疏風止嗽方治療咳嗽變異性哮喘臨床研究

盧世秀，李步滿，尹李虎，向平超，張二明，王雪京，屈毓敏，鄭玉琴，劉培紅，龐磊

1.北京大學首鋼醫(yī)院，北京 100144；2.中日友好醫(yī)院，北京 100029；3.北京市宣武中醫(yī)醫(yī)院，北京 100050；4.北京市石景山醫(yī)院，北京 100043

疏風止嗽方治療咳嗽變異性哮喘臨床研究

盧世秀1，李步滿1，尹李虎1，向平超1，張二明1，王雪京2，屈毓敏3，鄭玉琴4，劉培紅1，龐磊1

1.北京大學首鋼醫(yī)院，北京 100144；2.中日友好醫(yī)院，北京 100029；3.北京市宣武中醫(yī)醫(yī)院，北京 100050；4.北京市石景山醫(yī)院，北京 100043

目的評價疏風止嗽方治療咳嗽變異性哮喘（CVA）的臨床療效。方法將120例CVA患者隨機分為中藥組、西藥組、中西組各40例。中藥組口服疏風止嗽方，西藥組吸入沙美特羅替卡松粉吸入劑（舒利迭），中西組予疏風止嗽方＋舒利迭，療程均為28 d。觀察3組治療前后中醫(yī)證候積分、咳嗽自測量表評分、嗜酸性粒細胞（EOS）計數(shù)、IgE計數(shù)、肺功能指標。結果中藥組、西藥組、中西組愈顯率分別為45.00%、20.00%、85.00%，總有效率分別為97.50%、77.50%、95.00%，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。3組治療后中醫(yī)證候積分均明顯改善，中藥組和中西組優(yōu)于西藥組（P＜0.05）。3組治療后咳嗽自測量表評分均明顯改善（P＜0.01），中西組改善更顯著（P＜0.05）。治療后，3組IgE計數(shù)均顯著下降（P＜0.05），中西組EOS計數(shù)下降（P＜0.05），組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05)。3組治療后比較肺功能指標均明顯改善（P＜0.05），組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。3組支氣管激發(fā)試驗轉(zhuǎn)陰率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論疏風止嗽方治療CVA具有良好的臨床療效，其作用機制可能是抗變態(tài)反應炎癥、降低氣道反應性。

疏風止嗽方；咳嗽變異性哮喘；臨床研究

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種特殊類型的哮喘，以長期反復發(fā)作性干咳為主要或唯一的臨床表現(xiàn)。CVA為我國慢性咳嗽患者的首要病因，占25%～33.3%[1]。有文獻報道對CVA慢性干咳伴氣道高反應性患者隨訪2年，約40%發(fā)展為典型哮喘[2]。筆者長期致力于CVA臨床研究工作，采用自擬疏風止嗽方治療CVA，取得較為滿意的療效，并于2012年1月－2015年11月年采用隨機對照臨床試驗對該方進行研究，現(xiàn)報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料

選擇2012年1月－2015年11月北京大學首鋼醫(yī)院、中日友好醫(yī)院、北京市宣武中醫(yī)醫(yī)院、北京市石景山醫(yī)院門診患者120例，采用隨機數(shù)字表法隨機分為中藥組、西藥組和中西組各40例。中藥組男10例，女30例；年齡34.5～55.5歲，平均（46.23±12.59）歲；病程8～40周，平均（19.95±8.61）周。西藥組男15例，女25例；年齡30.5～57.5歲，平均（44.00± 13.79）歲；病程8～35周，平均（18.15±7.54）周。中西組男12例，女28例；年齡31.0～57.5歲，平均（45.33±13.55）歲；病程8～40周，平均（16.48± 8.76）周。3組患者性別、年齡、病程比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批。

1.2診斷標準

1.2.1西醫(yī)診斷標準參考中華醫(yī)學會呼吸病學會及哮喘學組《咳嗽的診斷與治療指南（2009版）》[3]中CVA的診斷標準制定：①慢性咳嗽（咳嗽時間＞8周），常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽；②支氣管激發(fā)試驗陽性或支氣管舒張試驗陽性或最大呼氣流量晝夜變異率＞20%；③支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素治療有效；④排除其他原因引起的慢性咳嗽。

