中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值及D-二聚體與急性冠脈綜合征冠脈狹窄程度的關(guān)系*

宋雅信,趙曉燕,王小芳,魏 靜

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科 鄭州 450052

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中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值及D-二聚體與急性冠脈綜合征冠脈狹窄程度的關(guān)系*

宋雅信,趙曉燕#,王小芳,魏 靜

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科 鄭州 450052

#通信作者，女，1972年9月生，博士，副主任醫(yī)師，研究方向：心血管病介入治療、高血壓，E-mail:xyz6652@163.com

中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值；D-二聚體；急性冠脈綜合征；Gensini評(píng)分；冠脈狹窄程度

目的：觀察急性冠脈綜合征患者中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(NLR)及血清D-二聚體的水平變化，并探討兩者與急性冠脈綜合征(ACS)病變血管狹窄程度的相關(guān)性。方法：收集符合ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者230例，根據(jù)癥狀及檢查結(jié)果分為不穩(wěn)定心絞痛組(n=131)、急性心肌梗死組(n=99)，并行冠脈造影明確血管病變。選取同期造影結(jié)果正常患者59例作為對(duì)照組。計(jì)算NLR，檢測(cè)血清D-二聚體水平，分析NLR及D-二聚體與Gensini評(píng)分的關(guān)系。結(jié)果：AMI組NLR、D-二聚體明顯高于對(duì)照組及UAP組(P<0.05)；UAP組D-二聚體明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。AMI組患者NLR、D-二聚體水平與冠狀動(dòng)脈狹窄程度呈正相關(guān)(r=0.618和0.489，P<0.001)。結(jié)論：NLR及D-二聚體水平與急性冠脈綜合征冠脈狹窄程度有關(guān)，并對(duì)病情嚴(yán)重程度具有提示意義。

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是在冠脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，粥樣斑塊破裂、糜爛或出血、血管痙攣，導(dǎo)致血栓形成，冠脈完全或不完全閉塞的急性臨床綜合征。研究[1-3]表明，炎癥反應(yīng)和血栓形成在急性臨床綜合征的發(fā)生發(fā)展中占有重要地位。超敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞、白介素18、金屬基質(zhì)蛋白酶等某些炎癥標(biāo)志物在預(yù)測(cè)心血管事件方面有重要價(jià)值[4-5]。白細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化過程中發(fā)揮核心作用[6]。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少已被證明與冠心病病變的嚴(yán)重程度存在一定的關(guān)系[7]。而中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(neutrophils to lymphocyte ratio,NLR)是近年來出現(xiàn)的一種在預(yù)測(cè)未來心血管事件風(fēng)險(xiǎn)中新的獨(dú)立的生物標(biāo)志物[8]。NLR代表了中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在體內(nèi)的平衡，可以作為全身炎癥反應(yīng)的指標(biāo)之一[9]。近來研究[10]顯示，NLR與冠脈粥樣硬化有關(guān)，ST段抬高型心肌梗死時(shí)NLR升高[11],并與非ST段抬高型心肌梗死嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。D-二聚體反映體內(nèi)凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)的平衡情況。該研究通過觀察ACS患者NLR及血清D-二聚體水平的變化，探討兩者與冠脈狹窄程度之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年11月至2015年11月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科因ACS住院的患者(診斷嚴(yán)格參照ACC/AHA 2004年ACS診斷標(biāo)準(zhǔn))，行冠脈造影檢查證實(shí)冠脈病變且檢查資料完善，共230例，年齡53～67(57.8±6.7)歲，其中男119例，女111例，排除感染、炎癥、心衰、甲亢、腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、中重度肝腎功能不全等疾病。其中急性心肌梗死(AMI)99例，不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)131例。另選取同期因心前區(qū)不適住院且無其他疾病的患者59例作為對(duì)照組，年齡56～67(58.4±8.5)歲，其中男39例、女20例，造影結(jié)果示冠脈無狹窄、無心肌橋。

