腹腔鏡肝切除與開腹肝切除治療原發(fā)性肝癌安全性及療效的Meta分析

徐 暢，羅祥基，吳孟超，姜小清

?

·臨床醫(yī)學(xué)·

·論著·

腹腔鏡肝切除與開腹肝切除治療原發(fā)性肝癌安全性及療效的Meta分析

徐 暢，羅祥基，吳孟超，姜小清

目的 通過Meta分析的方式評估腹腔鏡肝切除(LH)與傳統(tǒng)開腹肝切除(OH)治療原發(fā)性肝癌圍手術(shù)期的安全性及療效。方法 計算機檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Medline等數(shù)據(jù)庫中2016年4月之前發(fā)表的關(guān)于比較腹腔鏡肝切除和開腹肝切除治療原發(fā)性肝癌的隨機對照研究或回顧性對照研究，同時根據(jù)以上檢索所得文獻的參考文獻進行擴大檢索。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析，分析的主要內(nèi)容包括術(shù)中出血量、手術(shù)時間、術(shù)后整體并發(fā)癥、圍手術(shù)期死亡率、住院時間。結(jié)果 共納入10項符合標準的研究，共計1 113例患者。Meta分析結(jié)果顯示，LH與OH相比，圍手術(shù)期死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.67，95%CI=0.28～1.62，P=0.38)，而LH在手術(shù)時間(MD=-16.65，95%CI=-26.59～-6.71，P=0.001)、術(shù)中出血量(MD=-171.83，95%CI=-305.50～-38.16，P=0.01)、術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率(OR=0.47，95%CI=0.34～0.65，P<0.01)以及住院時間(MD=-3.80，95%CI=-5.63～-1.97，P<0.01)方面較OH有顯著優(yōu)勢。結(jié)論 通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，LH應(yīng)用于原發(fā)性肝癌治療的安全性與OH一致，而在減少手術(shù)時間、術(shù)中出血、術(shù)后并發(fā)癥及住院時間方面具有一定的優(yōu)勢。

腹腔鏡；原發(fā)性肝癌；肝切除術(shù)；Meta分析

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)(以下簡稱肝癌)是我國最常見的惡性腫瘤之一[1]。同時也是排列全球第3位的腫瘤相關(guān)致死原因[2]。其發(fā)病率在我國僅次于肺癌，居第2位。我國每年約33萬人死于肝癌，死亡率極高[3]，我國每年的HCC發(fā)生數(shù)量約占全球的55%～57%[1，4]。目前，傳統(tǒng)的開腹肝切除手術(shù)仍是治療HCC的最主要手段，但是傳統(tǒng)開腹手術(shù)常伴隨著較大的創(chuàng)傷和痛苦、較多的出血以及較長的住院時間等問題。隨著微創(chuàng)外科技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡設(shè)備及技術(shù)逐漸在各外科中心普及，腹腔鏡肝切除術(shù)(laparoscopic hepatectomy，LH)已被許多外科中心所采用并普遍開展。相對于開腹肝切除(open hepatectomy，OH)而言，LH可能在降低組織損傷，減輕病人痛苦以及縮短康復(fù)時間等方面具有一定優(yōu)勢[5-8]。然而，既往研究均為回顧性單中心研究且樣本量較少，證據(jù)強度較低。因此，筆者進行Meta分析，旨在對LH和OH在圍手術(shù)期的安全性和實用性方面進行全方位的比較。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：(1)原始文獻為設(shè)計良好且已公開發(fā)表的回顧性對照研究或隨機對照研究；(2)研究對象為因原發(fā)性HCC而接受肝切除術(shù)的患者，所有患者均符合手術(shù)標準；(3)干預(yù)措施為腹腔鏡輔助肝切除術(shù)，對照組為傳統(tǒng)開腹肝切除術(shù)；(4)文獻語種限英文。

1.2 檢索策略 分別檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Medline等數(shù)據(jù)庫，并將搜索最后時限定至2016年4月前。檢索關(guān)鍵詞：laparoscopic hepatectomy、open hepatectomy以及hepatocellular carcinoma。根據(jù)檢索后所得到文獻的參考文獻進行二次擴大檢索，以提高符合條件文獻的檢出率。

