拉莫三嗪與丙戊酸鈉分別聯(lián)用帕羅西汀治療難治性抑郁癥的臨床研究

羅群英　葉虹　劉泳珊　羅麗霞　甘煒堅

（南方醫(yī)科大學附屬南海醫(yī)院，廣東 佛山 528000）

拉莫三嗪與丙戊酸鈉分別聯(lián)用帕羅西汀治療難治性抑郁癥的臨床研究

羅群英葉虹劉泳珊羅麗霞甘煒堅

（南方醫(yī)科大學附屬南海醫(yī)院，廣東 佛山 528000）

目的：通過拉莫三嗪與丙戊酸鈉分別聯(lián)用帕羅西汀兩種聯(lián)合用藥方案，比較兩者治療難治性抑郁癥的療效和安全性，以期找到更安全高效的治療方案，提高難治性抑郁癥的治療效果。方法：將100例難治性抑郁癥患者隨機分為帕羅西汀聯(lián)合拉莫三嗪組（LTG+PXT）和帕羅西汀聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋片組（VPA+PXT），兩組均持續(xù)治療8周，于入組前和入組后第2，4，6，8周分別采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、副反應量表（TESS）和生活質量綜合評定問卷（GQOLI-74）評定臨床療效。結果：治療第8周末抗抑郁顯效率LTG+PXT組為76%，VPA+PXT組為68%（P=0.373），差異無統(tǒng)計學意義；兩組有效率分別為92%和88%（P=0.505），亦無統(tǒng)計學差異。兩組間評分比較，HAMD評分治療2，4，6，8周均有顯著差異，其中在治療后4周（P=0.000）和6周（P=0.002）最為顯著。HAMA評分治療2，4，6，8周均有顯著差異，其中在治療后6周（P=0.001）和8周（P=0.001）最為顯著。組間比較HAMA和 HAMD的減分值結果顯示：兩組在治療第2周末（P=0.000）、第4周末（P=0.000）的HAMD減分值及第2周末（P=0.003）的HAMA減分值上差異具有統(tǒng)計學意義。治療后LTG+PXT組GQOLI-74總分、軀體健康維度、心理健康維度、社會功能維度均顯著高于VPA+PXT組（P＜ 0.01）。結論：帕羅西汀聯(lián)用拉莫三嗪治療難治性抑郁癥療效優(yōu)于帕羅西汀聯(lián)用丙戊酸鈉。

拉莫三嗪；丙戊酸鈉；聯(lián)合用藥；帕羅西汀；難治性抑郁癥

抑郁癥是心境障礙中一種多伴有不同程度焦慮的類型，是高患病率、高致殘率及高自殺率的嚴重精神疾患。其中難治性抑郁癥占抑郁癥患者的10% ～ 20%[1]。精神病學的藥物治療指南中提出，對分別使用兩種作用機制不同的抗抑郁藥物，足量、足療程治療后，療效仍不佳的難治性抑郁癥可采用的治療策略有兩種，其中一種是抗抑郁藥合并心境穩(wěn)定劑[2]。心境穩(wěn)定劑是指對狂躁或抑郁發(fā)作具有治療和預防復發(fā)的作用，且不會引起狂躁與抑郁轉相，或導致發(fā)作變頻的藥物。

這次研究所選用的屬于公認心境穩(wěn)定劑范疇的抗癲癇藥物中，丙戊酸鈉（valproate sodi，VPA）的不良反應比鋰鹽、卡馬西平小；在新型心境穩(wěn)定劑中有抗癲癇作用的藥物中，拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）顯效快、較安全、劑量小、不良反應少。選用的抗抑郁藥物鹽酸帕羅西汀（paroxetine，PXT）是近年來臨床治療抑郁癥的首選藥物，是應用最廣泛的選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（SSRIs）類藥物之一。

本研究擬首次通過兩種聯(lián)合用藥方案（帕羅西汀聯(lián)合拉莫三嗪，帕羅西汀聯(lián)合丙戊酸鈉），治療在南海人民醫(yī)院神經(jīng)內科就診的難治性抑郁癥患者，并對各階段的各指標進行對比，觀察各方案的療效、不良反應，從而評價拉莫三嗪與丙戊酸鈉作為心境穩(wěn)定劑在難治性抑郁癥治療中的輔助治療作用；同時通過漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、HAMD與HAMA的減分率和生活質量綜合評定問卷（GQOLI-74）、副反應量表（TESS）的全面綜合評定，找出二者中輔助作用更好的心境穩(wěn)定劑，得出更安全高效的臨床聯(lián)合治療方案，進一步提高難治性抑郁癥的療效。

