瑞舒伐他汀聯合荷丹片治療急性腦梗死及對Copeptin、NT-proBNP水平變化研究

李彥玲，郭華，李艾帆，張杰文

（1.鄭州市第一人民醫院神經內科，河南 鄭州 450004；2.河南科技大學第一附屬醫院影像科，河南 洛陽 471003；3.鄭州大學附屬人民醫院神經內科，河南 鄭州 450000）

論著

瑞舒伐他汀聯合荷丹片治療急性腦梗死及對Copeptin、NT-proBNP水平變化研究

李彥玲1，郭華2，李艾帆1，張杰文3

（1.鄭州市第一人民醫院神經內科，河南 鄭州 450004；2.河南科技大學第一附屬醫院影像科，河南 洛陽 471003；3.鄭州大學附屬人民醫院神經內科，河南 鄭州 450000）

目的研究瑞舒伐他汀聯合荷丹片治療急性腦梗死的臨床療效及其對Copeptin、N端腦鈉肽原（NT-proBNP）水平的影響。方法選取2013年3月-2015年4月于該院接受治療的急性腦梗死患者93例。根據隨機數字表分為對照組和治療組，對照組給予瑞舒伐他汀片治療，治療組口服瑞舒伐他汀，同時服用荷丹片。結果兩組患者治療總有效率比較，差異無統計學意義（χ2=2.461，P=0.117）。治療后治療組患者低密度脂蛋白（LDL-C）水平低于對照組，差異有統計學意義（t=2.318，P=0.023），治療組患者高密度脂蛋白水平高于對照組，差異有統計學意義（t=2.784，P=0.007）。治療組LDL-C水平達標率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.301，P=0.038）；對照組不良反應總發生率高于治療組，差異有統計學意義（χ2=4.301，P=0.038）。治療后，治療組患者Copeptin和NT-proBNP水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論瑞舒伐他汀聯合荷丹片對急性腦梗死的臨床療效與大劑量瑞舒伐他汀相當，但不良反應發生率降低，安全性更高。同時可能有利于改善急性腦梗死患者的預后。

瑞舒伐他汀；荷丹片；急性腦梗死；Copeptin；N端腦鈉肽原

缺血性腦血管病是指由于患者供應腦部組織血流的血管管壁發生病變或患者血流動力學障礙等原因引起腦部血液供應障礙，進而造成腦組織出現缺血、缺氧，嚴重者造成造成腦組織壞死或軟化[1]。急性腦梗死是較為嚴重的一種缺血性腦血管病，具有發病率高，致殘、致死率高等特點，研究表明有90%以上的存活患者伴有不同程度的神經功能缺損，嚴重影響患者的日常生活和工作[2]。目前，關于該類疾病的治療多采用他汀類藥物強化調脂進行治療[3]，盡管新一代他汀類藥物瑞舒伐他汀較阿托伐他汀、舒伐他汀具有更強的調脂效果，更高的安全性，但大劑量強化應用仍會引起機體肝、腎以及肌肉等方面的不良反應[4-5]。中醫藥在調脂方面的臨床應用逐漸增多，且相對西藥具有不良反應少，安全性高等特點[6]。為了進一步提高臨床對急性腦梗死的治療效果，本研究擬采用瑞舒伐他汀聯合中成藥荷丹片治療急性腦梗死的臨床療效。Copeptin是經下丘腦和垂體合成釋放的一種神經肽，研究表明相對于腦鈉肽、心肌肌鈣蛋白等心血管標志物，其能夠更加敏感、精確的診斷急性心肌梗死，腦卒中等心腦血管疾病，目前逐漸為臨床所采用，但因其缺乏足夠的實驗依據，仍需進一步研究。而N端腦鈉肽原（N-terminal pro-brain natriureticpeptide，NT-proBNP）是腦鈉肽（brain natriuretic pept，BNP）激素原分裂產生的N-端片段，其半衰期較長，濃度較高，同時具有較高的敏感性，理論上較BNP對心腦血管診斷更有價值。為此，本研究通過分析治療前后患者Copeptin、NT-proBNP水平的變化，為上述指標在臨床診斷、評估心腦血管預后的應用提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年3月-2015年4月于鄭州市第一人民醫院接受治療的急性腦梗死患者100例。根據隨機數字表分為對照組和治療組。其中，對照組患者46例，男性21例，女性25例，年齡61～87歲，平均（74.8±4.2）歲；治療組患者47例，男性23例，女性24例，年齡60～89歲，平均（75.3±4.7）歲。兩組患者在年齡、性別比例以及病情等基礎資料方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。對照組4例失訪，治療組3例失訪，共7例受試者失訪。5例患者為治療一段時間后，遵從家屬意愿轉院治療；2例為不愿繼續參加本研究，改用其他治療方式。根據《藥品臨床試驗管理規范》規定，本次研究負責人員尊重患者意愿，報經倫理委員會，準予受試者退出實驗。完成93例受試者的研究工作，并進行統計學分析。

