復方苦參注射液在抗頭頸部惡性腫瘤中的應用

鄭　娟(綜述)　周　梁(審校)

(復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院頭頸外科　上海　200031)

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復方苦參注射液在抗頭頸部惡性腫瘤中的應用

鄭娟(綜述)周梁△(審校)

(復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院頭頸外科上海200031)

【摘要】復方苦參注射液是一種廣泛應用于臨床的純中藥制劑,由苦參、白土苓等中草藥提取加工而成,主要含苦參堿、氧化苦參堿等有效成分,近年來其在抗頭頸部惡性腫瘤 (head and neck carcinoma,HNC)中的應用越來越受到關注。本文就復方苦參注射液與放化療聯合應用的增效減毒、增強免疫系統保護作用、緩解癌性疼痛等臨床應用,及其抑制腫瘤細胞增殖、阻滯腫瘤細胞周期、促進腫瘤細胞凋亡、逆轉腫瘤細胞耐藥性等作用機制進行綜述,探討其在頭頸部惡性腫瘤中的應用價值。

【關鍵詞】復方苦參注射液;頭頸部惡性腫瘤;放化療聯合應用;癌性疼痛

*This work was supported by the Science and Technology Commission of Shanghai Municipality,China (12JC1402100).

頭頸部惡性腫瘤(head and neck carcinoma，HNC)尤其是頭頸部鱗狀細胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)位列人類常見惡性腫瘤第6位[1],以局部病變為主,遠處轉移風險較低。中醫理論認為腫瘤發生的內因為臟腑功能失調,正虛于內,邪毒乘虛侵襲,致臟腑功能失調,痰熱瘀毒等搏結于鼻竅,阻塞經絡,日久而成癌腫,因此中醫講究“扶正培本,祛邪抗癌”。

復方苦參注射液是以苦參為主的純中藥制劑,由苦參、白土苓等多種中草藥提取加工而成,主要成分是苦參含苦參堿、氧化苦參堿等生物堿和黃酮類化合物等活性成分,具有清熱燥濕、利水退黃的功效;白土苓具有健脾除濕、祛風、解毒的功效。復方苦參注射液在肺癌[2-3]、肝癌[4-5]及婦科腫瘤[6-7]中的應用已相當成熟,它在HNC中的應用也受到越來越多學者的重視,尤其是在其與放化療聯合應用后增效減毒、提高患者免疫力、緩解癌痛等方面。復方苦參注射液作用的分子機制研究也越來越深入明晰,這對如何改進中藥制劑的配伍、劑型及如何更加有效地控制用量、合理聯合用藥具有重要指導意義,為此本文將復方苦參注射液在HNC中的應用研究進行綜述。

臨床應用雖然已有不少實驗研究表明復方苦參注射液具有直接殺傷HNC細胞、抑制腫瘤生長的作用[8-10],但其作為一線抗腫瘤藥物應用于HNC的治療仍停留在實驗階段,目前主要應用于以下幾個方面。

聯合放化療的增效減毒作用HNC發現時多為中晚期,故其治療以手術聯合放化療為主。當前,同步放化療已成為臨床上治療HNC的主要手段之一。大量的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCT)及半隨機對照試驗表明，復方苦參注射液輔助放化療治療腫瘤具有增效減毒作用,能提高患者生活質量,具有臨床應用價值。蘇瑞等[11]通過對大量RCT數據進行Meta分析,系統評價了復方苦參注射液聯合放化療對腫瘤的治療效果:提高腫瘤患者的總體反應率、 臨床獲益、生存質量評分、1年生存率及2年生存率。

部分研究提示放療聯合復方苦參注射液可以提高HNC患者的近期緩解率(完全緩解率和部分緩解率),具有增強放療效果的作用[12-14],然而也有研究表明復方苦參注射液聯合放療的增效效果并不明顯[15-17],這可能與實驗選取的觀察時間點、患者的臨床分期不同以及觀察的樣本量不足有關,因此需要更多、更大樣本量的臨床研究進行更加深入的探討。

雖然放化療具有十分明顯的療效,但其毒性作用和不良反應較大,射線在殺傷腫瘤細胞的同時也可以直接損傷正常黏膜和皮膚,同時可使照射野內的微血管管壁腫脹、血管發生痙攣、管腔狹窄或堵塞,使受損傷部位供血不良嚴重，從而影響損傷部位愈合,嚴重者還可誘發潰瘍、繼發感染,進而造成咽痛、飲水及進食困難等,化療藥物帶來的骨髓抑制及消化道反應也影響了患者的治療反應,不利于患者的持續治療及康復,限制了其療效的發揮。因此,降低放化療的毒性作用和不良反應,提高放化療療效已成為腫瘤冶療的一個重要研究內容。