1　資料與方法

1.1一般臨床資料

入選病例為2015年1月至2016年8月期間于南海人民醫(yī)院神經(jīng)內科就診的難治性抑郁癥患者100例。其中男性43例，女性57例，年齡16～ 65歲，平均年齡（43.24± 16.67）歲，本次發(fā)作持續(xù)時間均≥3個月，所有受試者被告知實驗研究目的和性質，并提供書面的知情同意書，所有受試者均自愿參與本項研究。

納入標準：①符合《中國精神障礙分類與診斷標準》（CCDM-3）中關于抑郁發(fā)作的診斷標準；②HAMD得分≥18分；③HAMA得分≥14分；④經(jīng)過≥2種作用機制不同的抗抑郁藥物足劑量、足療程（每種藥物治療時間≥6周）治療，且依從性良好而療效依然不佳者；⑤治療前停用任何與抗抑郁藥有關的藥物1周，作為洗凈期；⑥患者年齡≥18歲且具有小學以上文化程度。

排除標準：①藥物或酒精依賴及濫用者；②最近兩周內用過單胺氧化酶抑制劑者；③妊娠或哺乳婦女；④心、肺、腎、肝等嚴重軀體疾病和腦器質性疾病，白細胞減少及青光眼、前列腺肥大等癥狀；⑤對本次研究中使用的藥物及其賦形劑過敏者；⑥需要使用甲氟喹或圣約翰草、硫利噠嗪、匹莫齊特患者。

剔除標準：①納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標準的病例；②入選后因受教育程度及文化背景差異無法完成HAMD、HAMA、GQOLI-74患者；③受試者依從性差，影響療效或安全性判定者；④療效不佳或無效，出現(xiàn)嚴重不良反應，患者要求退出。

1.2研究分組與處理

將入選受試者使用拋硬幣法隨機分為LTG+ PXT組和VPA+PXT組，每組各50例。LTG+PXT組具體實施：帕羅西汀，初始劑量10 mg/d，一周后增至20 mg/d；拉莫三嗪，初始劑量25 mg/d，隨后根據(jù)病情需要可調整至50 mg/d。VPA+PXT組具體實施：帕羅西汀，初始劑量為10 mg/d，一周后增至 20 mg/d；丙戊酸鈉緩釋片，初始劑量 0.5 g/d，隨后根據(jù)病情需要可調整至1 g/d。兩組療程共 8周，治療期間嚴密觀察病情變化及藥物不良反應。參試藥品于早餐后頓服，或早晚各一粒。期間失眠的患者可以使用酒石酸吡唑坦 （思諾思）10 mg/晚，臨睡前服用外，忌聯(lián)用其他精神藥品。

1.3數(shù)據(jù)收集

1.3.1兩組HAMD和HAMA評分及減分值治療前及治療第2，4，6，8周末HAMD、HAMA評定臨床療效，以HAMD、HAMA減分率評定臨床療效減分率。

減分率 =[（基線分－評時分值）/基線分] ×100%。

減分率≥75%為痊愈，≥50%為顯著進步，≥25%為進步，＜25%為無效。

總有效率=痊愈率 +顯著進步率 +進步率。1.3.2藥物不良反應治療前及治療后第2，4，6，8周進行實驗室檢查（肝腎功能、血常規(guī)、心電圖），采用TESS評分，觀察藥物不良反應的種類和程度，對藥物安全性進行評估。

1.3.3GQOLI-74調查治療前、后進行 GQOLI-74調查，包括軀體功能、心理功能、社會功能、物質生活狀態(tài)4個維度。

1.4質控方法

由專門的神經(jīng)內科醫(yī)生和臨床藥師負責所有藥物的劑量調整，并從藥師處獲取與藥物的療效、藥理、不良反應等有關的全部信息，但不參與臨床療效和安全性評估。由3名經(jīng)過量表一致性培訓的神經(jīng)內科主治醫(yī)師采用HAMD、HAMA、GQOLI-74評定臨床療效。由2名主管藥師通過TESS與不良反應發(fā)生率評定安全性。

1.5數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析

整理數(shù)據(jù)，使用SPSS 20.0軟件包進行統(tǒng)計分析，計量資料以“±s”表示，組間比較采用 t檢驗，以率表示計數(shù)資料，采用χ2檢驗進行比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1患者一般臨床特征

兩組患者在年齡、性別、病程、文化程度等方面的比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。詳見表1。

