Bevacizumab球結膜下注射聯合滴眼液治療角膜新生血管

伊恩暉，王 懿，王麗麗

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·臨床報告·

Bevacizumab球結膜下注射聯合滴眼液治療角膜新生血管

伊恩暉，王 懿，王麗麗

Department of Ophthalmology,Xi’an Central Hospital, Xi’an 710003, Shaanxi Province, China

?METHODS: With the way of comparison before and after treatment, 32 eyes (25 patients) diagnosed corneal neovascularization (CNV) were administrated bevacizumab by means of subconjunctival injection (2.5mg) and eye drops (4 times/d) 15d, which included Alkali burn 6 inpatients 8 eyes, Chronic keratitis 14 inpatients 19 eyes and Simple corneal penetrating injury 5 inpatients 5 eyes. After one month, the patients were treated in the same way again. The treatments were total 3 times. Visual acuity, intraocular pressure (IOP), flare of the anterior chamber, area and length of CNV, corneal pannus, blood pressure and heart rate were observed before and after treatment. The efficacies, safety and frequency of Bevacizumab were discussed before treatments and after the three times treatments ending at 1, 2 and 6mo.

?RESULTS: In 32 eyes, IOP, flare of the anterior chamber, blood pressure and heart rate were not changed and corneal pannus were alleviated in varying degrees after the treatments. Compared with the eyes before treatment, the efficacies after the three times treatments in 1, 2 and 3mo were statically significant differences (F=5.574, 6.221, 6.221;P<0.05). After the treatments of one month, visual acuity of 18 eyes were improved above two row (56%); area of CNV of 20 eyes were reduced (63%) and the efficacy was 56%. After the treatments of three months, visual acuity of 23 eyes were improved above two row (72%); area of CNV of 25 eyes were reduced (78%) and the efficacy was 72%. Changes after six months were the same as those after three months. As the different cases of CNV, the therapy of Bevacizumab was efficient. In 32 eyes, the improvements of Bevacizumab treatment in eyesight and CNV were 44% in one time, 56% in two times, and 63% in three times, the times of Bevacizumab treatment were statically significant differences compared one time with two or three times (χ2=46.274, 48.532;P<0.05).

?CONCLUSION: The mean of topically administered Bevacizumab by ways of subconjunctival injection and eye drops in the treatment of stable corneal neovascularization is simple, efficient and safe without local or systemic adverse effects in a short phase.

目的：觀察bevacizumab結膜下注射聯合眼液滴眼治療角膜新生血管(corneal neovascularization，CNV)的臨床效果及安全性。

方法：采用自身前后對照比較，觀察CNV患者25例32眼，其中堿燒傷6例8眼，慢性角膜炎14例19眼，單純角膜穿通傷5例5眼。采取患眼下方結膜下注射bevacizumab 2.5mg，治療后應用自配的5mg/mL bevacizumab眼液滴眼4次/d，連續滴眼15d。1mo后重復上述治療，共3次。于治療前、再次治療前和3次治療停止后1、3、6mo觀察視力、眼壓、前房反應、CNV面積、角膜血管翳及血壓、心率的變化情況，探討bevacizumab治療CNV的效果、治療次數和安全性。

結果：所有患者治療后血壓、心率、眼壓及前房反應與治療前無明顯變化，角膜血管翳有不同程度的減輕，平均CNV面積與治療前比較，差異有統計學意義(F=5.574、6.221、6.221，P<0.05)。治療停止后1mo，18眼(56%)視力提高兩行以上；20眼(63%)CNV面積減小；有效率為56%。3mo后23眼(72%)視力提高兩行以上；25眼(78%)CNV面積減小；有效率為72%。6mo后情況與3mo基本相同。bevacizumab對不同病因引起的CNV均表現出治療效果效果，堿燒傷、慢性角膜炎及單純角膜穿通傷的改善率分別為62%、79%和60%。在32眼中，觀察視力或CNV改善情況，第1次治療后44%得到改善，第2次治療后56%改善，第3次治療后63%改善，3次治療后兩組組間比較改善率，治療2次和3次與治療1次比較，差異均有統計學意義(χ2=46.274、48.532，P<0.05)。

