甲氨喋呤鞘內注射+全腦放療治療腦膜轉移癌療效觀察

李 琦 徐玉秀 邢海霞

河南駐馬店市中心醫院腫瘤二科 駐馬店 463000

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·用藥與體驗·

甲氨喋呤鞘內注射+全腦放療治療腦膜轉移癌療效觀察

目的 觀察甲氨喋呤鞘內注射+全腦放療及單純全腦放療治療腦膜轉移癌(CM)療效及不良反應。方法 76例確診的腦膜轉移癌患者隨機分試驗組采用甲氨喋呤鞘內注射+全腦放療，對照組采用單純全腦放療，評價療效及不良反應。結果 試驗組疾病控制率(DCR)65.7%，明顯高于對照組39.4%，差異有統計學意義(P<0.05)。中位PFS、中位OS試驗組均明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。甲氨喋呤鞘內注射聯合全腦放療與單純全腦放療可明顯提高患者生活質量，未增加放療不良反應。結論 甲氨喋呤鞘內注射+全腦放療治療腦膜轉移癌較單純全腦放療可明顯提高療效、無進展生存期及總生存期，明顯提高患者生存質量，未增加放療不良反應。

腦膜轉移癌；鞘內化療；全腦放療

腦膜轉移(carcinomatous meningitis，CM)是中樞神經系統轉移瘤的少見類型，發病率為5%～8%[1-2]，文獻報道未治療中位生存期1～1.5個月。治療后中位生存期4～6月，1 a生存率<10%。我們對76例患者行隨機對照研究，實驗組行甲氨喋呤鞘內注射+全腦放療治療，對照組行全腦放療，比較其療效及不良反應，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 2008-06—2014-06駐馬店市中心醫院腫瘤科及放療科住院病人76例經病理及頭顱MRI確診腦膜轉移癌患者，KPS>70，預計生存期≥6個月，男52例，女24例，年齡43～80歲。所有患者隨機分組，試驗組甲氨喋呤鞘內注射+全腦放療；對照組單純全腦放療。所有患者均經病理確診，治療前行肺部、上腹部、下腹部CT，骨掃描、顱腦MRI明確分期。試驗組男25例，女13例；平均年齡(65.8±10.6)歲；非小細胞肺癌17例，食管癌 6例，乳腺癌10例，鼻咽癌3例；KPS評分(77.2±14.4)分。對照組男27例，女11例；平均年齡(63.6±11.9)歲；非小細胞肺癌15例，食管癌 5例，乳腺癌14例，鼻咽癌2例；高血壓16例，糖尿病3例，冠狀動脈粥樣硬化4例，前列腺增生1例；高血壓13例，糖尿病5例，冠狀動脈粥樣硬化2例，前列腺增生3例；KPS評分(78.6±10.8)分。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1．2 治療方法 試驗組：甲氨喋呤鞘內注射10 mg/(次·周)，共3次，同時予地塞米松10 mg鞘內注射+全腦放療：6 MV X線全腦等中心外照射，全腦兩野，下界平1～2頸椎下緣，上界、前界和后界落空1～2 cm，鉛擋保護眼睛，DT 36 Gy 2 Gy/18 f/3～4周后酌情補量10～16 Gy 2 Gy/5～8 f/1～2周。對照組：僅予全腦放療，方案同前。治療前查血常規、肝腎功能電解質、血糖、血凝五項、心電圖?；熎陂g每周查血常規，肝腎功能、電解質1～2周/次。隨訪7～33個月，中位隨訪時間17個月。

1．3 療效評價 依據相關文獻進行評估，緩解：臨床癥狀減輕，增加MR示病灶減少，腦脊液癌細胞數減少≥50%；穩定：臨床癥狀未加重，增加MR檢查病灶未增多，腦積液癌細胞減少<50%；進展：臨床癥狀加重，增強MR病灶增多，腦積液癌細胞增多>25%[3-4]。主要終點指標：無進展生存期PFS，總生存期OS。

1．4 毒性反應評價 根據美國國立腫瘤研究院通用毒性分級標準(CTC)2.0版評價。

1．5 生活質量(QOL) 采有KPS評分，KPS提高≥20分為明顯改善，≥10分為明顯，增加或減少不足10分為穩定，下降≥10分為降低。

2 結果

2．1 2組近期療效比較 見表1。

表1 2組近期療效比較 [n(%)]

注：組間比較，P=0.042

2．2 2組遠期療效比較 見表2。

表2 2組遠期療效比較

2．3 2組不良反應比較 2組肝腎功能異常發生率均較低且多為輕中度，實驗組3例，對照組1例，均為輕度。其他不良反應見表3。

表3 2組不良反應比較 (n)

2．4 2組治療后生活質量比較 見表4。

表4 2組治療后生活質量比較 [n(%)]