1.2 標(biāo)本收集與血尿酸、T-CHO、TG、HDL、LDL等指標(biāo)測(cè)定 所有患者入院后均于第2日清晨空腹常規(guī)抽取肘靜脈血4 mL，置于抗凝管中送檢。采用統(tǒng)一血液分析儀(貝克曼庫爾特LH755全自動(dòng)血液分析儀)，由原裝配套試劑測(cè)定白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)及分類；采用 ELISA法測(cè)定血清D-二聚體水平，并同時(shí)檢測(cè)血尿酸、T-CHO、TG、HDL、LDL等指標(biāo)，試劑盒購自德國羅氏診斷有限公司，所有操作均嚴(yán)格按照說明書步驟進(jìn)行。

1.3 冠狀動(dòng)脈造影 由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師對(duì)患者行冠狀動(dòng)脈造影手術(shù)，并嚴(yán)格規(guī)范操作流程。并由2名以上經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師根據(jù)Gensini評(píng)分系統(tǒng)對(duì)患者冠狀動(dòng)脈左主干、左前降支、左回旋支及右冠狀動(dòng)脈及小分支狹窄程度進(jìn)行評(píng)定：對(duì)每支冠狀動(dòng)脈病變狹窄程度進(jìn)行定量評(píng)定，根據(jù)冠脈狹窄程度確定基本評(píng)分，最重處狹窄1%～計(jì)為1分，26%～計(jì)為2分，51%～計(jì)為4分，76%～計(jì)為8分，91%～99%計(jì)為16分，完全閉塞血管計(jì)為32分。根據(jù)不同部位冠脈及其分支確定相應(yīng)評(píng)分：左主干病變計(jì)為5分；左前降支或回旋支近段計(jì)為2.5分；左前降支中段計(jì)為1.5分；左前降支遠(yuǎn)段計(jì)為1.0分；左回旋支中、遠(yuǎn)段計(jì)為1.0分；右冠狀動(dòng)脈近、中、遠(yuǎn)段計(jì)為1.0分；小分支計(jì)為0.5分。以每1支冠狀動(dòng)脈的狹窄基本評(píng)分乘以該處病變部位的評(píng)分，即為該病變血管的評(píng)分。各病變血管得分總和即為該患者冠狀動(dòng)脈病變狹窄程度的總評(píng)分。

2 結(jié)果

2.1 3組一般臨床資料比較 見表1。

表1 3組一般臨床資料比較

*：與對(duì)照組比較，P<0.05 ；#:與UAP組比較，P<0.05。

2.2 3組間NLR、D-二聚體水平及Gensini評(píng)分的比較 AMI組NLR、D-二聚體、Gensini評(píng)分均明顯高于對(duì)照組及UAP組；UAP組D-二聚體、Gensini評(píng)分均明顯高于對(duì)照組。結(jié)果見表2。

2.3 不同冠狀動(dòng)脈病變狹窄程度的ACS患者NLR、D-二聚體水平及Gensini積分比較 根據(jù)Gensini評(píng)分結(jié)果對(duì)入選患者進(jìn)行分組，分為輕度狹窄組(060)。重度狹窄組NLR、D-二聚體水平明顯高于中度狹窄組組及輕度狹窄組；而NLR在中度狹窄組和輕度狹窄組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見表3。

表2 3組間NLR及 D-二聚體水平與Gensini評(píng)分的比較

*：與對(duì)照組比較，P<0.05 ；#:與UAP組比較，P<0.05。

表3 不同冠狀動(dòng)脈病變 狹窄程度的ACS 患者NLR和D- 二聚體比較

*：與輕度狹窄組比較，P<0.05 ；#：與中度狹窄組比較，P<0.05。

2.4 UAP、AMI組患者NLR、D-二聚體水平與 Gensini 評(píng)分的相關(guān)性分析 在AMI組，NLR、D-二聚體水平與冠狀動(dòng)脈狹窄程度呈正相關(guān)；在UAP組，NLR、D-二聚體水平與冠狀動(dòng)脈狹窄程度相關(guān)性不明顯。結(jié)果見表4。

表4 UAP、AMI 組患者NLR、 D-二聚體水平與 Gensini 評(píng)分的相關(guān)性 r(P)