結論：Bevacizumab結膜下注射聯合眼液滴眼治療CNV方法簡便，短期觀察效果明確，未見明顯不良反應。

bevacizumab；角膜新生血管/面積；角膜血管翳

引用：伊恩暉，王懿，王麗麗.Bevacizumab球結膜下注射聯合滴眼液治療角膜新生血管.國際眼科雜志2016;16(12):2302-2304

0引言

角膜新生血管(corneal neovascularization，CNV)的形成是在各種致病因素作用下，血管生成和抑制因素失去平衡，導致血管生成因素占主導地位而引起正常角膜血管化，造成角膜“免疫赦免”機制的破壞，失去透明性，造成視力下降。嚴重的角膜化學燒傷、炎癥、感染、外傷等均可以導致CNV的形成，是角膜盲的重要原因之一。CNV的治療一直是眼科研究的熱點和難點，傳統的治療方法都存在一定的局限性，我們通過對25例32眼角膜新生血管患者應用抗血管內皮生長因子重組人源化單克隆IgG抗體(bevacizumab)的觀察，取得了較好的臨床效果，現報告如下。

1對象和方法

1.1對象 選擇2012-05/2015-04我院門診的CNV患者25例32眼，其中男15例18眼，女10例14眼，年齡10～55(平均29.4±8.7)歲。CNV患者入選標準：(1)CNV長入角膜周邊部2mm以上；(2)3mo內角膜及眼表無感染病史和活動性病變；(3)6mo內治療眼無眼部手術史；(4)3mo內未使用角膜接觸鏡史；(5)3mo內無持續性的角膜上皮缺損；(6)年齡≤70歲，CNV病史6mo以上且1mo內無治療史，無合并其他眼病及全身病，無妊娠及哺乳。入選的CNV患者構成：堿燒傷6例8眼，慢性角膜炎14例19眼，單純角膜穿通傷5例5眼，視力0.01～0.3(平均0.12±0.06)，眼壓10～21mmHg(1kPa=7.5mmHg)，治療前平均CNV面積為17.36±7.62mm2，血壓≤140/90mmHg，心率60～100次/min。

1.2方法 采用自身前后對照比較。治療前與每位患者進行病情告知并簽署知情同意書，每位患者可以配合并完成治療過程。應用羅氏公司生產的抗血管內皮生長因子重組人源化單克隆IgG抗體(bevacizumab)。于患眼下方結膜下注射bevacizumab 2.5mg[1]，同時應用自配的5mg/mL bevacizumab滴眼液[2](冰箱下2°C～8°C保存)滴眼，每天4次，連續滴眼15d。1mo后重復上述治療，共3次。視力檢查采用國際標準視力表；裂隙燈顯微鏡觀察前房反應和角膜血管翳；眼壓測量采用Topcon CT-80A非接觸眼壓計；CNV面積計算公式：S=C/12×3.14×[r2-(r-l)2]，C為新生血管累及角膜的圓周點數，l為新生血管從角膜緣伸入角膜的長度，r為角膜半徑。所有患者治療前、再次治療前和3次治療停止后1、3、6mo觀察視力、眼壓、CNV面積、角膜血管翳、前房反應及血壓、心率的變化情況。以視力提高兩行以上、CNV面積變小者為有效。隨訪6mo，評價bevacizumab治療CNV的效果、治療次數和安全性。

2結果

2.1所有患者治療前后指標觀察 所有患者中，治療停止后1mo，血壓、心率、眼壓及前房反應與治療前無明顯變化，角膜血管翳有不同程度的減輕，18眼(56%)視力提高兩行以上；20眼(62%)CNV面積減小，平均CNV面積為9.87±4.09mm2，治療有效率為56%；治療停止后3mo，血壓、心率、眼壓及前房反應與治療前、治療停止后1mo無明顯變化，角膜血管翳繼續有不同程度的減輕，23眼(72%)視力提高兩行以上；25眼(78%)CNV面積減小，平均CNV面積為8.53±3.86mm2，治療有效率為72%；治療停止后6mo的觀察指標與治療停止后3mo時情況基本相同(表1)。Bevacizumab治療前與3次治療后1、3、6mo的有效率比較，差異均有統計學意義(F=5.574、6.221、6.221，P<0.05)。所有患者未見CNV復發，患者在治療期間及治療后隨訪均未出現眼部及全身的不良反應，無眼局部出血征象和角膜上皮損害。