表1　患者一般臨床特征

2.2總體臨床療效比較

研究過程中，LTG+PXT組和VPA+PXT組均無患者脫落。治療第8周末兩組抗抑郁顯效率LTG+PXT組76%，VPA+PXT組68%，經(jīng)χ2檢驗，χ2=0.794，P=0.373，差異無統(tǒng)計學意義；兩組有效率分別為 92%和 88%，χ2=0.444，P=0.505，亦無統(tǒng)計學差異。詳見表2。

2.3兩組HAMD和HAMA評分比較

兩組治療前 HAMD（t=0.068，P=0.501）和HAMA（t=0.054，P=0.785）評分組間比較，差異無統(tǒng)計學意義。治療后兩組間評分均明顯降低，HAMD評分治療2，4，6，8周均有顯著差異，其中在治療后4周（P=0.000）和6周（P=0.002）最為顯著。HAMA評分治療2，4，6，8周均有顯著差異，其中在治療后6周（P=0.001）和8周（P= 0.001）最為顯著。詳見表3。

表2　兩組患者治療8周臨床療效分析

2.4治療后兩組HAMD、HAMA的減分值比較

對兩組在治療前后的不同時期的HAMA和HAMD的減分值進行組間比較，結果顯示：兩組在治療后第2周（t=10.571，P=0.000）、第4周（t= 15.645，P=0.000）的HAMD減分值及治療后2周（t=2.604，P=0.003）的HAMA減分值上差異具有統(tǒng)計學意義 。詳見表4。

表3　HAMD和HAMA評分比較

表4　兩組HAMD、HAMA的減分值比較

2.5不良反應比較

對兩組患者經(jīng)治療后出現(xiàn)的不良反應癥狀進行比較：治療期間LTG+PXT組主要不良反應表現(xiàn)為惡心 6例（12%）、口干 6例 （12%）、性功能障礙4例（8%）、頭痛3例（6%）、視物模糊2例（4%）、眩暈2例（4%），皮疹2例（4%），除1例皮疹較重外，其余癥狀較輕，對癥處理后緩解。VPA+PXT組主要不良反應表現(xiàn)為惡心 6例（12%）、口干5例（10%）、性功能障礙5例（10%）、頭痛3例（6%）、視物模糊2例（4%）、眩暈2例（4%）、小便困難1例（2%）。2組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.6治療前后兩組GQOLI-74調查

通過對兩組患者治療前后進行GQOLI-74調查比較：治療前兩組GQOLI-74總分及各維度分差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。經(jīng)8周治療后，兩組GQOLI-74總分、軀體健康維度、心理健康維度、社會功能維度均較治療前分值顯著增加（P＜0.01）；組間比較，治療后LTG+PXT組GQOLI總分、軀體健康維度、心理健康維度、社會功能維度均顯著高于VPA+PXT組（P＜0.01）。見表5。

表5　兩組治療前后GQOLI-74評分比較

3　討論

抑郁癥作為一種可治性疾病，臨床上仍有約1/3的患者經(jīng)過足劑量、足療程的2種以上抗抑郁藥治療而無明顯療效，因此難治性抑郁癥是精神科頗為棘手的問題。SSRIs類抗抑郁藥的基本作用是提高神經(jīng)突觸間隙的5-HT水平，而5-HT水平增高使突觸前后5-HT受體普遍興奮，通常認為跟SSRIs類藥的副反應有關，如激動、緊張、失眠及性功能障礙等。有研究表明聯(lián)合屬于心境穩(wěn)定劑范疇的抗癲癇藥物治療抑郁癥會收到一定的效果，能調節(jié)患者心理緊張和焦慮抑郁狀態(tài)，改善睡眠質量，可較好地改善患者心境，提高療效，減少不良反應[3-5]。

丙戊酸鈉能系統(tǒng)地提高腦內γ-氨基丁酸（GABA）的傳遞作用，還可增加海馬、腦干去甲腎上腺素和紋狀體-邊緣系統(tǒng)5-HT的水平，通過多種機制調節(jié)神經(jīng)興奮和抑制的平衡是其明顯優(yōu)勢，是其廣譜抗癲癇作用和治療多種神經(jīng)疾病的基礎。同時可提高突觸間γ-GABA的水平，具有抑制雙相情感障礙抑郁相和躁狂相頻繁轉換的作用，已被作為心境穩(wěn)定劑廣泛使用。高紅銳等[6]報道丙戊酸鈉既能調節(jié)患者的心理緊張和抑郁焦慮狀態(tài)，又能改善睡眠狀態(tài)，可以較好地改善患者的心境。楊揚等[7]報道丙戊酸鈉作為心境穩(wěn)定劑與抗抑郁劑氟西汀聯(lián)合使用，患者焦慮、抑郁狀態(tài)均有明顯改善，且起效快。