3 討論

已知多種炎癥因子參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，并在動(dòng)脈粥樣硬化的多個(gè)階段中起著關(guān)鍵作用，冠心病人群的病死率隨著炎癥標(biāo)志物水平的升高顯著增加[12]，在心血管疾病相關(guān)的炎癥指標(biāo)中，白細(xì)胞計(jì)數(shù)及亞型是被較為認(rèn)可的[13]。白細(xì)胞水平在ACS患者中明顯升高[14]，而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低與AMI的關(guān)系密切[15]，在冠心病患者中，隨著淋巴細(xì)胞表達(dá)水平的降低，心血管不良事件增多[16]。中性粒細(xì)胞可直接反映機(jī)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)狀況，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮極其重要的作用，是炎癥的標(biāo)志物。激活的中性粒細(xì)胞釋放多種蛋白水解酶如過氧化物酶等，引起內(nèi)皮組織損傷[17]。在已有斑塊形成的冠脈中，中性粒細(xì)胞聚集在新生斑塊/破損斑塊周圍，可釋放促炎性細(xì)胞因子，并激活單核細(xì)胞進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞，進(jìn)一步形成新生斑塊及加劇破損斑塊的脫落并形成血栓。研究[18]表明，在心肌梗死患者中，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高是心臟衰竭的發(fā)病率和長期死亡率增加的獨(dú)立相關(guān)因素。

NLR是中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)與淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)的比值，它涉及了兩種白細(xì)胞亞型，反映了體內(nèi)炎癥成分中性粒細(xì)胞的活性與調(diào)節(jié)和保護(hù)成分淋巴細(xì)胞的平衡狀態(tài)[19]，是兩種獨(dú)立的炎癥標(biāo)志物的結(jié)合體。相對(duì)單一指標(biāo)而言，NLR具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值。NLR已被證明是最有價(jià)值的白細(xì)胞計(jì)數(shù)預(yù)測(cè)[6]。有研究[20]表明，NLR對(duì)PCI術(shù)后ST段抬高型心肌梗死患者近、遠(yuǎn)期預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值，提示NLR是AMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究[21]認(rèn)為，NLR可以預(yù)測(cè)非ST段太高心肌梗死冠脈的復(fù)雜程度及病死率。近來研究[10]發(fā)現(xiàn)，NLR冠心病的嚴(yán)重程度具有獨(dú)立相關(guān)型，隨著NLR值的增高，長期不良事件發(fā)生及死亡率增多。Tamhane等[22]研究表明NLR與ACS的冠脈狹窄的嚴(yán)重程度具有顯著相關(guān)性。

該研究結(jié)果顯示，AMI組NLR值明顯高于對(duì)照組及UAP組，提示NLR可以反映ACS的嚴(yán)重程度，與以往的研究結(jié)果一致。而 UAP組與對(duì)照組NLR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與UAP組中患者炎癥反應(yīng)相對(duì)AMI組不明顯或各組樣本病例數(shù)偏少有關(guān)，有待進(jìn)一步分析。有研究[10]根據(jù)NLR值進(jìn)行分組，結(jié)果顯示NLR值高的冠脈狹窄程度更為嚴(yán)重。該研究根據(jù)Gensini 評(píng)分結(jié)果對(duì)冠脈狹窄程度進(jìn)行分組，結(jié)果顯示重度狹窄組中，NLR值明顯高于輕度狹窄組和中度狹窄組，與以往結(jié)果相一致；而中度狹窄組與輕度狹窄組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與以往結(jié)果有所不同，可進(jìn)一步輔助診斷NSTEMI。相關(guān)性分析顯示NLR在AMI組與Gensini評(píng)分顯著相關(guān)，提示NLR與冠脈狹窄程度關(guān)系密切。

D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶的水解作用下所產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，在機(jī)體處于高凝狀態(tài)、血栓形成、纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)時(shí)升高。血栓形成是冠心病發(fā)生發(fā)展中另一重要環(huán)節(jié)，在ACS中，斑塊破裂或血栓形成時(shí)壞死心肌細(xì)胞和破裂斑塊可刺激血小板，激活纖溶系統(tǒng)，使D-二聚體的含量升高。研究[23]發(fā)現(xiàn)，D-二聚體值在ACS發(fā)生時(shí)以及再發(fā)心肌梗死中顯著升高， 提示D-二聚體對(duì) ACS診斷具有重要的意義。研究[24]發(fā)現(xiàn)，D-二聚體水平與冠脈狹窄程度有關(guān)。該研究結(jié)果顯示，AMI組中，D-二聚體水平明顯高于對(duì)照組及UAP組，并與評(píng)分呈正相關(guān)，提示D-二聚體水平可反映ACS的嚴(yán)重程度及預(yù)測(cè)冠脈狹窄程度，與以往的研究結(jié)果相一致。