2.2對不同病種的治療效果 治療停止后6mo觀察，bevacizumab治療堿燒傷引起的CNV患者8眼中5眼改善(62%)，慢性角膜炎引起的CNV患者19眼中15眼改善(79%)，單純角膜穿通傷引起的CNV患者5眼中3眼改善(60%)。表明bevacizumab對上述不同病情引起的CNV均有一定的治療效果。

2.3治療次數 所有患者中，觀察視力或CNV的改善情況，第1次治療后44%(14/32)得到改善，第2次治療后56%(18/32)改善，第3次治療后63%(20/32)改善，bevacizumab治療1次、2次和3次的改善率兩組組間比較，治療2次和3次與治療1次比較，差異均有統計學意義(χ2=46.274、48.532，P<0.05)。bevacizumab治療2次和3次的改善率比較，差異無統計學意義(χ2=14.362，P>0.05)，表明32眼患者中bevacizumab重復治療CNV病例次數以2次為宜。

3討論

慢性遷延性的角膜炎癥、堿燒傷、眼外傷等多種因素均可導致CNV的生成，使正常的角膜長入新生血管，形成角膜血管翳，造成視功能的進行性喪失。同時，CNV的形成破壞了角膜的透明性以及角膜的“免疫赦免”狀態，加重了角膜的炎癥反應，增加了患者的病痛。皮質類固醇激素是目前臨床上治療角膜炎癥和血管生成的主要方法，但長期應用可能會帶來嚴重的副作用和不良反應。CNV的光動力療法和電凝燒灼等治療手段只能通過光化學效應或熱效應造成血管暫時性的閉塞和退縮來緩解癥狀，而不能通過生物機制來抑制角膜新生血管的增生[3]。中藥對CNV治療的效果尚待進一步證實。羊膜移植等方法也被用于治療CNV，但治療過程復雜，不適合多次重復治療。因此，抗VEGF藥物治療CNV也成為備受關注的研究熱點，一直是眼科研究的熱點之一[4]，人們也對各種治療方法都進行了嘗試。

表1 Bevacizumab治療后的視力和CNV與有效眼數 眼

隨著近年來對CNV認識水平向分子層面的發展，以對CNV中生長因子的抑制為靶點進行調控已經成為治療方法探索的熱點領域[5]。Bevacizumab是一種臨床應用的人源化的血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)重組鼠單克隆抗體，可以對VEGF產生競爭性的抑制，從而使新生血管消退，其對眼部新生血管的治療效果已經得到許多基礎及臨床實驗的證實。Chen等[6]研究表明，在鼠模型中bevacizumab結膜下注射可有效阻止急性期各種角膜炎癥所致的CNV形成，并且藥物在注射后可彌散入角膜間質持續作用一段時間。Mohammad等[7]臨床觀察發現，短期局部應用bevacizumab治療可減少CNV的直徑、面積和侵襲范圍，減輕CNV 的危害，無眼局部及全身不良反應。本研究將bevacizumab應用于因角膜病而繼發的CNV，采用結膜下注射聯合點眼的給藥途徑，使CNV所累及角膜圓周點數的部分消退和CNV長度的減少，致CNV面積變小，角膜血管翳的侵襲減輕，使病情得到改善并提高了視力，同時可能因為減少由血管帶來的各種炎癥介質而減輕了患者的刺激癥狀。研究中以視力提高兩行以上且CNV面積變小者為有效，通過臨床觀察我們發現，其視力的改善會受CNV的范圍、部位和病損程度的影響，但CNV面積變小卻有比較量化的改變。關于治療的次數，本研究因病例較少，未設置bevacizumab的1、2、3次治療的對照組，只是對32眼自身前后對照觀察發現，2次治療就可以達到改善視力和CNV的最終效果，這在一定程度上可以減少患者的治療費用和風險，與Symes等[8]的觀察結果相似，但最佳治療次數的效果還需大樣本對照觀察。另外，Akar等[9]研究發現結膜下注射貝伐單抗治療CNV的療效也優于雷珠單抗，其維持有效濃度的時間短于貝伐單抗。Kim等[10]對雷珠單抗組中5例療效較差患者給予結膜下及角膜基質內注射貝伐單抗，全部患者均出現CNV減退，取得良好療效。

