有5-HT受體拮抗劑、抗癲癇藥、鈣拮抗劑、抗抑郁藥等。本文比較頭痛寧和西比靈治療偏頭痛的效果及其血漿溶血磷脂酸(LPA)和酸性磷脂(AP)水平的變化情況。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選擇2013-04—2014-05我院收治的82例偏頭痛患者。納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：(1)患者的臨床診斷均與國際頭痛協(xié)會(huì)中制定的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)相符；(2)對本次試驗(yàn)藥物均無過敏史；(3)無嚴(yán)重肝、腎功能損害疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者因頸椎病、高血壓、腦血管疾病及牙源性、鼻源性、耳源性致頭痛；(2)正處于哺乳期、妊娠期或準(zhǔn)備受孕階段的患者；(3)存在抑郁癥、癲癇等精神性病癥的患者。

整個(gè)研究均在患者及其家屬知情同意下進(jìn)行，并獲得本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)予以實(shí)施。82例患者按照隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對照組各41例。觀察組男22例，女19；年齡23～67歲，平均(41.24±5.32)歲；病程4～6 a，平均(5.78±1.24)a；頭痛程度：無頭痛即Ⅰ級(jí)頭痛0例，輕度頭痛即Ⅱ級(jí)頭痛15例，中度頭痛即Ⅲ級(jí)頭痛21例，重度頭痛即Ⅳ級(jí)頭痛5例。對照組男25例，女16例；年齡24～68歲，平均(41.37±5.46)歲；病程5～7 a，平均(5.93±1.17)a；頭痛程度：無頭痛0例，輕度頭痛17例，中度頭痛20例，重度頭痛4例。2組性別、年齡、頭痛程度等方面無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

1．2 方法 觀察組采用頭痛寧膠囊(陜西步長制藥有限公司，規(guī)格：0.4 g×18粒×2板/盒，生產(chǎn)批號(hào)：20130223)治療，3粒/次，3次/d；對照組采取西比靈(鹽酸氟桂利嗪膠囊，膠囊劑，西安楊森制藥有限公司，規(guī)格：5 mg×20粒/盒，生產(chǎn)批號(hào)：20130204)口服，10 mg/次，3次/d。療程均為3個(gè)月，治療期間禁用止痛、鎮(zhèn)靜藥物及其他頭痛治療藥物。

1．3 觀察指標(biāo) 比較2組治療前1個(gè)月內(nèi)和治療后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)偏頭痛的次數(shù)及平均偏頭痛持續(xù)時(shí)間，比較2組治療前后偏頭痛強(qiáng)度變化情況。偏頭痛強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)[5]：無痛為Ⅰ級(jí)；出現(xiàn)輕度疼痛但并不會(huì)給活動(dòng)帶來影響為Ⅱ級(jí)；疼痛程度表現(xiàn)為中度但并不需停止活動(dòng)為Ⅲ級(jí)；疼痛程度表現(xiàn)為重度疼痛及參加活動(dòng)存在困難為Ⅳ級(jí)。

比較2組治療前與治療3個(gè)月后LPA和酸性磷脂(Acidic phospholipids，AP)水平變化，在血小板血漿中加入有機(jī)溶劑，并將AP提出，將一部分提取待測AP，剩余部分進(jìn)行濃縮，并進(jìn)行LPA的層析分離，在室溫下放置冷卻后，通過比色進(jìn)行LPA與AP的測定。

比較患者治療前和治療3個(gè)月后的血漿比黏度和全血的血液流變學(xué)指標(biāo)變化。分別于治療前后抽取5 mL肘靜脈血，其中1.5 mL與0.2 mL枸椽酸鈉溶液混合后，離心制作貧血小板血漿和富血小板血漿，最終的腎上腺素濃度是5 μL，再將3.5 mL的血放置在肝素抗凝管中，均勻混合，進(jìn)行上述指標(biāo)檢測。

1．4 療效標(biāo)準(zhǔn)[6]痊愈：伴隨癥狀及頭痛現(xiàn)象均消失；顯效：伴隨癥狀有所緩解，或疼痛持續(xù)時(shí)間和治療前相比，降低程度>2/3，或疼痛發(fā)作次數(shù)降低，強(qiáng)度降低為2級(jí)；有效：疼痛持續(xù)時(shí)間和治療前相比，降低程度<2/3，且疼痛發(fā)作時(shí)間間隔有所延長，強(qiáng)度降低為1級(jí)；無效：疼痛持續(xù)時(shí)間和治療前相比，降低程度<1/3，且疼痛的發(fā)作時(shí)間間隔延長，疼痛程度加重，疼痛強(qiáng)度降低<1級(jí)。痊愈、顯效與有效之和為總有效。