1.3 資料提取 按照事先制定好的納入和排除標準篩選文獻，通過閱讀文獻題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻。閱讀可能符合納入標準的文獻全文，以確定其是否符合納入標準。按預(yù)先設(shè)計的表格提取數(shù)據(jù)，提取資料包括：(1)一般資料及研究特征：作者、國家、研究方法、術(shù)式、病人數(shù)、平均年齡、Child分級以及中轉(zhuǎn)開腹；(2)結(jié)局指標：術(shù)中出血量、手術(shù)時間、術(shù)后整體并發(fā)癥、死亡率、住院時間。缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補充。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。首先對多個研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，若多個同類研究具有同質(zhì)性(P>0.10，I2<50%)，則使用固定效應(yīng)模型計算合并統(tǒng)計量。若多個同類研究具有異質(zhì)性(P<0.10，I2>50%)，則分析可能導(dǎo)致其發(fā)生的原因，并使用隨機效應(yīng)模型。二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)為療效分析統(tǒng)計量；數(shù)值變量采用均數(shù)差(mean difference，MD)。各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢得到共994篇文獻，通過去除重復(fù)文獻、標題以及摘要的閱讀，最終納入10篇文獻[5-14]。共1 113例患者，其中421例行LH，692例行OH。所納入10項研究中，2組患者的年齡、肝功能、性別等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。所納入研究來自于多個地區(qū)(中國3項，法國、意大利、日本各2項，中國香港1項)。

2.2 手術(shù)時間 共8項研究[5-8,11-14]對手術(shù)花費時間進行了報道。異質(zhì)性檢驗示所納入研究異質(zhì)性不高(異質(zhì)性檢驗χ2=11.44，P=0.12，I2=39%)，因此采用固定效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析。Meta分析結(jié)果顯示，MD=-16.65，95%CI=-26.59～-6.71，P=0.001，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。顯示LH組與OH組相比，手術(shù)時間相對較少。見圖1。

圖1 2組手術(shù)時間比較

2.3 術(shù)中出血量 共7項研究[5-8,11-13]對手術(shù)的出血量進行了報道。根據(jù)Meta分析結(jié)果可認為所納入研究具有異質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗χ2=31.23,P<0.001,I2=81%)，因此合并效應(yīng)量MD采用隨機效應(yīng)模型(MD=-171.83，95%CI=-305.50～-38.16，P=0.01)，顯示LH在控制術(shù)中出血量方面與OH相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖2。

圖2 2組出血情況比較

2.4 術(shù)后并發(fā)癥 共9項研究[5-13]對并發(fā)癥進行了報道且異質(zhì)性不高(異質(zhì)性檢驗χ2=15.45，P=0.05，I2=48%)。故采用固定效應(yīng)模型進行分析。最終Meta分析結(jié)果顯示，OR=0.47，95%CI=0.34～0.65，P<0.01，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。即LH在術(shù)后并發(fā)癥方面明顯優(yōu)于OH組。見圖3。

圖3 2組并發(fā)癥比較

2.5 圍手術(shù)期死亡率 共9項研究[5-9,11-14]對此進行了報道且所納入文獻具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗χ2=5.35，P=0.39，I2=4%)。故采用固定效應(yīng)模型，OR=0.67，95%CI=0.28～1.62，P=0.38，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)Meta分析結(jié)果，LH組與OH組相比在圍手術(shù)期死亡率方面無明顯優(yōu)勢。見圖4。

圖4 2組死亡率比較

2.6 住院時間 共8項研究[5-8,11-14]對住院時間進行報道。所納入文獻存在異質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗χ2=30.37，P<0.01，I2=77%)，因此合并效應(yīng)量MD采用隨機效應(yīng)模型。最終Meta分析結(jié)果顯示，MD=-3.80，95%CI=-5.63～-1.97，P<0.01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)Meta分析結(jié)果，可認為LH組患者住院時間較OH組明顯縮短。見圖5。