1.2.2中醫(yī)辨證標準確定風邪犯肺、肺失宣肅為本方案CVA發(fā)作期適用證型。參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[4]，臨床表現(xiàn)如下：咳嗽，咽癢，嗆咳陣作或氣急，夜臥咳劇，干咳無痰或少痰，遇冷空氣或刺激性氣味等因素誘發(fā)或加重，反復發(fā)作，舌苔薄白，脈浮或弦或緩。

1.3納入標準

①符合西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)辨證標準；②支氣管激發(fā)試驗陽性；③年齡16～70歲；④簽署知情同意書。

1.4排除標準

①妊娠期和哺乳期婦女；②有肺結核、肺癌、支氣管擴張等其他呼吸道疾病者；③對本方中藥物有過敏者；④合并心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者；⑤精神病患者。

2　方法

2.1治療方法

2.1.1中藥組予疏風止嗽方（炙麻黃6 g，牛蒡子12 g，荊芥10 g，蟬蛻9 g，僵蠶12 g，地龍10 g，五味子10 g，烏梅15 g，清半夏10 g，炒萊菔子15 g，黃芩15 g，甘草6 g。北京大學首鋼醫(yī)院中藥房調(diào)劑并煎煮，每劑2袋，每袋200 mL，密封包裝），早餐后和晚睡前各1袋，溫服，共4周。

2.1.2西藥組予沙美特羅替卡松粉吸入劑（舒利迭，英國葛蘭素史克公司，每吸含沙美特羅50 μg和替卡松250 μg），每日吸入2次，每次1吸，共4周。2.1.3中西組予口服疏風止嗽方和舒利迭吸入，用法分別同中藥組和西藥組，共4周。

2.2觀察指標

2.2.1中醫(yī)證候積分根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標準》[5]，分別于治療前后由醫(yī)師根據(jù)患者情況進行證候評分。主癥包含咳嗽次數(shù)、咳嗽程度、咳嗽性質(zhì)，從輕到重分為4個等級，分別計0、3、6、9分；次癥包含咽癢、氣急、咯痰情況，從輕到重分為4個等級，分別計0、1、2、3分；舌苔、脈象不計分。中醫(yī)證候積分為各癥狀計分之和，分數(shù)越大表明癥狀越嚴重。

2.2.2咳嗽自測量表評分治療前后采用視覺模擬評分（VAS）法對咳嗽程度進行評分[3]。做一帶有游標的刻度為0、1、2……10 cm的測量尺，0刻度表示無癥狀，10刻度表示咳嗽最嚴重的程度，由患者根據(jù)自身癥狀程度將游標置于相應的位置，檢測者讀出游標所在位置的數(shù)據(jù)并記錄。

2.2.3外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)、IgE計數(shù)治療前后采用日本產(chǎn)希森美康XS800i五分類血細胞分析儀檢測外周血嗜酸性粒細胞（EOS）。IgE檢測采用免疫比濁法，檢測儀器為BECKMAN COULTER 680生化分析儀。

2.2.4肺功能治療前后采用德國GANSHORN肺功能儀檢測肺活量（VC）、用力肺活量（FVC）、一秒率（FEV1/FVC）、呼氣峰值流速（PEF）和最大呼氣中期流速（MEF）。

2.2.5支氣管激發(fā)試驗采用德國GANSHORN公司氣道反應性測定裝置ProvoJet，由計算機控制精確給藥，以乙酰甲膽堿作為激發(fā)劑，進行支氣管激發(fā)試驗。采用中華醫(yī)學會推薦的方法配制成2種濃度（4、32 mg/mL），按六部劑量累積方法進行[6]。2.2.6安全性指標治療期間監(jiān)測患者血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)＋隱血，肝、腎功能，心電圖，并記錄不良事件。

2.3療效標準

采用尼莫地平法計算證候積分減少的百分率（n）。n（%）＝（治療前證候積分－治療后證候積分）÷治療前證候積分×100%。參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》中哮病的中醫(yī)證候療效判定標準[4]評定臨床療效。臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，n≥95%；顯效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，70%≤n＜95%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，30%≤n＜70%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，n＜30%。

2.4統(tǒng)計學方法

3　結果

3.13組臨床療效比較

愈顯率中藥組為45.00%，中西組為85.00%，西藥組為20.00%。中藥組、中西組與西藥組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），中西組與中藥組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；總有效率中藥組為97.50%，中西組為95.00%，西藥組為77.50%，中藥組、中西組與西藥組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結果見表1，提示中藥組、中西組療效優(yōu)于西藥組。

