阿加曲班聯合硫酸氫氯吡格雷治療急性腦梗死療效及安全性評估

孫慧勤劉芷含張青山

阿加曲班聯合硫酸氫氯吡格雷治療急性腦梗死療效及安全性評估

孫慧勤1劉芷含2張青山1

目的 觀察阿加曲班和硫酸氫氯吡格雷聯合應用及單用阿加曲班抗凝在治療急性腦梗死治療效果比較及風險評估。方法 選取我院急性腦梗死發病48 h內入院患者110例，隨機分成兩組，一組為常規腦保護，活血化瘀治療基礎上單用阿加曲班抗凝組；另一組為常規治療基礎上阿加曲班抗凝聯合硫酸氫氯吡格雷抗血小板治療。治療前、治療48 h后、1周后及2周后以美國國立衛生院卒中量表（NIHSS）評分評估兩組患者神經功能變化并對比二者患者凝血功能相關指標變化情況，同時觀察記錄患者的不良反應。結果 （1）阿加曲班聯用硫酸氫氯吡格雷較單用阿加曲班神經功能評分改善明顯，且無增加明顯不良反應；（2）阿加曲班及阿加曲班聯用硫酸氫氯吡格雷治療1周時神經功能恢復尤為顯著，此后恢復較慢。結論 阿加曲班聯合硫酸氫氯吡格雷治療急性腦梗死安全有效。

急性腦梗死；阿加曲班；凝血功能

腦梗死是目前危及人類健康及生命的最常見疾病之一，其發病兇險，對患者的生存質量產生極大的不良影響，增加社會的負擔，若能得到及時救治一定程度上可以提高患者的生活質量，并減少腦梗死隨之帶來的后遺癥，從而減少社會及家庭負擔。故腦梗死早期治療非常關鍵，目前最有效的治療方案為發病早期4.5 h內評估患者后行阿替普酶溶栓治療，但目前在國內由于患者及家人對于腦梗死發病形式認識的不足，及從發病到醫院中間各種環節影響因素最終導致患者到達醫院時間已過溶栓時間窗，錯失溶栓良機，故而具有溶栓機會的患者少之又少[1]。對于這些仍處在急性期的患者除了一般常規治療外，如何最大程度上獲得最佳治療效果同時又可以盡量避免其引起的不良反應變得至關重要。

氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，為目前治療腦梗死重要的藥物之一。阿加曲班是一種凝血酶抑制劑，可逆地與凝血酶活性位點結合。阿加曲班的抗血栓作用不需要輔助因子抗凝血酶Ⅲ。阿加曲班通過抑制凝血酶的反應，形成各種凝血因子而發揮作用。其目前已經作為急性腦梗死早期藥物治療之一[2]，一定程度上可以改善神經功能缺損癥狀，但考慮到不良反應及可能出現的風險，既往針對急性腦梗死應用阿加曲班同時均已避免阿司匹林及硫酸氫氯吡格雷的應用。但仔細斟酌阿加曲斑及硫酸氫氯吡格雷的作用機理，二者作用大有不同，故本次研究旨在以安全為前提，二者聯用同時與單用阿加曲班抗凝比較，對比二者在改善神經功能缺損方面的區別及風險比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取徐州市中心醫院2015年1月～2016年7月在我科室進行治療的急性腦梗死患者110例作為研究對象，患者均在發病48 h內到醫院進行診治。110例患者中，男60例，女50例，隨機分成兩組，每組患者55例。阿加曲班組，年齡46～76歲，平均年齡為（60.1±5.7）歲；聯合用藥組，年齡41～72歲，平均年齡為（57.9±7.7）歲，兩組患者各項指標相比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：（1）發病時間為6～48 h；（2）經影像學檢查確診為急性腦梗死；（3）均符合全國第四屆腦血管病學術會議的診斷標準；（4）血常規，凝血功能正常；（5）無消化道出血等近期出血疾病史；（6）患者或家屬同意應用阿加曲班。排除標準：（1）腦出血及腦梗死伴有滲血；（2）其他系統出血性疾病及出血傾向；（3）近期手術史；（4）不同程度的意識障礙，嚴重臟器功能不全及全身并發癥。該項研究經醫院倫理委員會同意，入組患者及家人簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組分別給予腦保護，活血化瘀，對癥支持治療，阿加曲班組在此治療基礎上給予阿加曲班（達貝，天津藥物研究院藥業有限責任公司，國藥準字 H20050918，規格：20 ml/10 mg每支）治療；聯合用藥組自入院當天開始給予硫酸氫氯吡格雷（波立維，生產企業：Sanofi Winthrop industrie，委托企業：賽諾菲杭州制藥有限公司，進口藥品注冊證號：H20080268，進口藥品分裝批準文號：國藥準字J20080090，規格：75 mg/片）75 mg，每天早上1粒口服，另給予阿加曲班靜脈應用。兩組阿加曲班應用方法相同，均為前2天內每天6支阿加曲班以適量的輸液稀釋，經24 h持續靜脈滴注。其后5 d中每天早晚各一次阿加曲班10 mg入液靜滴，每次靜脈滴注3 h。7 d后阿加曲班組結束應用后，兩組均口服硫酸氫氯吡格雷75 mg，每天早上1粒。凝血功能抽取時間為用藥前，用藥后48 h，1周后及2周后。

