高劑量氟康唑治療難治性隱球菌腦膜炎的安全性與療效觀察

田 婧

河南科技大學第一附屬醫院神經內科 洛陽 471000

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高劑量氟康唑治療難治性隱球菌腦膜炎的安全性與療效觀察

田 婧

河南科技大學第一附屬醫院神經內科 洛陽 471000

目的 探討高劑量氟康唑治療難治性隱球菌腦膜炎的安全性與療效。方法 抽取我院收治的難治性隱球菌腦膜炎患者62例，根據用藥方案不同分為對照組(n=31)與研究組(n=31)。對照組采用兩性霉素B治療，研究組采用氟康唑治療，2組均持續治療6個月。比較2組臨床療效、不良反應發生率及治療前后腦脊液隱球菌數變化情況，1 a后隨訪，比較2組預后情況。結果 研究組治療有效率(83.87%)明顯高于對照組(54.84%)，不良反應發生率(22.59%)、疾病復發率(6.45%)明顯低于對照組(64.51%、29.03%)，差異均有統計學意義(P<0.05)；2組病死率(3.23% vs6.68%)比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療前2組腦脊液隱球菌數比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后2組均較治療前顯著改善，研究組明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 采用高劑量氟康唑治療難治性隱球菌腦膜炎患者療效確切，可有效減少腦脊液隱球菌數量，降低不良反應發生率及疾病復發率，提高治療效果。

高劑量；氟康唑；難治性隱球菌腦膜炎

隱球菌腦膜炎通常是因隱球菌感染腦實質及腦膜所致，由于無典型臨床癥狀，且診治規范性較差，缺乏統一標準，導致隱球菌腦膜炎誤診率和病死率較高[1]。近年來，隨著免疫抑制劑、激素及廣譜抗生素等藥物的廣泛應用或不恰當使用，以及免疫缺陷性疾病和器官移植患者不斷增多，導致罹患率呈逐年增高趨勢[2-3]。病原體一般經呼吸道進入人體，形成肺部病灶后隨血液循環擴散至腦膜，患者多表現為失語、抽搐、躁動不安、精神不振等癥狀，對其生命健康及生活質量均構成了極大威脅[4]。難治性隱球菌腦膜炎主要指初治有效，改用常規劑量氟康唑(<400 mg/d)進行鞏固治療后病情加重，且生物化學指標或腦脊液常規檢查無改善或惡化者。本研究探討高劑量氟康唑治療難治性隱球菌腦膜炎的安全性與療效，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 納入及排除標準 (1)納入標準：經腦脊液隱球菌抗原檢查結果呈陽性或腦組織病理學檢查見隱球菌者；HIV血清學檢查結果呈陰性；(2)排除標準：合并其他腦部疾病者；合并嚴重免疫系統疾病者；合并全身性感染性疾病者。

1．2 一般資料 抽取2013-03—2015-01我院收治的符合入選標準的62例難治性隱球菌腦膜炎患者為研究對象，根據用藥方案不同分為對照組(n=31)與研究組(n=31)。對照組男19例，女12例；年齡22～65歲，平均(43.41±6.63)歲；腦脊液隱球菌數(6 582.44±4 755.26)個/ml；合并疾病：糖尿病11例，乙型肝炎肝硬化13例，系統性紅斑狼瘡18例，慢性肝功能衰竭11例，惡性淋巴瘤16例。研究組男21例，女10例；年齡24～68歲，平均(43.36±6.59)歲；腦脊液隱球菌數(6 567.19±4 738.11)個/ml；合并疾病：糖尿病13例，乙型肝炎肝硬化12例，系統性紅斑狼瘡20例，慢性肝功能衰竭10例，惡性淋巴瘤18例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院倫理委員會審核同意。

1．3 方法 對照組采用兩性霉素B(華北制藥股份有限公司，國藥準字H13020285)治療，靜脈滴注500.0 mL葡萄糖液與0.5～1.0 mg兩性霉素B混合液，1次/d；第2天將兩性霉素B劑量增加至2.0 mg/d，隨后每日增加5.0～10.0 mg，直至0.5～1.0mg/(kg·d)。研究組靜滴氟康唑(湖南正清制藥集團股份有限公司，國藥準字H20053613)治療，600.0～800.0 mg/d。2組均持續治療6個月。

1．4 觀察指標 (1)統計2組臨床療效；(2)統計2組不良反應發生率；(3)比較治療前后2組腦脊液隱球菌數變化情況；(4)1 a后隨訪，比較2組預后情況。

1．5 療效評定標準 完全應答：病原菌培養轉陰，生物化學及腦脊液常規檢查正常，且腦膜炎癥狀消失；部分應答：病原菌培養轉陰，生物化學及腦脊液常規檢查正常，且腦膜炎癥狀顯著改善；穩定應答：病原菌培養仍呈陽性，生物化學及腦脊液常規或臨床體征與腦膜炎癥狀改善不顯著；進展：病原菌培養仍呈陽性，生物化學及腦脊液常規或腦膜炎癥狀發生惡化；總有效率=(完全應答+部分應答)/總例數×100.0%[5]。

2 結果

2．1 2組臨床療效比較 研究組治療有效率(83.87%)明顯高于對照組(54.84%)，差異有統計學意義(χ2=6.147，P<0.05)。見表1。

2．2 2組不良反應發生率比較 研究組不良反應發生率(22.59%)明顯低于對照組(64.51%)，差異有統計學意義(χ2=11.088，P<0.05)。見表2。