表1　3組CVA患者臨床療效比較（例）

3.23組治療前后中醫(yī)證候積分比較

3組治療后中醫(yī)證候積分與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），治療后，中藥組、中西組與西藥組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），但中藥組與中西組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。提示疏風止嗽方對患者咳嗽癥狀的改善作用明顯優(yōu)于舒利迭。

3.33組治療前后咳嗽自測量表評分比較

3組治療后咳嗽自測量表評分與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），治療后，中藥組、中西組與西藥組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；3組差值比較，中西組改善更顯著（P＜0.05）。結果見表3，提示疏風止嗽方對患者咳嗽癥狀的改善作用明顯優(yōu)于舒利迭，且中西藥結合改善作用更好。

表2　3組CVA患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

表2　3組CVA患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，**P＜0.01；與西藥組治療后比較，##P＜0.01

組別 例數(shù) 治療前 治療后中藥組 40 25.73±7.60　8.64±3.59**##西藥組 40 23.38±5.36 10.90±4.42**中西組 40 27.98±7.46　5.51±4.40**##

表3　3組CVA患者治療前后咳嗽自評量表評分比較（±s，分）

表3　3組CVA患者治療前后咳嗽自評量表評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，**P＜0.01；與西藥組治療后比較，#P＜0.05；與中西組差值比較，☆P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后 差值中藥組 40 5.30±1.70 2.18±1.17**#4.85±1.35☆西藥組 40 5.36±1.42 3.10±1.59**3.36±1.53☆中西組 40 5.59±1.63 1.28±1.26**#6.31±1.67

3.43組治療前后嗜酸性粒細胞計數(shù)、IgE計數(shù)比較

EOS計數(shù)結果顯示，中西組治療前后差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其他2組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示疏風止嗽方結合舒利迭能夠明顯降低患者EOS水平；IgE計數(shù)結果顯示，3組治療后與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示3組均能明顯降低患者IgE水平，且療效相當。結果見表4。

表4　3組CVA患者治療前后EOS、IgE計數(shù)比較（±s）

表4　3組CVA患者治療前后EOS、IgE計數(shù)比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

EOS/（×109/L）　IgE/（IU/mL）組別例數(shù)治療前 治療后 治療前 治療后中藥組400.22±0.330.19±0.22 114.28±137.90 86.78± 97.41*西藥組400.18±0.220.32±0.99　87.35±111.72 79.01±114.15*中西組400.26±0.300.14±0.12*106.95±104.03 61.90± 88.00*

3.53組治療前后肺功能比較

3組治療后FEV1/FVC、FEV1占預計值百分比、MEF與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療后3組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。提示3組均能明顯改善患者肺功能，且改善程度相當。

3.63組治療后支氣管激發(fā)試驗轉(zhuǎn)陰情況比較

治療后支氣管激發(fā)試驗轉(zhuǎn)陰率組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表6。提示3組在支氣管激發(fā)試驗陰轉(zhuǎn)方面作用相當。

3.7安全性評價

3組患者血、尿、大便常規(guī)檢查均未見異常，觀察過程中未出現(xiàn)不良反應。

表5　CVA患者治療前后肺功能指標3組比較（±s）

表5　CVA患者治療前后肺功能指標3組比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

指標 中藥組（40例） 西藥組（40例） 中西組（40例）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后VC/L　3.38±0.91 3.35±0.90　3.64±1.08 3.64±1.13 3.64±0.89 3.50±0.85 FVC/L　3.37±0.89 3.34±0.90　3.59±1.08 3.62±1.13 3.62±0.90 3.49±0.85 FEV1/FVC/% 78.53±5.89 81.00±5.22*78.73±6.26 80.69±6.48*74.94±13.67 80.57±6.09*FEV1占預計值/%　94.98±16.42　96.55±15.68*89.32±12.97　92.72±12.20*96.22±13.83 100.59±13.48*PEF/（L/s）　7.08±1.82 7.23±1.91　9.25±11.60 7.63±2.35 7.31±2.06 7.42±2.26 MEF/（L/s）　2.86±0.94　3.06±0.77*　3.03±1.14　3.23±1.34*2.92±0.94　3.12±0.80*

表6　3組CVA患者治療后支氣管激發(fā)試驗結果比較[例（%）]