圖5 2組住院時間比較

3 討論

腹腔鏡肝切除術(shù)于1992年被Gagner等學(xué)者首次報道，隨后逐漸在世界各地廣泛開展。但是，LH被視為最為復(fù)雜的腹腔鏡手術(shù)之一[15]。有研究報道，腹腔鏡肝左外葉切除與開腹手術(shù)切除相比，手術(shù)時間相當(dāng)，而LH有術(shù)中出血較少、術(shù)后恢復(fù)較快等優(yōu)勢[16-19]。2008年第一屆世界腹腔鏡肝切除大會中學(xué)者們曾一致認為，左外葉腹腔鏡肝切除應(yīng)作為一種標準術(shù)式[15]。但是，LH也存在一些自身的限制，比如可能因較小的腫瘤位于肝實質(zhì)內(nèi)而無法準確定位；可能因操作不便而增加術(shù)中大量出血、氣體栓塞等嚴重并發(fā)癥的風(fēng)險，其手術(shù)適應(yīng)證也受到很大限制。近年來，隨著術(shù)中超聲[20]、超聲刀、ligasure，達芬奇機器人等新技術(shù)及手術(shù)設(shè)備的引入，以上限制得到了極大的突破，LH得以快速發(fā)展和普及。本中心也針對腹腔肝切除手術(shù)進行了一些探索及臨床研究。本次Meta分析旨在進一步評估LH相對于OH圍手術(shù)期的安全性、實用性以及有效性。

首先在圍手術(shù)期死亡率方面，Meta分析結(jié)果顯示2組術(shù)后圍手術(shù)期死亡率無明顯差異，LH的手術(shù)安全性與OH相當(dāng)。這與Han等[16]報道的相同。在手術(shù)時間方面，本次Meta分析的結(jié)果認為LH組所花費的手術(shù)時間更短。對于腹腔鏡肝切除術(shù)所選擇的病例，大多為單發(fā)腫瘤，直徑在5 cm以下，病變位于肝臟II～VI段[21]，手術(shù)操作相對比較簡單。而近年來，隨著腹腔鏡技術(shù)及網(wǎng)絡(luò)信息資源的普及，LH術(shù)者腹腔鏡操作技術(shù)的日益成熟，加之LH本身節(jié)省了開關(guān)腹的時間。從而使得LH在縮短手術(shù)時間方面更具優(yōu)勢。本次Meta分析的結(jié)果顯示，LH組在減少術(shù)中出血及術(shù)后總體并發(fā)癥方面表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，與之前的研究結(jié)果類似[16]。可能原因有兩個方面：術(shù)中大出血主要是因為橫斷肝實質(zhì)時肝靜脈損傷所致[22-24]，而術(shù)后并發(fā)癥則與術(shù)中微小膽管、血管及周圍器官的損傷有關(guān)。筆者認為，在腹腔鏡鏡頭下手術(shù)局部視野放大，術(shù)者對于肝實質(zhì)內(nèi)微小血管及膽管辨認更加清晰，結(jié)扎止血、離斷等操作更為精細從而降低了誤傷脈管導(dǎo)致出血和膽漏的概率，手術(shù)中出血量相對較少，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率相對較低。另一方面，也可能是由于外科醫(yī)生對于腹腔鏡手術(shù)病例的選擇偏倚。LH所選擇的病例常常是腫瘤相對較小、腫瘤位置遠離大血管、肝硬化較輕的患者，而對于大多數(shù)肝臟腫瘤巨大、伴隨中重度肝硬化、腫瘤位置緊貼甚至侵犯大血管的患者，外科醫(yī)生更愿意選擇開腹手術(shù)肝切除，這類手術(shù)本身難度較大，手術(shù)創(chuàng)傷大，耗時較長，這也可能是OH組術(shù)后整體并發(fā)癥高于LH的重要原因之一。本研究顯示，LH組住院時間也相對較短，主要由于LH組患者術(shù)中出血相對較少、術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率較低、腹部無較大手術(shù)傷口，術(shù)后恢復(fù)活動及進食相對OH組快，具有多方面的優(yōu)勢，因此，LH組患者住院時間明顯縮短。

對于高異質(zhì)性的原因，筆者認為，各個組所采用的手術(shù)方式(如規(guī)則性肝段切除、局部肝切除)可能存在差異，病例選擇標準的差異可能會導(dǎo)致手術(shù)時間及術(shù)后并發(fā)癥的差異，甚至影響到手術(shù)結(jié)果。另外，各個手術(shù)組對手術(shù)時間的定義不同也可能會導(dǎo)致異質(zhì)性的產(chǎn)生。本次Meta分析共納入了10項研究，研究質(zhì)量參差不齊，故存在實施偏倚、選擇偏倚以及測量偏倚的可能性較大。另外所納入的研究來自多個不同的地區(qū)，也可能對異質(zhì)性產(chǎn)生影響。

綜上所述，通過本次Meta分析顯示，LH與OH相比，在安全性一致的情況下可明顯縮短手術(shù)時間、減少術(shù)中出血量、縮短住院時間并降低圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率。由于納入研究質(zhì)量一般(均為回顧性研究)，故本次分析的證據(jù)強度受到一定限制。因此，尚需更多高質(zhì)量臨床研究，以期能進一步評估LH的圍手術(shù)期效果。

[1] Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics[J]. Cancer, 2011, 61(2): 69-90. DOI:10.3322/caac.20107.