拉莫三嗪是我國《雙相障礙防治指南》所推薦的新型心境穩(wěn)定劑[8]。拉莫三嗪是一種苯三嗪的衍生物，通過抑制神經(jīng)突觸前膜的鈉離子和鈣離子通道，穩(wěn)定細胞膜，從而抑制中樞谷氨酸的釋放來治療抑郁癥狀，穩(wěn)定患者情緒狀態(tài)，抑制抑郁及躁狂發(fā)作。汪作為等[9]報道該藥作為心境穩(wěn)定劑治療雙相抑郁有一定療效，狂躁和抑郁癥狀均得到改善。國外關于拉莫三嗪治療雙相抑郁的急性期研究[10]多為6到10周觀察，發(fā)現(xiàn)拉莫三嗪可顯著改善情緒。同時趙金龍[11]和Geddes JR等[12]的研究資料顯示，使用拉莫三嗪治療雙相抑郁癥，出現(xiàn)的不良反應癥狀較少且輕，符合患者的總體利益。

研究過程中，兩組患者治療至第8周末抗抑郁顯效率及有效率比較差異無統(tǒng)計學意義，兩種聯(lián)合用藥方案對于難治性抑郁癥的治療都是有效的。兩組治療后HAMD、HAMA評分2周即有顯著下降，LTG+PXT組評分下降較VPA+PXT組更快，以后每周也均有下降。說明帕羅西汀聯(lián)合拉莫三嗪改善抑郁癥狀比帕羅西汀聯(lián)合丙戊酸鈉療效更好，且縮短帕羅西汀起效時間，值得注意的是HAMD總分變化、總減分率和起效指標的組間差異均有統(tǒng)計學意義，LTG+PXT組減分更明顯，起效率更高，提示帕羅西汀聯(lián)合拉莫三嗪對抑郁的緩解優(yōu)于帕羅西汀聯(lián)合丙戊酸鈉組。LTG+PXT治療的患者的生活質量綜合水平比VPA+PXT治療的患者要高，更具有應用價值。LTG+PXT組所致皮疹多為輕微皮疹，抗過敏治療有效或自行消退。兩組在實驗室檢查（血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖）、體質量等項目治療前后無異常，其安全性得到證實。

綜上所述，本研究證實帕羅西汀聯(lián)合拉莫三嗪治療難治性抑郁癥有肯定療效和較好的安全性，并且較帕羅西汀聯(lián)合丙戊酸鈉起效快。本研究不足之處為樣本量小，觀察時間短。延長觀察時間，可得到更準確的研究數(shù)據(jù)。

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Clinical Study on Curative Effect of Paroxetine Combined with Lamotrigine or Valproate on Refractory Depression

Luo Qunying，Ye Hong，Liu Yongshan，Luo Lixia，Gan Weijian（Nanhai Hospital Affiliated to South Medical University，Guangdong Foshan 528000，China）

Objective：To compare the efficacies and safeties of lamotrigine and valproate，combined with paroxetine respectively，in the treatment of refractory depression so as to find a safer and more effective protocol and improve the curative effect on the disease.Methods：A total of 100 patients with refractory depression were randomly divided into LTG+PXT and VPA+PXT groups，and treated for 8 weeks.The clinical effects were evaluated before treatment and at weeks 2，4，6 and 8 after administration by HAMD，HAMA，TESS and GQOLI-74. Results：The significantly effective rates at the end of week 8 after treatment in LTG+PXT and VPA+PXT groups were 76%and 68%（P=0.373），while the effective rates were 92%and 88%（P=0.505），respectively，which showed no significant differences.The HAMD scores of the two groups showed significant difference at weeks 2，4，6 and 8，and showed the most significant difference at weeks 4（P=0.000）and 6（P=0.002）after treatment.The HAMA scores of the two groups showed significant difference at weeks 2，4，6 and 8，and showed the most significant difference at weeks 6（P=0.001）and 8（P=0.001）after treatment.The HAMD minus scores at weeks 2（P= 0.000）and 4（P=0.000）as well as the HAMA minus scores at week 2（P=0.003）after treatment showed significant difference in the two groups.The total score of GQOLI-74，physical health，mental health and social function in LTG+PXT group were significantly higher than those in VPA+PXT group（P＜ 0.01）.Conclusion：Lamotrigine combined with paroxetine is more effective than Paroxetine combined with sodium valproate in the treatment of refractory depression.

Lamotrigine；Valproate；Combined Adminstration；Paroxetine；Refractory Depression

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.12.002

羅群英，女，副主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學。通訊作者E-mail：luoqunying1981@21cn.com

（2016-08-11）