1.2 入選及排除標準

入選標準：①入選患者年齡均在60歲以上；②所有患者均經頭顱磁共振成像證實為前循環腦梗死；③頭頸計算機體層攝影（computed tomography，CT）血管造影檢查結果表明入選患者頸總動脈或頸內動脈狹窄率高于50%，且不愿實施血管內支架成形術；④患者美國國立衛生研究院卒中量表評分在16～30分之間[7]。排除標準：①對瑞舒伐他汀過敏的患者；②伴有不同程度肝腎功能障礙，糖尿病或胃腸疾病者；③伴有認知功能障礙或精神異常無法配合醫護人員完成相關研究者；④同時使用環孢素或已經給予其他藥物調脂者。

1.3 治療方法

兩組患者常規給予胞磷膽堿，依達拉奉，阿司匹林以及康復治療，根據病情需要，進行常規降顱壓，降血壓并對癥處理。6個月內兩組患者均給予脂肪含量低的飲食，同時停用其他影響血脂代謝的藥物。對照組給予瑞舒伐他汀片（浙江京新藥業股份有限公司，國藥準字H20080483）治療，每天給予20mg，1次/d；治療組口服瑞舒伐他汀，每次10 mg，1次/d，同時服用荷丹片（南昌濟順制藥有限公司，國藥準字Z2002 3129），每次1.46 g，3次/d，兩組患者均治療6個月。

1.4 評價項目及方法

①生化指標檢測，分別在入院第2天及出院當天對兩組患者血脂和CK進行檢測，低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）正常參考值為低于1.82 mmol/L，計算治療后患者LDL-C

正常率。②臨床療效，出院當天以美國國立衛生研究院卒中量表評分作為評價兩組患者臨床療效的依據，評分降低91%～100%為基本痊愈；評分降低46%～90%為顯著好轉；評分降低18%～45%為好轉；評分降低不足18%為無效；評分增加高于18%或死亡為惡化。有效率=（基本痊愈例數+顯著好轉例數+好轉例數）/組內總病例數。③動脈狹窄率檢測，出院當天采用CT血管造影，依據狹窄率（%）=（1-病變處最窄直徑/狹窄遠端正常動脈管徑）×100%，狹窄率50%～60%為中度狹窄，70%～89%為重度狹窄。④Copeptin及NT-proBNP檢測，分別在入院第2天及出院當天兩種指標檢測均采用酶聯免疫吸附試驗法，試劑盒購自上海豐翔科技有限公司。

1.5 統計學方法

采用SPSS19.0軟件對數據進行分析，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，用t檢驗，等級資料用秩和檢驗，總有效率比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

秩和檢驗結果表明治療組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（u=2.163，P=0.038）；兩組患者治療總有效率比較，差異無統計學意義（χ2=2.461，P=0.017）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組患者血脂比較

