IgG4相關性疾病累及肺臟一例

桑 倩，蘇彥平，余 靜,盧春亞，張 磊，劉升云，張國俊#

1)鄭州大學第一附屬醫院呼吸內科 鄭州 450052 2)鄭州大學第一附屬醫院風濕免疫科 鄭州 450052

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IgG4相關性疾病累及肺臟一例

桑 倩1)，蘇彥平1)，余 靜1),盧春亞1)，張 磊2)，劉升云2)，張國俊1)#

1)鄭州大學第一附屬醫院呼吸內科 鄭州 450052 2)鄭州大學第一附屬醫院風濕免疫科 鄭州 450052

#通信作者，男，1966年10月生，博士，主任醫師，教授，研究方向：呼吸系統疾病的基礎與臨床，E-mail:zlgj-001@126.com

IgG4相關性疾病；IgG4相關性肺疾病

IgG4相關性疾病(IgG4 related disease,IgG4-RD)是一種免疫介導、以累及多臟器或組織、伴血清IgG4升高、組織IgG4陽性漿細胞浸潤及纖維化為特點的慢性自身免疫性疾病[1]，臨床譜廣泛，可累及肝、膽、腎、涎腺、淚腺、淋巴結、縱膈、腹膜后、甲狀腺、前列腺及肺等，其中肺臟受累較為罕見。IgG4相關性肺疾病(IgG4 related lung disease，IgG4-RLD)提出較晚，2004年Duvic和Desrame等[2]首次詳細報道了第一例IgG4-RD患者肺臟受累，相關的病案報道較少，我國目前對其認識尚不足，極易造成漏診。現對河南省首例確診為IgG4-RLD的病例資料總結報道如下。

1 臨床資料

患者女，60歲，主因“反復咳嗽7月余”入院。7月余前出現咳嗽，呈陣發性，持續時間不等，晝重夜輕，遇冷空氣及刺激性氣味可誘發、加重，自行口服止咳藥物，效可，停藥后反復；至當地醫院查胸部CT示雙肺門并縱膈淋巴結腫大，雙肺多發結節影，雙肺紋理增粗；查纖維支氣管鏡示主支氣管軟骨環輪廓清楚，隆突嵴稍鈍，雙側主支氣管及各葉段支氣管黏膜紅腫增厚，管腔輕度狹窄；右上葉與右中間段分嵴處小結節活檢病理示黏膜慢性炎癥，刷片未見癌細胞。

3個月前至鄭州大學第一附屬醫院，門診查肺功能示輕度阻塞性通氣功能障礙，肺彌散功能中度降低，肺泡彌散量正常，支氣管舒張試驗陰性，吸入萬托林氣霧劑后FEV1改善4.2%，FEV1絕對值增加60 mL，予以噻托溴銨粉吸入劑吸入及多索茶堿片、氨溴索片、莫西沙星片等口服，效差。患者1 a前發現左側頸部腫物后行“右側頸部腫物切除術”，術后病理示良性病變(未見病理單)；半年前發現左側頸部腫物后再次行“左側頸部腫物切除術”，術后病理示良性病變(未見病理單)。既往“高血壓病”6年余，未用藥。體檢:雙側眼瞼未見腫塊，雙側頸部、雙側腋窩、雙腹股溝可觸及多發腫大淋巴結，最大者約3 cm×2 cm,質韌，活動度可，無壓痛，邊緣光滑；雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音；心、肝、脾未見異常。