綜上所述，發(fā)生ACS時(shí)，NLR值、D-二聚體水平均有不同程度的升高，代表了體內(nèi)炎癥反應(yīng)系統(tǒng)及凝血與纖溶系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡演變，聯(lián)合監(jiān)測(cè)有助于進(jìn)一步探討ACS的發(fā)生發(fā)展及其預(yù)后。對(duì)ACS患者入院時(shí)進(jìn)行NLR、D-二聚體檢測(cè)，有助于進(jìn)一步評(píng)估患者ACS的嚴(yán)重程度及預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈的狹窄程度，對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及臨床治療具有重要的指導(dǎo)意義，且NLR的提示價(jià)值比D-二聚體更為顯著。

[1]FIECHTER M,GHADRI JR,JAGUSZEWSKI MA,et al.Impact of inflammation on adverse cardiovascular events in patients with acute coronary syndromes[J].J Cardiovasc Med,2013,14(11):807

[2]郭瑄,張春艷,王聰霞,等.非ST段抬高ACS患者血漿sCD40L和Lp-PLA2水平對(duì)冠脈病變程度及危險(xiǎn)性的評(píng)估價(jià)值[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2016,37(3):322

[3]許玉芳， 憨貞慧. 全身炎癥反應(yīng)綜合征患兒血清降鈣素原的變化及其意義[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2012，27(9)：689

[4]丁法明,王聰霞,張春艷,等.基質(zhì)金屬蛋白酶-9和白介素-18在冠心病及糖尿病大血管并發(fā)癥中的作用[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2014,35(5):646

[5]吳德光,李清賢,王彥富,等. 胰島素抵抗指數(shù)及高敏C-反應(yīng)蛋白對(duì)急性冠脈綜合征冠脈病變的預(yù)測(cè)價(jià)值[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2012,33(3):329

[6]BAETTA R,CORSINI A.Role of polymorphonuclear neutrophils in atherosclerosis:current state and future perspectives[J].Atherosclerosis,2010,210(1):1

[7]ROY D,QUILES J,AVANZAS P,et al.A comparative study of markers of inflammation for the assessment of cardiovascular risk in patients presenting to the emergency department with acute chest pain suggestive of acute coronary syndrome[J].Int J Cardiol,2006,109(3):317

[8]POLUDASU S, CAVUSOGLU E, KHAN W, et al. Neutrophil to lymphocyte ratio as a predictor of long-term mortality in African Americans undergoing percutaneous coronary intervention[J].Clin Cardiol,2009,32(12):E6

[9]LEE SM,RUSSELL A,HELLAWELL G.Predictive value of pretreatment inflammation-based prognostic scores(neutrophil-to-lymphocyte ratio,platelet-to-lymphocyte ratio,and lymphocyte-to-monocyte ratio)for invasive bladder carcinoma[J].Korean J Urol,2015,56(11):749

[10]FOWLER AJ,AGHA RA.Neutrophil/lymphocyte ratio is related to the severity of coronary artery disease and clinical outcome in patients undergoing angiography - The growing versatility of NLR[J].Atherosclerosis,2013,228(1):44

[11]AKPEK M,KAYA MG,LAM YY,et al.Relation of neutrophil/Lymphocyte ratio to coronary flow to in-hospital major adverse cardiac events in patients with ST-elevated myocardial infarction undergoing primary coronary intervention[J].Am J Cardiol,2012,110(5):621

[12]LIBBY P,RIDKER PM,HANSSON GK,et al.Inflammation in atherosclerosis: from pathophysiology to practice[J].J Am Coll Cardiol,2009,54(23):2129

[13]ODA E,KAWAI R,AIZAWA Y.Lymphocyte count was significantly associated with hyper-LDL cholesterolemia independently of high-sensitivity C-reactive protein in apparently healthy Japanese[J].Heart Vessels,2012,27(4):377

[14]HILLIS GS,DALSEY WC,TERREGINO CA,et al.Altered CD18 leucocyte integrin expression and adhesive function in patients with an acute coronary syndrome[J].Heart,2001,85(6):702