組間比較，治療前兩組患者總膽固醇（total cholesterol，TC），三酰甘油（Triglyceride，TG），LDL-C和高密度脂蛋白（high density lipid-cholesterol，HDLC）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者TC、TG比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后治療組患者LDL-C水平低于對照組，差異有統計學意義（t=2.318，P=0.023），治療組患者HDL-C水平顯著高于對照組，差異有統計學意義（t=2.784， P=0.017）。治療后兩組患者TC、TG以及LDL-C水平均較治療前降低，差異有統計學意義（P＜0.05），治療后兩組患者HDL-C水平均升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前后兩組患者血脂水平比較（mmol/L，±s）

表2 治療前后兩組患者血脂水平比較（mmol/L，±s）

注：?與治療前比較，P＜0.05

組別TCTGLDL-CHDL-C治療前治療前治療前治療前治療后對照組（n=46）6.89±0.733.89±0.43?2.97±0.451.54±0.33?4.04±0.431.93±0.64?0.97±0.111.54±0.42?治療組（n=47）6.93±0.553.84±0.61?2.94±0.531.51±0.38?4.01±0.531.65±0.52?0.95±0.131.81±0.51?t值0.2980.4580.2940.4060.2992.3180.8012.784 P值0.7760.6480.7690.6860.7660.0230.4260.007治療后治療后治療后

2.3 LDL-C達標情況及治療后兩組患者動脈狹窄程度比較

治療組LDL-C水平達標率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.301，P=0.038）；秩和檢驗結果表明治療后兩組患者動脈狹窄程度比較，差異無統計學意義（u=0.631，P=0.489）。見表3。

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較

兩組患者胃腸道反應、肝功能異常以及肌酸激酶升高等不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療組肌痛發生率低于對照組，差異有統計學意義（χ2=3.981，P=0.046）；對照組不良反應總發生率高于治療組，差異有統計學意義（χ2= 4.301，P=0.038）。見表4。

2.5 治療前后兩組患者Copeptin和NT-proBNP水平比較

組間比較，治療前兩組患者Copeptin和NT-pro BNP水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，治療組患者Copeptin水平低于對照組，差異有統計學意義（t=15.368，P=0.000），治療組患者NT-pro BNP水平低于對照組，差異有統計學意義（t=12.952，P=0.000）。組內比較，治療后兩組患者Copeptin和NT-proBNP水平均較治療前降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表3 兩組患者LDL-C達標情況及治療后動脈狹窄程度比較

表4 兩組患者不良反應發生情況比較

表5 治療前后兩組患者Copeptin和NT-proBNP水平比較（±s）

表5 治療前后兩組患者Copeptin和NT-proBNP水平比較（±s）

組別Copeptin/（pmol/L）NT-proBNP/（pg/mL）治療前治療前治療后對照組（n=46）7.34±1.02 3.05±0.43 557.31±23.2 146.81±17.34治療組（n=47）7.39±0.83 1.51±0.53 564.15±24.6 104.32±14.17 t值0.26115.3681.37912.952 P值0.7960.0000.1710.000治療后

3 討論

急性腦梗死作為一種較為嚴重的缺血性腦血管病，流行病學調查顯示該病以中老年人多發，在75歲以上的老人中發病率可高達2.93%[8]。而隨著近年來我國人口結構的調整，老年人群在人口中所占比例逐漸上升，缺血性腦卒中疾病發生率也隨之上升。目前，臨床常用的調脂、溶栓以及改善循環等對癥治療措施雖取得一定療效，但不夠理想，因此探討其他治療方式具有重要意義。中醫藥近年來在急性腦梗死治療方面的臨床應用逐漸增多，荷丹片是臨床調脂效果較好的中成藥[9]。血清Copeptin水平的增高與腦血管病預后不良高度相關，同時NT-proBNP在腦內具有較高的含量，其水平升高與腦梗死的發生也具一定的相關性[10-11]。在此背景下，本研究通過探討瑞舒伐他汀聯合荷丹片治療急性腦梗死的臨床療效，同時分析其對Copeptin、NT-proBNP水平的影響，為更好的診斷、評估急性腦梗死預后提供依據。