診治經過：入院后查血常規白細胞6.7×1012L-1,紅細胞3.62×1012L-1，血紅蛋白93 g/L，血小板315×109L-1，尿常規紅細胞計數12 μL-1，肝功能總蛋白89.3 g/L，白蛋白29.7 g/L，球蛋白59.6 g/L；糞常規，腎功能，電解質，血脂，凝血功能，心肌酶，BNP，傳染病四項，T-SPOT，抗ds-DNA，ENA多肽酶譜，ANCA四項，血清腫瘤標志物(CA125、CA15-3、CA19-9、CA72-4、CEA、AFP、NSE、CYFRA21-1)未見明顯異常，PCT為0.075 mg/L(參考值0.00～0.05 mg/L)，RF 227.6 U/mL,ANA 141.5 IU/mL，血清IgG4濃度3.56 g/L，類風濕全套等未見明顯異常。胸部CT(圖1)示：①雙肺散在磨玻璃樣改變并雙肺多發結節影，可見支氣管血管束征。②鎖骨上窩、縱膈、肺門及腋窩下多發腫大淋巴結。③肝囊腫，膽囊結石。全腹平掃+增強CT(圖2)示：肝胃間、腹膜后、雙側髂血管走行區及雙側腹股溝區多發腫大淋巴結。彩超示：升主動脈增寬，左室舒張功能下降，甲狀腺右側葉低回聲結節(TI-RADS分級 3級)，雙側頸部淋巴結腫大，較大者位于鎖骨上，約26 mm×17 mm，髓質消失，肝內鈣化灶，膽囊多發結石。外院雙側頸部腫塊手術標本病理會診(圖3)示：左、右側頸部結節符合慢性硬化性頜下腺炎。免疫組化IgG(+),IgG4(+)少量(計數約30個/HPF),IgG4/IgG約1(3～4),CD3(+),CD20(+),CD79a(+),CD38(+),CD138(+),Kappa(+),Lambda(+),κ/λ約13,Ki-67陽性率約40%。右肺結節穿刺活檢病理(圖4)示：肺組織間質淋巴組織增生，以漿細胞增生為主，結合免疫組化，不除外漿細胞單克隆性增生，即漿細胞瘤，伴IgG4(+)的漿細胞增生(計數約50個/HPF)；初步診斷：IgG4-RD(累及肺、涎腺、縱膈、腹膜后及多部位淺表淋巴結)。再次請風濕免疫科會診后予以口服強的松30 mg，1次/d及氨甲蝶呤、葉酸、碳酸鈣D3片治療，咳嗽較前明顯緩解，2周后復查彩超示雙頸部、腋窩等腫塊較前縮小，隨訪3個月復查胸腹部CT示肺內結節、磨玻璃影消失,支氣管血管束征消失，肺門、縱膈、腹膜后、肝胃間等淋巴結均較前明顯縮小(圖5)。

圖1 胸部CT

圖2 全腹平掃+增強CT

圖3 雙側頸部腫塊手術標本病理表現

圖4 右肺結節穿刺活檢病理表現

圖5 3個月后復查影像學表現

2 討論

IgG4-RD是近年來引人關注的一種系統性硬化性疾病，臨床譜廣泛，可累及多個器官，也可單獨累及某一臟器，以肺外臟器受累為主，多系統受累較常見(>90%)，其中胰腺最為常見，累及肺部比較少見，極易漏診、誤診。IgG4-RD的發病機制目前尚不清楚。Kawa等[3]對自身免疫性胰腺炎的研究顯示其主要組織相容性復合體Ⅱ類抗原的單倍型(HLA-DRB1*0405和DQB1*0401)的頻率高于健康人群。IgG4-RD患者血清中可檢測出多種抗體的存在，如抗乳鐵蛋白抗體、抗碳酸苷酶抗體和胰腺分泌性胰蛋白酶抑制劑抗體，這些抗體的存在可能與其發病相關[4]。

IgG4-RD存在肺部受累由日本學者Hamano等于2001年首先提出，2004年由Duvic和Desrame等[2]首次詳細報道。2012年日本學者曾估計IgG4-RD肺受累發生率為14%～54%，IgG4-RLD發病率為(0.28～1.28)/10萬[5]。IgG4-RLD多見于中老年男性，呼吸道癥狀不典型，包括咳嗽(干咳多見)、活動后氣促[6]，部分伴發熱、咯血[7]，也有無癥狀的報道。IgG4-RLD的胸部影像學表現多樣，Inoue等[8]依據胸部CT表現將其分為實性結節型、圓形磨玻璃影型、支氣管血管束型及肺泡間質型；SUN等[7]提出了肺實變伴支氣管充氣征這一新的CT表現分型。此次報道的患者影像學表現具有結節影、磨玻璃影和支氣管血管束型的特點。另外，除了這些典型表現，還可有縱膈肺門淋巴結腫大或合并胸腔積液等。該病有時可累及胸膜或與肺惡性腫瘤同時存在，對病變組織進行IgG4免疫組化染色是確診的關鍵[1]。