中醫理論認為放療所致損傷為熱邪入侵、內外熱毒、化火灼津,而復方苦參注射液的主要成分苦參、白土苓等均具有清熱燥濕、解毒散結、利濕泄濁的功效。近年來許多學者對復方苦參注射液聯合放化療治療HNC的效果進行了臨床研究,研究結果均表明復方苦參注射液配合放化療能明顯減輕放化療所致的口腔黏膜炎、放射性皮炎等不良作用,提高患者對放化療的耐受性。黃曉智等[18]對76例HNSCC患者進行研究,結果提示復方苦參注射液的應用雖然不能明顯提高放化療的近期療效,但其在降低放化療所致的口咽疼痛、惡心、嘔吐、肝功能損害、皮膚損害等毒性作用和不良反應方面具有較明顯的作用,在改善患者生活質量方面也具有明顯效果,Karnofsky評分較對照組明顯提高,與其他學者的臨床研究結果一致[17,19-20]。

增強機體免疫系統的保護作用患者的免疫狀態與腫瘤的發展、轉歸息息相關,而惡性腫瘤患者往往處于免疫力低下狀態,因此提高患者的免疫力成為惡性腫瘤治療的一個重要方面。腫瘤免疫包括細胞免疫和體液免疫,以細胞免疫為主,其中細胞免疫分為兩種:(1)Tp(CD4+)細胞主導的遲發型超敏反應;(2)Th1(CD8+)細胞主導的細胞毒性免疫反應;另外，T細胞的亞群Treg細胞則可抑制腫瘤免疫。中藥可以改善患者體內腫瘤的免疫微環境,提高患者免疫力，從而調節患者的抗腫瘤反應。

藥理學研究表明苦參具有免疫促進作用,其在動物體內的細胞免疫作用與臨床觀察的雙鏈酶反應增強的細胞免疫促進作用一致。有學者通過動物炎癥及腫瘤模型的實驗研究揭示復方苦參注射液具有調節腫瘤患者體內淋巴細胞轉換率、升高CD4+、CD8+T淋巴細胞水平、調節T淋巴細胞亞群比例、提高CD4+/CD8+比值、增強自然殺傷(natrual kill,NK)細胞等免疫細胞活性以及降低IgG、IgE、IgM水平，進而調節人體內的免疫平衡的作用[21-22],這與復方苦參注射液改善乳腺癌和宮頸癌患者免疫功能的研究結論相一致[6-7]。

緩解癌性疼痛癌性疼痛(以下簡稱“癌痛”)是癌癥患者尤其是中晚期、終末期癌癥患者的主要癥狀之一,在HNC患者中較晚出現,一般由三叉神經或舌咽神經引起:咽喉腫瘤所致舌咽神經、迷走神經受損可引起耳部牽涉痛;下咽腫瘤或舌底腫瘤可通過迷走神經耳支引起耳痛。癌痛通過干擾患者軀體、精神心理及社會等方面而全面干擾其生活質量,WHO已將控制疼痛列為第3種抗癌治療手段。由于癌痛的病因較為復雜,同時夾雜著心理及社會等因素影響,因此需要中西醫結合治療。

許多臨床研究證實復方苦參注射液在治療惡性腫瘤患者癌痛方面具有獨到優勢,其單獨應用或聯合鎮痛西藥可發揮明顯療效。Higashiyama等[23]研究發現，苦參的有效成分苦參堿通過刺激衰減的腦啡肽樣神經元,激活脊髓上的阿片受體從而達到鎮痛的效果。陳衍智等[24]對比了復方苦參注射液與意施丁(Indometacin)治療輕度癌痛、復方苦參注射液與諾曼丁(Hydrochloride)治療中度癌痛的療效:雖然復方苦參注射液對于輕度癌痛的總體有效率與意施丁組、諾曼丁組比較,差異無統計學意義,且在疼痛緩解率方面不及意施丁、諾曼丁,但它在微效率方面優于意施丁和諾曼丁，且具有不良反應輕微的特點。黃康勤[25]進行的隨機陽性藥物對照非劣性實驗證實復方苦參注射液的最佳緩解時間以及持續時間分別優于吲哚美辛緩釋片對照組,對于輕度癌痛具有較好的療效,其效能不劣于對應的西藥。李亞軍等[26]經臨床研究證明復方苦參注射液聯合唑來磷酸及局部放療治療鼻咽癌骨轉移疼痛有明顯的協同作用,能提高近期療效,明顯改善晚期腫瘤患者疼痛并提高生活質量,其作為中西醫結合干預腫瘤預后的特色治療,具有臨床推廣價值。此外不少研究提示復方苦參聯合嗎啡可以使疼痛緩解率達80%以上[27];聯合熱療、放療也可有效緩解癌痛,同時其疼痛緩解持續時間長、不良反應小的特點也更加突出[28-29]。