本研究結果表明，盡管秩和檢驗結果表明治療組患者臨床療效優于對照組（P＜0.05），但兩組患者總有效率差異并無統計學意義（P＞0.05）。該結果提示盡管治療組降低瑞舒伐他汀的使用量，但這并未對臨床治療效果產生顯著影響。同時說明中成藥荷丹片對瑞舒伐他汀對急性腦梗死的治療具有協同作用，能夠提高對急性腦梗死的治療效果。該結果出現的主要原因應是荷丹片作為一種中成藥復方，主要藥理成分為荷葉堿，配以補骨脂、山楂、丹參和潘瀉葉，具有升清降濁、補益肝腎的功效，其中丹參具有活血溶栓作用，進而改善急性腦梗死患者臨床癥狀，現代藥理研究發現荷丹片能夠提高卵磷脂膽固醇脂酰基轉移酶的活性，降低TC、TG，提高血液HDL水平，從而降低動脈粥樣硬化斑塊形成風險，進而改善臨床癥狀[12]。這與本研究結果發現治療后兩組患者TC，TG水平差異無統計學意義（P＞0.05），治療后治療組患者LDL-C水平低于對照組（P＜0.05），治療組患者HDL-C水平高于對照組（P＜0.05），治療組LDL-C達標率亦高于對照組（P＜0.05）基本一致。

該結果提示荷丹片能夠幫助提高瑞舒伐他汀的調脂作用，這與相關研究認為荷丹片具有良好的調脂作用基本一致。此外，本研究對兩組患者動脈狹窄程度逆轉情況進行評估，結果表明兩組患者動脈狹窄逆轉差異無統計學意義。不良反應統計結果比較表明治療組不良反應發生率顯著低于對照組（P＜0.05），其原因可能是由于治療組瑞舒伐他汀的用量降低，因其引發的不良反應發生率也隨之降低，而荷丹片作為中成藥無明顯不良反應[13]。

研究表明，血清Copeptin水平上升與腦血管疾病預后不良存在密切關系[14]。此外，也有研究認為腦梗死急性期患者血清NT-proBNP顯著升高[15]。因此本研究選擇Copeptin和NT-proBNP作為觀察指標，探討瑞舒伐他汀聯合荷丹片對急性腦梗死患者預后的影響。結果表明治療組患者Copeptin水平和NT-proBNP水平均低于對照組（P＜0.05），該結果提示聯合治療可能有利于改善急性腦梗死患者的預后。這是因為Copeptin是精氨酸加壓素的一種C-末端肽，腦梗塞急性期機體發生應激反應引起精氨酸加壓素水平的升高，其具有較強的抗利尿作用和收縮血管作用，造成水鈉潴留和電解質紊亂，增加腎臟對水分重吸收，加重神經細胞損傷，同時會引起腦水腫。本研究結果中治療后Copeptin水平降低，在一定程度上能夠說明患者預后的改善。

綜合上述分析，筆者可以得出結論，瑞舒伐他汀

聯合荷丹片對急性腦梗死的臨床療效與大劑量瑞舒伐他汀相當，但不良反應發生率明顯降低，安全性更高。同時可能有利于改善急性腦梗死患者的預后。

[1]曾獻忠,馮謝琳,馬俊,等.缺血性腦血管病患者數字減影全腦血管造影分析[J].中國老年學雜志,2013,33(23):5816-5819.

[2]MCEWEN B S.Physiology and neurobiology of stress and daptation:central role of the brain[J].Phsiology,2007,87(3):873-904.

[3]張穎.對比分析瑞舒伐他汀與阿托伐他汀在缺血性腦血管病治療中的應用效果[J].中國醫藥指南,2015,13(24):74.

[4]BENER A,DOGAN M,BARAKAT L,et al.Comarison of efficacy,safety,and cost-effectiveness of various statins in dyslipidemic diabetic patients[J].Indian J Pharmacol,2014,46(4):88-93.

[5]MAJI D,SHAIKH S,SOLANKI D,et al.Safety of statins[J].Indian J Endocrinol Metab,2013,17(4):636-646.