[15]BLUM A,SCLAROVSKY S,REHAVIA E,et al.Levels of T-lymphocyte subpopulations, interleukin-1 beta, and soluble interleukin-2 receptor in acute myocardial infarction[J].Am Heart J,1994,127(5):1226

[16]TURAK O,OZCAN F,ISLEYEN A,et al.Usefulness of the neutrophil-to-lymphocyte ratio to predict bare-metal stent restenosis[J].Am J Cardiol,2012,110(10):1405

[17]BALDUS S,HEESCHEN C,MEINERTZ T,et al.Myeloperoxidase serum levels predict risk in patients with acute coronary syndromes[J].Circulation,2003,108(12):1440

[18]ARRUDAOLSON AM,REEDER GS,BELL MR,et al.Neutrophilia predicts death and heart failure after myocardial infarction:a community-based study[J].Circ Cardiovasc Qual Outcomes,2009,2(6):656

[19]BHUTTA H,AGHA R,WONG J,et al.Neutrophil-lymphocyte ratio predicts medium-term survival following elective major vascular surgery:a cross-sectional study[J].VascEndovascular Surg,2011,45(3):227

[20]KAYA MG,AKPEK M,LAM YY,et al.Prognostic value of neutrophil/lymphocyte ratio in patients with ST-elevated myocardial infarction undergoing primary coronary intervention: a prospective, multicenter study[J].Int J Cardiol,2013,168(2):1154

[21]SOYLU K,GEDIKLI O,DAGASAN G,et al.Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts coronary artery lesion complexity and mortality after non-ST-segment elevation acute coronary syndrome[J].Rev Port Cardiol,2015,34(7/8):465

[22]TAMHANE UU,ANEJA S,MONTGOMERY D,et al.Association between admission neutrophil to lymphocyte ratio and outcomes in patients with acute coronary syndrome[J].Am J Cardiol,2008,102(6):653

[23]PATIL SM,BANKAR MP,PADALKAR RK,et al.Study of plasma fibrin D-Dimer as marker of fibrinolysis and high sensitive C-reactive protein(hs-CRP)as potential inflammatory marker in acute stage of coronary heart diseases[J].J Indian Coll Cardiol,2014,4(1):8

[24]KINLAY S,SCHWARTZ GG,OLSSON AG,et al.Endogenous tissue plasminogen activator and risk of recurrent cardiac events after an acute coronary syndrome in the MIRACL study[J].Atherosclerosis,2009,206(2):551

(2016-03-21收稿 責(zé)任編輯李沛寰)

doi：10.13705/j.issn.1671-6825.2016.06.023

Relationship between neutrophils to lymphocyte ratio, D-dimer and coronary artery stenosis degree in patients with acute coronary syndrome

SONGYaxin，ZHAOXiaoyan，WANGXiaofang，WEIJing

DepartmentofCardiology，theFirstAffiliatedHospital，ZhengzhouUniversty，Zhengzhou450052

neutrophils to lymphocyte ratio；D-dimer；acute coronary syndrome；Gensini score；coronary artery stenosis degree

Aim: To observe the changes of neutrophils to lymphocyte ratio (NLR) and D-dimer in patients with acute coronary syndrome(ACS), and to analyze the relationship between NLR，D-dimer and coronary artery stenosis degree．Methods: A total of 230 patients with ACS were allocated into unstable angina pectoris(UAP) group (n=131) and acute myocardial infarction(AMI) group (n=99).Patients(n=59)with normal coronary arteriograms were selected as control.Then the relationship between NLR and D-dimer and Gensini scores of coronary stenosis were analyzed. Results: In AMI group,the levels of NLR and D-dimer were significantly higher than those in UAP group and control group(P<0.05); in UAP group,the levels of D-dimer was significantly higher than that in control group(P<0.05). NLR and D-dimer were positively correlated with the degree of coronary artery stenosis(r=0.618 and 0.489，P<0.001). Conclusion: NLR and D-dimer are positively correlated with the degree of coronary artery stenosis, and have a prognostic significance in assessing coronary artery stenosis degree.

10.13705/j.issn.1671-6825.2016.06.022

*河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目 201403015；河南省高等學(xué)校重點(diǎn)科研項(xiàng)目計(jì)劃 16A320029

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