2 結(jié)果

2．1 2組臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 [n(%)]

2．2 2組治療前后偏頭痛持續(xù)時(shí)間和發(fā)作次數(shù)比較 治療前，2組偏頭痛持續(xù)時(shí)間和發(fā)作次數(shù)上無明顯差異(P>0.05)；治療后2組偏頭痛持續(xù)時(shí)間和發(fā)作次數(shù)均低于治療前(P<0.05)，觀察組均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后偏頭痛持續(xù)時(shí)間和發(fā)作次數(shù)比較±s)

2．3 2組治療前后偏頭痛改善情況比較 治療前，2組偏頭痛程度無明顯差異(P>0.05)；治療后，觀察組偏頭痛改善程度明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后偏頭痛改善情況比較 [n(%)]

2．4 2組治療前后LPA與AP水平變化比較 治療前，2組LPA與AP無明顯差異(P>0.05)，治療后，2組LPA與AP較治療前均顯著降低，觀察組均明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后LPA與AP水平變化比較

2．5 2組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)變化比較 治療前，2組血液流變學(xué)指標(biāo)均無明顯差異(P>0.05)，治療后，2組全血比黏度高切、全血比黏度低切、血漿比黏度均低于治療前，觀察組均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)變化比較±s)

2．6 安全性評(píng)價(jià) 2組治療前后均進(jìn)行肝、腎功能監(jiān)測，未發(fā)現(xiàn)明顯異常，且均未出現(xiàn)特異性不良反應(yīng)。

3 討論

偏頭痛主要受到障礙性的顱血管舒縮功能影響而導(dǎo)致發(fā)作性頭痛，先兆癥狀可有或無，目前缺乏偏頭痛發(fā)病的具體機(jī)制，常見的有自主神經(jīng)紊亂學(xué)說、低鎂學(xué)說、神經(jīng)源學(xué)說、血管源學(xué)說等[7]，臨床中得到認(rèn)可的有神經(jīng)源學(xué)說、血管源學(xué)說[8]。偏頭痛主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)離子伴異常的通道，并不是簡單的血管舒縮障礙，受紊亂的顱外、顱內(nèi)血管神經(jīng)調(diào)節(jié)，以及某些變化的血管活性物質(zhì)影響。血管源學(xué)說認(rèn)為：患者出現(xiàn)偏頭痛時(shí)，會(huì)明顯增強(qiáng)血小板的聚集性，會(huì)因血小板的聚集而釋放出前列腺素、去甲腎上腺素、5-羥色胺等活性物質(zhì)[9]。其中5-羥色胺在血漿中的濃度升高，會(huì)給血管帶來強(qiáng)大的收縮，濃度會(huì)因血漿中降解的5-羥色胺和血小板中消耗的5-羥色胺而迅速下降，進(jìn)而使得血管出現(xiàn)擴(kuò)張而引發(fā)頭痛。LPA屬于細(xì)胞膜脂類中的一種衍生物，在磷脂生物合成中發(fā)揮著關(guān)鍵性前體的作用，且在甘油磷脂代謝中作為中間產(chǎn)物。血小板中的Edg蛋白受體的激活會(huì)受LPA的影響，進(jìn)而改變血小板形態(tài)，促使血小板活化及聚集，LPA也會(huì)因受到活化的血小板影響而進(jìn)一步釋放[10-11]。AP是類似于LPA的一種磷脂，AP受到磷脂D催化的作用而產(chǎn)生，經(jīng)常在腦缺血后1 d內(nèi)出現(xiàn)，因此可視為腦缺血的標(biāo)志物，主要原因?yàn)槿毖笠幌盗醒踝杂苫尫牛M(jìn)而增加磷脂酶的活性，從而使AP升高。