表1 2組臨床療效比較 [n(%)]

表2 2組不良反應發生率比較 [n(%)]

2．3 治療前后2組腦脊液隱球菌數變化情況比較 采用獨立樣本t檢驗可知，治療前2組腦脊液隱球菌數比較差異無統計學意義(P>0.05)，經治療，2組均較治療前顯著改善，且研究組明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后2組腦脊液隱球菌數變化情況比較，個/ml)

2．4 2組預后情況比較 采用卡方檢驗可知，研究組疾病復發率(6.45%)明顯低于對照組(29.03%)，差異有統計學意義(P<0.05)，2組病死率(3.23% VS 6.68%)比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組預后情況比較 [n(%)]

3 討論

隱球菌腦膜炎是隱球菌及其變種導致的一種中樞神經系統真菌感染性疾病類型，該病臨床表現較為復雜，療程較長，且易反復發作。長期廣泛采用抗生素、抗癌及糖皮質激素類藥物均會顯著增加隱球菌腦膜炎發生風險。國內外公認無論是否伴有HIV感染，隱球菌腦膜炎首選治療藥物均應為兩性霉素B，但整體療效難以達到預期目標。此外，兩性霉素B雖可在一定程度上緩解患者臨床癥狀，但極易損傷內臟，長期使用會對患者腎、肝、心臟等臟器功能造成嚴重損害。在HIV相關隱球菌腦膜炎患者中，1 a病死率約為35.3%～41.7%，而在非HIV相關隱球菌腦膜炎患者中，1 a病死率約為24.9%～29.8%[6-7]。

美國感染協會(IDSA)指南推薦鞏固治療非HIV相關隱球菌腦膜炎的氟康唑劑量為400.0～800.0mg/d，針對腎功能正常患者，最佳應用劑量為800.0mg/d。因此，是否可采用高劑量氟康唑治療難治性隱球菌腦膜炎已成為臨床研究一項熱點，但相關報道文獻較少。氟康唑是一種三唑抗真菌藥物，在念球菌及隱球菌中均可發揮顯著藥效，抗菌范圍極廣。此外，氟康唑水溶性較好，可輕易透過血腦屏障，因此藥物吸收較好，起效快。本研究選取的難治性隱球菌腦膜炎患者多伴有惡性實體腫瘤、血液系統疾病等基礎疾病，此類患者病死率極高，但本研究采用高劑量氟康唑對研究組患者實施治療后發現，研究組臨床療效、腦脊液隱球菌數量減少情況均顯著優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。在趙華真等臨床學者研究[8]中，為探討高劑量氟康唑補救治療難治性隱球菌腦膜炎的效果，選取20例非HIV相關性隱球菌腦膜炎患者，均為初始治療不良反應無法耐受或治療效果不佳者，結果發現治療有效率高達85.0%，與本研究中研究組患者的83.87%基本一致，有效證實了高劑量氟康唑治療難治性隱球菌腦膜炎的可行性及有效性，為初始治療失敗患者補救治療提供了新的選擇方案。另從本研究結果可以得知，研究組不良反應發生率及1年后疾病復發率均顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，提示高劑量氟康唑不僅可在難治性隱球菌腦膜炎臨床治療中發揮顯著療效，同時能降低不良反應發生率，改善遠期預后效果。

綜上所述，采用高劑量氟康唑治療難治性隱球菌腦膜炎患者療效確切，可有效減少腦脊液隱球菌數量，降低不良反應發生率及疾病復發率，提高治療效果。

[1] 趙建榮，芮少軍，彭干成，等．伏立康唑聯合兩性霉素B誘導治療HIV感染者隱球菌性腦膜炎的療效與安全性[J]．中華實驗和臨床感染病雜志，2014，8(6)：58-62．

[2] 彭雅婷，歐陽若蕓，蔣誼．28例原發性肺隱球菌病臨床特征分析[J]．中南大學學報(醫學版)，2014，39(1)：49-55．

[3] 夏旭輝，陳炘．兩性霉素B聯合氟胞嘧啶治療艾滋病合并隱球菌腦膜炎患者的療效分析[J]．熱帶醫學雜志，2015，15(8)：1 083-1 086．

[4] 胡微微，趙玉武，潘慶春，等．新型隱球菌性腦膜炎26例臨床觀察[J]．中國現代神經疾病雜志，2014，14(8)：693-696．

[5] 姚志文，魯翔，沈沖，等．兩性霉素B聯合氟胞嘧啶或氟康唑治療艾滋病相關隱球菌腦膜炎效果的Meta分析[J]．中華傳染病雜志，2014，32(6)：353-356．

[6] 羅文靜，黃文，莫雪安．艾滋病合并隱球菌性腦膜炎19例臨床分析[J]．臨床神經病學雜志，2015，28(2)：125-127．

[7] 常艷宇，胡學強．新型隱球菌性腦膜炎和(或)腦炎102例診斷與治療經驗[J]．中國現代神經疾病雜志，2014，14(8)：687-692．

[8] 趙華真，曹亞輝，陳艷瓊，等．高劑量氟康唑治療難治性隱球菌腦膜炎的安全性與療效[J]．中華傳染病雜志，2015，33(3)：146-149．

(收稿2016-06-04)

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1673-5110(2016)20-0076-03