4　討論

CVA臨床表現(xiàn)以慢性干咳為主，反復發(fā)作，重者呈痙攣性咳嗽?，F(xiàn)代醫(yī)學認為，CVA是典型哮喘的前期，也有學者將其稱為隱匿性哮喘[7]。其發(fā)病機制與典型哮喘相似，由遺傳、免疫和環(huán)境等共同作用引起氣道高反應、氣道慢性炎癥、變應原致敏和氣道重塑[8-12]等。其中EOS是引起支氣管高反應、氣道炎癥的關鍵細胞。血清總IgE介導的變態(tài)反應也參與CVA的發(fā)生。因此，血清EOS、IgE計數(shù)可作為監(jiān)測病情的指標，指導治療和評價療效[13]。舒利迭是目前臨床常用的治療支氣管哮喘的西藥，由于有一定的不良反應，不少患者對其有抵觸心理。

根據(jù)CVA咽癢、干咳、少痰等癥狀及頑固難治、反復發(fā)作的特點，國醫(yī)大師晁恩祥教授將其歸為“風咳”，認為其符合風證“善行而數(shù)變”“風性攣急”的特點[14]。筆者通過長期臨床觀察與診療實踐，認為本病為風邪犯肺，肺失宣肅，氣道攣急。風為百病之長，咽喉為肺之門戶、氣機出入的通道，易受風邪侵襲。風邪上受，首先犯肺，肺氣失宣，津液不能上承，表現(xiàn)出咽癢、干咳之象。故治以疏風宣肺，緩急止咳。方中麻黃宣肺止咳，牛蒡子、荊芥疏風利咽，蟬蛻、僵蠶、地龍疏風緩解攣急，五味子、烏梅斂肺止咳，佐以炒萊菔子、黃芩、清半夏降氣清肺祛痰以通氣道，甘草調(diào)和諸藥。本方升降共用，斂散同施，使肺氣得利，外邪得解，則咳嗽自愈。

本研究結果表明，疏風止嗽方不僅可以改善患者的肺功能，降低外周血EOS計數(shù)、總IgE計數(shù)，而且在改善患者咳嗽癥狀、提高生活質(zhì)量方面更具優(yōu)勢，其機制可能是抗變態(tài)反應炎癥、降低氣道反應性的綜合作用，與舒利迭合用效果更佳。

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Clinical Study on Cough Variant Asthma Treated with Shufeng Zhisou Formula

LU Shi-xiu1,LI Bu-man1, YIN Li-hu1, XIANG Ping-chao1, ZHANG Er-ming1, WANG Xue-jing2, QU Yu-min3, ZHENG Yu-qin4, LIU Pei-hong1, PANG Lei1
(1. Peking University Shougang Hospital, Beijing 100144, China; 2. China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China; 3. Xuanwu TCM Hospital, Beijing 100050, China; 4. Shijingshan Hospital, Beijing 100043, China)

Objective To evaluate the clinical efficacy of Shufeng Zhisou Formula in treating cough variant asthma (CVA). Methods Totally 120 CVA patients were randomly divided into TCM group, WM group and integrated TCM and WM group, with 40 cases in each group. TCM group was treated with Shufeng Zhisou Formula; WM group was treated with Seretide; integrated TCM and WM group was treated with Shufeng Zhisou Formula and Seretide. One course of treatment was twenty-eight days for each guoup. TCM syndrome scores, self testing cough scores, EOS numbers, IgE concentration and lung function before and after treatment in the three groups were compared. Results The markedly effective rate was 45.00% in the TCM group, 20.00% in the WM group and 85.00% in the integrated TCM and WM group. The total effective rate of TCM group was 97.50% in the TCM group, 77.50% in the WM group and 95.00% in the integrated TCM and WM group, with statistical significance (P＜0.05). After treatment, the total TCM syndrome scores in the three groups were significantly improved (P＜0.01), and those of TCM group and integrated TCM and WM group were superior to those of WM group (P＜0.05). EOS numbers of integrated TCM and WM group and IgE concentration of the three groups significantly decreased (P＜0.05), without statistical significance (P＞0.05). The lung function of the three groups significantly improved (P＜0.05), without statistical significance (P＞0.05). The difference on bronchial provocation test negative rate among the three groups was with no statistical significance (P＞0.05). Conclusion Shufeng Zhisou Formula has good clinical efficacy in treating CVA. The action mechanism may be related to anti-allergic inflammation and reducing airway responsiveness.

Shufeng Zhisou Formula; cough variant asthma; clinical study

10.3969/j.issn.1005-5304.2016.12.008

R259.622.5

A

1005-5304(2016)12-0030-04

北京市中醫(yī)管理局科技提升專項基金（KJTS2011-17）

（2016-05-24）

（2016-07-14；編輯：陳靜）