注：組間比較，P=0.008

3 討論

腦膜轉移癌發病率較低，占全身癌轉移患者的5%～8%，常見的原發病包括肺癌、乳腺癌、胃癌，惡性黑色素瘤有強烈的腦膜轉移傾向[5]腦膜轉移癌是指原發灶的腫瘤細胞轉移并彌漫浸潤軟腦膜、蛛網膜下腔引起的腦組織、腦神經和脊髓損害，因其臨床表現沒有特異性，早期診斷困難，目前診斷通常采用以標準：(1)明確的惡性腫瘤病史及診治經過；(2)新近出現神經系統臨床癥狀和體征；(3)典型的CT及MRI等影像學表現；(4)腦積液(CSF)細胞學檢查癌細胞。(1)、(2)項加上(3)或(4)項可確診。CSF細胞學檢查發現癌細胞是診斷腦轉移金標準，連續3次以上CSF細胞學檢查的陽性率為85%[6]。

由于存在血腦屏障，大分子抗腫瘤藥物難以在中樞神經系統中達到有效的藥物濃度，鞘內化療已被廣泛應用，并且對提高患者生存期有一定作用，其中不良反應為化療藥物引起蛛網膜炎，研究顯示CM患者給予鞘內化療或側腦室化療可延長患者生存期[6]，然而近年研究發現廣泛腦膜轉移后，血腦屏障打開，化療藥物可透過血腦屏障到達腦內[7]。

全腦放療是治療CM的主要方式之一，全腦放療可迅速減少實體瘤病灶，有助于腦脊液循環恢復，緩解中樞神經系統癥狀體征[11]，但不能治療整個蛛網膜下腔的腫瘤，全腦全脊髓放療易出現嚴重骨髓抑制并有較高的病死率。常規的大分子抗腫瘤藥物由于血腦屏障的存在，在中樞神經系統很難達到有效的抑制或殺傷腫瘤細胞的藥物濃度，因此對于CM患者通常采用鞘內化療，MTX鞘內化療在腦積液中有較高的濃度，對腦脊液循環中的癌細胞有強大的殺傷作用；高濃度MTX和腦膜充分接觸發揮滲透作用，對腦膜及蛛網膜上<3 mm的種植性轉移灶有較好的療效，二者聯合可起到互補及增效作用。

我們研究結果顯示腦膜轉移癌全腦放療+甲氨喋呤鞘內注射較單純全腦放療有更好的近期療效，聯合治療組DCR25(65.7%)，單純放療組DCR15(39.4%)，差異有統計學意義(P=0.042)。聯合治療可提高患者生活質量，聯合治療組生活質量明顯改善+明顯28(73.6%) ，單純放療組16(42.1%) ，差異有統計學意義(P=0.008)。生存期比較聯合治療組中位PFS6.3(95%CI4.0～9.2)，單純放療組3.1(95%CI2.0～5.2) ；中位0S 聯合治療組10.1(95%CI5.1～14.4) ，單純放療組6.395%CI(4.3～10.2) ，聯合治療組優于單純放療組。2組不良反應比較在血液毒性、肝腎功能異常及蛛網膜炎發生率均無明顯差異。本組試驗全腦放療+甲氨喋呤鞘內注射未增加蛛網膜炎發生率，我們認為與同時予地塞米松鞘內注射預防有關。

總之，本研究顯示氨喋呤鞘內注射+全腦放療治療腦膜轉移癌較單純全腦放療可提高近期療效、無進展生存期及總生存期，明顯提高患者生活質量，未增加放療不良反應，但因例數有限尚需進一步臨床驗證。

[1] 宋孚霞，于國平．腦膜癌病的研究[J]．醫學綜述，2006，12(17)：1 052-1 053．

[2] Cserni G，Vago T，ToroK N，et al．Carcinomatous meningitis[J]．Lege Artis Med，2007，17(10)：688-693．

[3] 李寧，楊渤彥，李俊嶺，等．腦膜轉移癌患者的臨床特征及預后因素分析[J]．中華腫瘤雜志，2013，35(11)：867-870．

[4] Croaaman SA，Finkelstein DM，Ruckdeschel JC，et al．Randomized prospective comparison of intraventricular methotrexate and thiotepa in patients with previously untreated neoplastic meningitis．Eastern Cooperative Oncology[J]．Clin Oncol，1993，11(3)：561-569．

[5] Grossman SA，Krabak US．leptomeningeal carcinomatosis[J]．Cancer Treat Rev，1999，25(2)：103-109．

[6] 伊帥，王平，龐青松．腦膜轉移癌診療現狀[J]．國際腫瘤學雜志，2010，37(5)：365-368．

[7] Tadepalli S，Coleman T，Hacket LA，et al．Carcinomatous meningitis：the natural history of successfully treated metastatic bladder cancer[J]．Case Rep Oncol，2011，4(2)：406-412．

(收稿2016-01-18)

李 琦 徐玉秀 邢海霞

河南駐馬店市中心醫院腫瘤二科 駐馬店 463000

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1673-5110(2016)20-0113-02