[2] Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma[J]. Lancet, 2003, 362(9399): 1907-1917. DOI:10.1016/S0140-6736(03)14964-1.

[3] Yang T, Zhang J, Lu JH, et al. A new staging system for resectable hepatocellular carcinoma: comparison with six existing staging systems in a large Chinese cohort[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2011, 137(5): 739-750. DOI:10.1007/s00432-010-0935-3.

[4] Tanaka M, Katayama F, Kato H, et al. Hepatitis B and C virus infection and hepatocellular carcinoma in China: a review of epidemiology and control measures[J]. J Epidemiol, 2011, 21(6): 401-416. DOI:10.2188/jea.je20100190.

[5] Belli G, Fantini C, Belli A, et al. Laparoscopic liver resection for hepatocellular carcinoma in cirrhosis: long-term outcomes[J]. Dig Surg, 2011, 28(2): 134-140. DOI:10.1159/000323824.

[6] Truant S, Bouras AF, Hebbar M, et al. Laparoscopic resection vs. open liver resection for peripheral hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease: a case-matched study[J]. Surg Endosc, 2011, 25(11): 3668-3677. DOI:10.1007/s00464-011-1775-1.

[7] Kanazawa A, Tsukamoto T, Shimizu S, et al. Impact of laparoscopic liver resection for hepatocellular carcinoma with F4-liver cirrhosis[J]. Surg Endosc, 2013, 27(7): 2592-2597. DOI:10.1007/s00464-013-2795-9.

[8] Cheung TT, Poon RT, Yuen WK, et al. Long-term survival analysis of pure laparoscopic versus open hepatectomy for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: a single-center experience[J]. Ann Surg, 2013, 257(3): 506-511. DOI:10.1097/SLA.0b013e31827b947a.

[9] Jiang X, Liu L, Zhang Q, et al. Laparoscopic versus open hepatectomy for hepatocellular carcinoma: long-term outcomes[J]. J BUON, 2016, 21(1): 135-141.

[10] Luo L, Zou H, Yao Y, et al. Laparoscopic versus open hepatectomy for hepatocellular carcinoma: short- and long-term outcomes comparison[J]. Int J Clin Exp Med, 2015, 8(10): 18772-18778.

[11] Yamashita Y, Ikeda T, Kurihara T, et al. Long-term favorable surgical results of laparoscopic hepatic resection for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: a single-center experience over a 10-year period[J]. J Am Coll Surg, 2014, 219(6): 1117-1123. DOI:10.1016/j.jamcollsurg.2014.09.003.

[12] Lai C, Jin RA, Liang X, et al. Comparison of laparoscopic hepatectomy, percutaneous radiofrequency ablation and open hepatectomy in the treatment of small hepatocellular carcinoma[J]. J Zhejiang Univ Sci B, 2016, 17(3): 236-246. DOI:10.1631/jzus.B1500322.

[13] Memeo R, de′Angelis N, Compagnon P, et al. Laparoscopic vs. open liver resection for hepatocellular carcinoma of cirrhotic liver: a case-control study[J]. World J Surg, 2014, 38(11): 2919-2926. DOI:10.1007/s00268-014-2659-z.

[14] Siniscalchi A, Ercolani G, Tarozzi G, et al. Laparoscopic versus open liver resection: differences in intraoperative and early postoperative outcome among cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma-A retrospective observational study[J]. HPB Surg, 2014, 2014: 871251. DOI:10.1155/2014/871251.

[15] Buell JF, Koffron AJ, Thomas MJ, et al. Laparoscopic liver resection[J]. J Am Coll Surg, 2005, 200(3): 472-480. DOI:10.1016/j.jamcollsurg.2004.10.017.

[16] Han HS, Yoon YS, Cho JY, et al. Laparoscopic liver resection for hepatocellular carcinoma: korean experiences[J]. Liver Cancer, 2013, 2(1): 25-30. DOI:10.1159/000346224.