該病目前尚無完全統一的診斷標準。2012 年日本發表了IgG4-RD綜合分類標準[9]：①一個或多個器官出現彌漫性/局限性腫脹或腫塊的臨床表現。②血清IgG4濃度≥1 350 mg/L。③組織病理學表現為顯著的淋巴細胞、漿細胞浸潤和纖維化；IgG4陽性漿細胞浸潤(IgG4/IgG>40%,且IgG4陽性漿細胞>10個/HPF)。符合全部3條者為確定診斷，符合第1和第3條者為疑似診斷，符合第1和第2條者為可能診斷。2012年5月國際病理學界發表了IgG4-RD病理表現的診斷共識[10]：①診斷主要依賴其組織病理學特征,其次是組織內IgG4陽性細胞計數及IgG4/IgG。②IgG4組織病理特征包括以下3個方面，大量淋巴漿細胞浸潤，纖維化、特征性的形態為席紋狀，閉塞性靜脈炎。2015年IgG4-RD國際指南提出：對IgG4-RD最準確的評價是基于全面臨床病史、體格檢查、相應實驗室檢查、影像學檢查及病理組織學改變，尤其是病理組織學改變，在組織學改變基礎上的IgG與IgG4免疫組化染色對IgG4-RD診斷的確立有重要意義[11-12]。該例患者符合上述3條，為確定診斷。

目前該病尚無統一的治療標準。糖皮質激素被認為是該病的一線治療方案[13]，用藥數周或數月后影像學檢查可見病變明顯吸收，這也是該病的一個主要特點，長期維持用藥可改善患者預后并降低復發率，推薦起始劑量為0.6～1.0 mg·kg-1·d-1，維持2～4周，3～6個月后逐漸減量至2.5～5.0 mg/d維持，并可依據病情加用免疫抑制劑如環磷酰胺、環孢素、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤等。該例患者經糖皮質激素加氨甲蝶呤治療，2周后咳嗽完全緩解，3個月后復查影像學示病變明顯吸收。

總之，IgG4-RLD為良性病變，但目前我國尤其是我省，對此疾病的認識不足，導致此類疾病在臨床診治過程中多被漏診、誤診。該例患者經過2次手術、2次活檢，多次與病理科溝通才最終確診，這也是河南省第一例確診的IgG4-RD病例。隨著今后對于IgG4-RD及IgG4-RLD的研究深入，關于IgG4-RLD的病例報道會越來越多，其發病機制、診斷標準及標準治療方案也會有進一步的研究。

[1]張穎健,趙金霞,劉蕊,等.肺受累的IgG4相關硬化性疾病1例[J].北京大學學報(醫學版),2012,44(2):311

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[3]KAWA S,OTA M,YOSHIZAWA K,et al.HLA DRB10405-DQB10401 haplotype is associated with autoimmune pancreatitis in the Japanese population[J].Gastroenterology,2002,122(5):1264

[4]GUARNERI F,GUARNERI C,BENVENGA S.Helicobacter pylori and autoimmune pancreatitis: role of carbonic anhydrase via molecular mimicry[J].J Cell Mol Med,2005,9(3):741

[5]RYU JH,SEKIGUCHI H,YI ES.Pulmonary manifestations of immunoglobulin G4-related sclerosing disease[J].Eur Respir,2012,39(1):180

[6]汪金林,王璐琳,方瑩,等.單純肺部受累的IgG4相關性肺疾病一例[J].中華結核和呼吸雜志,2014,37(9):709

[7]SUN X, LIU H, FENG R,et al.Biopsy-proven IgG4-related lung disease[J].BMC Pulm Med,2016,16:20

[8]INOUE D,ZEN Y,ABO H,et al.Immunoglobulin G4-related lung disease:CT findings with pathologic correlations[J].Radiology,2009,251(1):260

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[10]DESHPANDE V,ZEN Y,CHAN JK,et al.Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease[J].Mod Pathol,2012,25(9):1181

[11]KAMISAWA T,ZEN Y,PILLAI S,et al.IgG4-related disease[J].Lancet,2015,385(9976):1460

[12]STONE JH,ZEN Y,DESHPANDE V,et al.IgG4-related disease[J]. N Engl J Med,2012,366(6):539

[13]孫瑋,董凌莉,高榮芬,等.IgG4相關性疾病[J].中華風濕病學雜志,2012,16(12):835

(2016-01-27收稿 責任編輯王 曼)