1.3 觀察指標及判定標準

采用NIHSS評分評估患者神經功能缺損改善情況；采用Barthel指數評估患者神經功能變化情況，Barthel指數分為4級：（1）≥60分，生活基本自理；（2）41～60分，生活需要幫助；（3）22～40分，生活需要極大幫助；（4）≤21分，生活完全需要幫助；不同時間點抽取靜脈血檢測凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數據進行分析處理，計量資料以（均數±標準差）表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組NIHSS、Barthel評分比較

治療前，兩組患者NIHSS評分、Barthel指數評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療1周后，兩組NIHSS評分均低于用藥前，另外聯合用藥組評分低于單用阿加曲班組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。治療1周后，兩組患者Barthel指數評分均明顯高于用藥前，且聯合用藥組評分高于阿加曲班組評分，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1，表2。

2.2 兩組凝血功能比較

表1 兩組治療前后NIHSS評分比較（±s）

表1 兩組治療前后NIHSS評分比較（±s）

注：聯用藥物組指阿加曲班與硫酸氫氯吡格雷聯用；與治療前相比，*P＜0.05；與阿加曲班組相比，#P＜0.05

NIHSS評分治療前 48 h 1周 2周阿加曲班組 55 12.63±3.43 12.44±3.37 10.19±3.05* 9.76±2.77*聯用藥物組 55 13.65±3.96 13.40±3.56 8.84±2.63*# 7.58±2.63*#組別 n

表2 兩組治療前后Barthel指數評分比較（±s）

表2 兩組治療前后Barthel指數評分比較（±s）

注：聯用藥物組指阿加曲班與硫酸氫氯吡格雷聯用，與治療前相比，*P＜0.05；與阿加曲班組相比，#P＜0.05

組別 n Barthel評分治療前 48 h 1周 2周阿加曲班組 55 50.83±22.27 51.41±13.85 53.29±15.87* 57.76±14.74*聯用藥物組 55 51±17.86 52.79±17.43 59.11±18.61*# 63.08±15.13*#

表3 兩組治療前后凝血功能比較（±s）

表3 兩組治療前后凝血功能比較（±s）

注：聯用藥物組指阿加曲班與硫酸氫氯吡格雷聯用，與治療前相比，*P＜0.05

組別 n TT（s） PT（s） APTT（s）阿加曲班組 55治療前 18.51±1.23 12.43±0.97 34.59±4.97 48 h 22.15±2.17* 14.12±1.35* 39.12±3.76* 1周 23.01±1.89* 15.21±2.03* 41.09±2.01* 2周 19.11±1.23 13.31±1.72 35.14±3.05聯合用藥組 55治療前 18.37±1.17 12.21±0.57 33.38±4.45 48 h 23.09±2.06* 15.76±2.06* 40.09±3.46* 1周 22.75±1.36* 16.19±2.32* 42.14±2.23* 2周 19.56±1.14 14.06±1.23 35.36±3.13