[6]錢衛東,王繼偉,魯海婷,等.寧脈調脂顆粒治療高脂血癥痰瘀互結證40例[J].陜西中醫,2014,35(10):1350-1351.

[7]范文平,劉文華,聶時南,等.NIHSS評分對急性缺血性卒中患者大血管閉塞的預測價值[J].國際腦血管病雜志,2014,22(11):842-847.

[8]陳昕.試分析基層醫院急性腦梗死流行病學特點[J].中國保健營養旬刊,2014,24(4):2548.

[9]王昕雯,楊康群.荷丹片與他汀類藥物聯用治療高脂血癥臨床應用進展[J].陜西中醫,2014,35(2):246-248.

[10]衣香明,王媛,王玉良,等.血漿和肽素水平對急性缺血性卒中患者轉歸的預測價值[J].國際腦血管病雜志,2015,23(9):657-661.

[11]王騫,蔡國棟,金小慶,等.急性缺血性腦血管病患者血清N末端B型利鈉肽水平測定及臨床意義[J].中國臨床神經科學,2012,20(5): 559-561.

[12]馮丹,魯啟洪.荷丹片對老年冠心病伴高脂血癥患者血脂及炎性因子的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志,2015,13(7):926-927.

[13]康璇,范曉利,張沖,等.荷丹片與瑞舒伐他汀治療高脂血癥的療效及安全性評價[J].中國臨床研究,2012,25(12):1228-1229.

[14]胡玲,董美學,馮金洲,等.和肽素在腦血管疾病臨床應用中的研究進展[J].中華臨床醫師雜志:電子版,2015,9(9):1690-1693.

[15]王偉佳,張秀明,王前,等.NT-proBNP和BNP檢測在急性腦梗死合并心力衰竭患者的診斷性能比較研究[J].中華檢驗醫學雜志,2012,35(10):890-893.

（張蕾 編輯）

Rosuvastatin combined with Hedan tablets in treatment of acute cerebral infarction and effect on levels of copeptin and NT-proBNP

Yan-ling Li1,Hua Guo2,Ai-fan Li1,Jie-wen Zhang3
(1.Department of Neurology,the First Zhengzhou People's Hospital,Zhengzhou,Henan 450004, China;2.Department of Radiology,the First Affiliated Hospital,Henan University of Science and Technology,Luoyang,Henan 471003,China;3.Department of Neurology,People's Hospital Affiliated to Zhengzhou University,Zhengzhou,Henan 450000,China)

Objective To study the effect of Rosuvastatin combined Hedan tablets on treatment of acute cerebral infarction and its influence on the levels of copeptin and N-terminal pro-brain natriuretic peptide(NT-proBNP). Methods Ninety-three patients with acute cerebral infarction treated in our hospital from March 2013 to April 2015 were divided into treatment group and control group according to the random number table.The control group received Rosuvastatin tablets,the treatment group was treated with Rosuvastatin and Hedan tablets.Results There was no significant difference in the total effective rate between the two groups(χ2=2.461,P=0.117).The level of LDL-C in the treatment group was significantly lower than that in the control group(t=2.318,P=0.023),and the The level of HDL-C in the treatment group was significantly higher than that in the control group(t=2.784,P= 0.007).The rate of the patients with standard LDL-C level in the treatment group was significantly higher than that in the control group(χ2=4.301,P=0.038).The total incidence of adverse reactions in the control group was significantly higher than that in the treatment group(χ2=4.301,P=0.038).After treatment,the copeptin and NT-

Rosuvastatin;Hedan tablet;acute cerebral infarction;copeptin;N-terminal pro-brain natriuretic peptide

R743.3

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.22.013

1005-8982（2016）22-0059-05

2016-02-23

proBNP levels in the treatment group were significantly lower than those in the control group(P＜0.05). Conclusions Rosuvastatin combined Hedan tablets has similar clinical curative effect to large dose of Rosuvastatin in treatment of acute cerebral infarction,but its total incidence of adverse reactions is significantly reduced,and has higher security.At the same time,it maybe improve the prognosis of patients.