[17] Rao A, Rao G, Ahmed I. Laparoscopic left lateral liver resection should be a standard operation[J]. Surg Endosc, 2010, 25(5): 1603-1610. DOI:10.1007/s00464-010-1459-2.

[18] Aldrighetti L, Pulitanò C, Catena M, et al. A prospective evaluation of laparoscopic versus open left lateral hepatic sectionectomy[J]. J Gastrointest Surg, 2008, 12(3): 457-462. DOI:10.1007/s11605-007-0244-6.

[19] Kim SJ, Jung HK, Lee DS, et al. The comparison of oncologic and clinical outcomes of laparoscopic liver resection for hepatocellular carcinoma[J]. Ann Surg Treat Res, 2014, 86(2): 61-67. DOI:10.4174/astr.2014.86.2.61.[10] Uchiyama K, Ueno M, Ozawa S, et al. Combined intraoperative use of contrast-enhanced ultrasonography imaging using a sonazoid and fluorescence navigation system with indocyanine green during anatomical hepatectomy[J]. Langenbecks Arch Surg, 2011, 396(7): 1101-1107. DOI:10.1007/s00423-011-0778-7.

[21] Buell JF, Cherqui D, Geller DA, et al. The international position on laparoscopic liver surgery: the louisville statement, 2008[J]. Ann Surg, 2009, 250(5): 825-830.

[22] Dagher I, Proske JM, Carloni A, et al. Laparoscopic liver resection: results for 70 patients[J]. Surg Endosc, 2007, 21(4): 619-624. DOI:10.1007/s00464-006-9137-0.

[23] Vibert E, Perniceni T, Levard H, et al. Laparoscopic liver resection[J]. Br J Surg, 2006, 93(1): 67-72. DOI:10.1002/bjs.5150.

[24] Bryant R, Laurent A, Tayar C, et al. Laparoscopic liver resection-understanding its role in current practice: the Henri Mondor Hospital experience[J]. Ann Surg, 2009, 250(1): 103-111. DOI:10.1097/SLA.0b013e3181ad6660.

(本文編輯：甘輝亮)

Comparison of laparoscopic hepatectomy with open hepatectomy in the treatment of primary hepatocarcinoma during perioperative period: a meta-analysis

Xu Chang, Luo Xiangji, Wu Mengchao, Jiang Xiaoqing

(Eastern Hepatobililiary Hospital Affiliated to Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

Objective To evaluate surgical safety and effectiveness of laparoscopic hepatectomy (LH) and traditional open hepatectomy (OH) in the treatment of primary hepatocarcinoma during perioperative period by meta-analysis.Methods The Pubmed, EMBASE, Cochrane Library and Medline database were retrieved for randomized controlled studies and retrospective controlled studies on the comparison of laparoscopic hepatectomy and traditional open hepatectomy for hepatocellular carcinoma published from the inception to April 2016, and extended information retrieval was performed in accordance with the retrieved documents. Meta-analysis was performed by using Cochrane Review Manager Software (Version 5.3). Indicators for analysis included surgical blood loss, surgical time, postoperative complications, perioperative mortality, as well as length of hospital stay.Results A total of 10 studies conforming to the required standards were included in the study, involving a total of 1 113 patients. Meta-analysis indicated that no significant differences could be seen in perioperative mortality, when comparisons were made between LH and OH (OR=0.67, 95% CI=0.28～1.62,P=0.38). However, as compared with OH, LH had a significant advantage in surgical time (MD=-16.65, 95%CI=-26.59～-6.71,P=0.001), surgical blood loss (MD=-171.83, 95%CI=-305.50～-38.16,P=0.01), total postoperative complications (OR=0.47, 95%CI=0.34～0.65,P<0.05), and length of hospital stay (MD=-3.80, 95%CI=-5.63～-1.97,P<0.05). Conclusion Meta-analysis revealed that LH was equivalent to OH in surgical safety in the treatment of primary hepatocarcinoma, however, it was superior to OH in surgical time, surgical blood loss, perioperative mortality and length of hospital stay.

Laparoscopy; Primary hepatocarcinoma; Hepatectomy; Meta-analysis

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院膽道三科

R657.3

A [DOI] 10.3969/j.issn.1009-0754.2016.05.020

2016-03-15)