頭痛寧膠囊由全蝎、當(dāng)歸、土茯苓、天麻、防風(fēng)、何首烏組合而成。全蝎中的蝎毒為其主要成分，鎮(zhèn)痛功效明顯。鎮(zhèn)痛肽是其主要的鎮(zhèn)痛活性成分，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[12]表明，所發(fā)揮的作用主要是經(jīng)周圍灰質(zhì)進(jìn)入大鼠中腦導(dǎo)水管，發(fā)揮顯著的中樞鎮(zhèn)痛功效，抑制作用最為顯著的是急慢性疼痛，還能對神經(jīng)損傷起修復(fù)作用。當(dāng)歸能起活血止痛及補(bǔ)血柔肝的作用。土茯苓具有健脾利濕、甘淡滲利的作用。由十多種活性成分，如天麻素等組成的天麻具有人體所需的微量元素及3種多糖免疫活性，機(jī)體組織供血受益于十多種氨基酸，進(jìn)而緩解了因缺氧而造成的組織細(xì)胞損傷；對血液流變學(xué)起很好的改善作用，明顯減低血漿黏度、全血黏度，能抗紅細(xì)胞聚集，明顯加快紅細(xì)胞的電泳時(shí)間，對纖維蛋白原而轉(zhuǎn)化為纖維蛋白能起抑制作用；腦血流量的增加，有利于腦循環(huán)的改善，對血小板的釋放及聚集起阻滯作用，血栓素的合成降低，血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的水平提高，水腫、炎癥反應(yīng)及腦組織的營養(yǎng)代謝均可得到改善，有利于神經(jīng)的恢復(fù)[13-14]。何首烏具有肝腎益精血作用。防風(fēng)能勝濕止痙及祛風(fēng)解表。

西比寧是哌嗪類鈣拮抗類藥物，對T型鈣通道起阻礙作用，避免過多的鈣離子流入血管平滑肌細(xì)胞中，對致痛的物質(zhì)起抑制作用，避免了腦血管痙攣；改善微循環(huán)，降低血黏度，在偏頭痛初期由于血管痙攣而出現(xiàn)的缺氧缺血起糾正作用；氧分壓及腦血流量均可得到增加，對細(xì)胞的應(yīng)變反應(yīng)起改善作用，腦組織在缺氧中的耐受能力得到提高；能在一定程度上避免因擴(kuò)張的反應(yīng)性顱內(nèi)外血管而致使的頭痛[15]。

本研究表明，頭痛寧膠囊治療偏頭痛，能明顯縮短偏頭痛的發(fā)作時(shí)間及發(fā)作次數(shù)，同時(shí)緩解患者的疼痛程度，一定程度上降低患者的LPA和AP水平，降低血漿黏度、全血比黏度高切、全血比黏度低切，對血液流變學(xué)起改善作用，臨床癥狀效果明顯優(yōu)于西比寧，且具有較高的安全性。

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(收稿2015-11-10)

Comparative analysis on the clinical effects of Toutongning versus flunarizine in the treatment of migraine and on the changes of plasma lysophosphatidic acid(LPA)and acidic phospholipids(AP)levels

GuYalan，ZhangXin，ZhangFengzhi，HuangCuihua，LiuJianhua

DepartmentofNeurology，thePeople'sHospitalofDantuDistrict，Zhenjiang212001，China

Objective To analyze the effects of Toutongning versus flunarizine in the treatment of migraine and on the changes of plasma lysophosphatidic acid(LPA)and acidic phospholipids(AP)levels．Methods Totally 82 patients with migraine in our hospital from February 2012 to February 2015 were recruited and randomly divided into observation group and control group according to random number table method，41 cases in each group．Patients in the observation group were treated with Toutongning capsules and others in the control group received flunarizine．Then the lasting time and attack times of migraine，the levels of LAP and AP as wellas the changes of hemorheological indexes in the two groups were recorded．And we compared the clinical effects，the improvements in headache and adverse events between the two groups．Results After treatment，the total effective rate was 87.80%(36/41)in the observation group，significantly higher 68.29%(28/41)in the control group，and the difference was statistically significant(P<0.05)．Compared with control group，the observation group showed shorter lasting time(7.56±2.11 h/time)，less attack times(2.05±0.35 times/month)and also better degree of improvement(P<0.05)．Furthermore，the observation group presented lower levels of LAP(2.31±0.43 μmol/L)and AP(3.51±0.65 umol/L)relative to the control group(P<0.05)．Similarly，the lower levels of whole blood viscosity at both high(3.36±0.25)80 s-1and low shear rates(4.36±0.45)20 s-1as well as plasma viscosity(1.08±0.14)existed in the observation group(P<0.05)．Conclusion The application of toutongning can significantly decrease the lasting time and attack time of migraine duration，reduce the levels of LAP，AP and hemorheological indexes and effectively improve the degree of headache with better efficacy．

Migraine；Toutongning；Flunarizine；Plasma lysophosphatidic acid；Acidic phospholipids

R747.2

A

1673-5110(2016)20-0019-04