治療前，兩組凝血功能PT、TT、APTT對比，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療2 d后，兩組TT、APTT長于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療后各時點凝血功能指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.3 兩組患者對比不良反應

聯合用藥組無腦出血，消化道出血等發生，其中有2例牙齦出血；阿加曲班組無不良反應發生，兩組不良反應對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

對急性腦梗死治療而言，爭取時間可以大大提高治療效果，但是各種原因導致患者溶栓時間窗內不能得到到達醫院進行溶栓治療[3-4]，故而對于這些患者尋求更有效的治療方法尤為重要。阿加曲班1970年最初應用于日本[5]，其通過與凝血酶催化位點可逆性結合，達到抑制凝血酶的作用[6]，其抗栓作用不需抗凝血酶Ⅲ，主要是通過抑制凝血酶催化或誘導的反應，且阿加曲班對凝血酶具有高度選擇性。其對絲氨酸蛋白酶幾乎無影響，安全性高[7-8]。硫酸氫氯吡格雷抑制ADP介導的GPⅡh／Ⅲa復合物的活化，而抑制血小板聚集，已經長期應用于治療腦梗死治療。阿加曲班和硫酸氫氯吡格雷聯作用機理不同，二者聯用可加強抗血栓作用。研究表明阿加曲班單用及二者聯合應用后均較治療前有明顯神經功能恢復，且聯用藥物組功能恢復較單用阿加曲班組進步顯著，且一般第1周時患者神經功能恢復明顯。并且無增加不良反應。

綜上所述，阿加曲班聯合硫酸氫氯吡格雷有效安全，適用于臨床中。

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The Efficacy and Safety Evaluation of Argatroban Combines With Clopidogrel Hydrogen Sulfate in the Treatment of Acute Cerebral Infarction

SUN Huiqin1LIU Zhihan2ZHANG Qingshan11 Department of Neurology, Xuzhou Central Hospital, Xuzhou Jiangsu 221000, China, 2 Department of Neurology, Xuzhou Medical College Affiliated Hospital, Xuzhou Jiangsu 221000, China

Objective To compare the different effects of combined application of argatroban and clopidogrel hydrogen sulfate, and separate application of argatroban anticoagulant in the treatment of acute cerebral infarction and evaluate the risks. Methods 110 cases of acute cerebral infarction patients admitted to our hospital within 48 hours of occurrence were selected, and randomly divided into two groups. One group was treated by routine cerebral protection, and prescribed with argatroban anticoagulant on the basis of blood circulation therapy. Other group was treated with the combined application of argatroban and clopidogrel

Acute cerebral infarction, Argatroban, Coagulation function

R473.31

A

1674-9308（2016）32-0191-04

10.3969/j.issn.1674-9308.2016.32.107

1 徐州市中心醫院神經內科，江蘇 徐州 221000；2 徐州醫學院附屬醫院神經內科，江蘇 徐州 221000

張青山，E-mail：xzzhangqs@126.com

hydrogen sulfate anti-platelet on the basis of conventional therapy. The neurological function changes and coagulation function changes of the patients in two groups were evaluated and compared with NIHSS scale after 48 h, 1 week and 2 weeks of the treatment;meanwhile, the side effects of patients were recorded. Results (1) Neurological function of patients treated with the combined application of argatroban and clopidogrel hydrogen sulfate is much better improved than patients treated with separate application of argatroban, and no significant adverse effect was observed. (2) The recovery of neurological function achieved the most significant improvement at 1week after the treatment, and then slowed down. This conclusion is suitable for the combined application of argatroban and clopidogrel hydrogen sulfate, and separate application of argatroban in patients. Conclusion Combined therapy with clopidagrel hydrogen sulfate and argatroban of acute cerebral infarction is safe and effective.