有文獻報道，全身靜脈滴注bevacizumab可能會誘發高血壓，這說明抑制VEGF-A可提升動脈壓，有提高動脈血栓形成風險系數的作用[11]。我們在眼局部治療觀察中尚未發現患者治療后引起血壓、心率、眼壓及前房反應等不良反應，無出血征象和角膜上皮損害，也無主觀不適癥狀。Bevacizumab結膜下注射及眼液點眼方法簡單，適合多次反復注射及使用，對CNV的治療短期觀察效果明確，無明顯全身及局部不良反應及副作用，因此可能成為臨床上藥物治療CNV的有效方向。但是，我們還應注意到應用抗VEGF藥物時應關注藥物的潛在風險，抗VEGF治療是一把“雙刃劍”，在治療CNV時需要平衡VEGF的表達。選擇性抑制VEGF-A是治療眼部新生血管性疾病的最佳途徑，目前臨床上應用的抗VEGF藥物選擇性和特異性較差，因此不可避免地干擾了正常血管生成的過程，為臨床用藥的安全帶來隱患，也為長期應用抗VEGF藥物治療新生血管性疾病帶來潛在的風險[12]。因此，本研究觀察發現，眼局部bevacizumab治療CNV以重復2次治療為宜，應避免長時間反復使用可能帶來的遠期不良反應。避免對角膜上皮不完整患者使用貝伐單抗治療，應進行長期隨訪觀察以早期發現并發癥，仍是臨床不容忽視的重要方面。目前缺乏對貝伐單抗藥物療效的長期隨訪觀察報道，短期比較研究發現貝伐單抗治療CNV在上述方面存在優勢，并且分析已有的基礎及臨床研究結果，推測雷珠單抗治療CNV的療效與用藥劑量和濃度有關[4]。

總之，本研究中CNV面積的變小、角膜血管翳的減輕和無明顯毒副作用為抗VEGF藥物bevacizumab的應用提供了證據，也為CNV的治療提供了新的思路和方向，也是對傳統CNV治療的有力補充，但同時還應注意到，bevacizumab治療CNV的安全性和有效性還有待多中心、大樣本、長時間的進一步研究和跟蹤觀察。

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7 Mohammad HD, Khalid MA, Nambi N,etal. Topical Bevacizumab in the Treatment of Corneal Neovascularization.ArchOphthalmol2009;127(4):381-389

8 Symes RJ, Poole TR. Corneal graft surgery combined with subconjunctival bevacizumab (avastin).Cornea2010;29(6):691-693

9 Akar EE, Oner V, Kücükerd?nmez C,etal. Comparison of subconjunctivally injected bevacizumab, ranibizumab, and pegaptanib for inhibition of corneal neovascularization in a rat model.IntJOphthahnol2013；6(2):136-140

10 Kim JH, Seo HW, Han HC,etal. The effect of bevacizumab versus ranibizunmb in the treatment of corneal neovascularization: a preliminary study.KoreanJOphthalmol2013；27(4):235-242

11 David JE，Shima F.Balancing risk in the preservation of visual health.Eurotimes2007;12：l-6

12張卯年.關注抗血管內皮生長因子藥物治療眼部新生血管疾病的潛在風險.中華眼底病雜志 2010；26(1)：2-4

Clinical observation of Bevacizumab by ways of subconjunctival injection and eye drops in the treatment of corneal neovascularization

En-Hui Yi, Yi Wang, Li-Li Wang

En-Hui Yi. Department of Ophthalmology, Xi’an Central Hospital, Xi’an 710003, Shaanxi Province, China. happy2000yihui@163.com

?AIM:To observe the safety and efficacy of topically administered bevacizumab by ways of subconjunctival injection and eye drops in the treatment of stable corneal neovascularization.

bevacizumab; corneal neovascularization /area; corneal pannus

(710003)中國陜西省西安市中心醫院眼科

伊恩暉，男，碩士，副主任醫師，研究方向：眼視光、自內障、眼疑難病。

伊恩暉.happy2000yihui@163.com

2016-06-03

2016-11-02

:Yi EH, Wang Y, Wang LL. Clinical observation of Bevacizumab by ways of subconjunctival injection and eye drops in the treatment of corneal neovascularization.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(12):2302-2304

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.12.34

Received：2016-06-03 Accepted：2016-11-02