分子作用機制中草藥成分復雜,有效成分及具體作用機制往往復雜難辨,復方苦參注射液主要成分為苦參,而苦參中發揮作用的主要為苦參堿、氧化苦參堿等生物堿。關于苦參堿與氧化苦參堿對HNC作用的分子機制的研究從未停止過,人們希望能深入了解其作用機制，從而能更好地應用于臨床,現將近年來的研究做一總結。

阻滯腫瘤細胞的細胞周期,抑制其增殖,誘導凋亡正常細胞周期是細胞正常存活及行使功能的必要條件,一旦細胞周期發生異常,細胞就可能進入無限增殖或走向凋亡。惡性腫瘤最大的特征就是腫瘤細胞具有無限增殖能力,因此抑制腫瘤細胞增殖就成為了抗癌藥物的重要靶點。細胞的增殖周期大致分為以下3 個階段：(1)G0/G1期,即DNA合成前期,主要為向DNA合成期過度準備物質上的條件；(2)S期,即進行DNA復制的時期；(3)G2/M期,即有絲分裂階段。對苦參堿與氧化苦參堿的體外研究結果表明，復方苦參注射液可將腫瘤細胞阻滯在S期或G0/G1期,這一差異與細胞株的不同有關,即其作用具有細胞特異性。

不同濃度苦參堿對喉癌細胞系Hep-2具有明顯抑制作用,且呈時間依賴性及劑量依賴性,通過將人喉癌細胞周期阻滯在S期,誘導喉癌細胞凋亡,抑制其增殖[9]。而氧化苦參堿可以通過抑制與細胞增殖分化相關的絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)家族ERK分子活性來抑制喉癌細胞系Hep-2增殖,同時可誘導凋亡,其途徑與上調促凋亡基因Bax表達,降低抑制凋亡基因Bcl-2表達有關[8]。何光耀等[30]研究證實，苦參堿能明顯上調移植瘤組織中Bax和Caspase-3 mRNA及蛋白的表達,下調Bcl-2 mRNA及蛋白的表達,推測苦參堿可能通過誘導凋亡抑制鼻咽癌裸鼠移植瘤的生長，從而發揮體內抗腫瘤作用。為了能更加有效地利用中藥中的活性成分,唐安洲課題組[31-32]構建了苦參堿改構體X(14-噻吩基次亞基苦參堿)，驗證了其促進鼻咽癌細胞株CNE1凋亡的作用更強、用量則更少,并證實苦參堿改構體可能通過上調凋亡相關蛋白Caspase-3,-8,-9來誘導凋亡,以及上調p53蛋白表達繼而使得抑制凋亡基因Bcl-2下調、促凋亡基因Bax上調，從而使細胞周期停滯在G1期。

降低腫瘤細胞侵襲力,逆轉腫瘤細胞耐藥性腫瘤的侵襲轉移關系到患者的治療及預后,有研究指出苦參的活性成分苦參堿對喉鱗癌細胞株Hep-2侵襲轉移具有影響,不同濃度苦參堿可有效抑制Hep-2細胞的黏附力、運動力和侵襲力,其機制可能是通過下調與腫瘤細胞侵襲密切相關的基質金屬蛋白酶(matrix met alloproteinase,MMP)-2和MMP-9 mRNA的表達[33]。

同期放化療是治療HNC的重要手段,但腫瘤細胞的多藥耐藥性卻使化療效果大打折扣,成為惡性腫瘤治療中的難題,嚴重影響了腫瘤治療的成功率。多藥耐藥性指腫瘤一旦對某種化療藥物產生耐藥性,就同時對其他結構上無關、作用機制各異的藥物也產生交叉耐藥性,是一種特殊的廣譜耐藥現象。其發生機制有:(1)細胞膜蛋白異常;(2)酶表達異常;(3)其他因素如細胞凋亡相關基因(Bcl-1、突變p53)等,均與耐藥性的發生有一定關系。張俊等[34]研究了苦參堿對鼻咽癌耐藥細胞株HONE1/DDP耐藥性的逆轉作用,通過給予耐藥細胞株不同濃度苦參堿及其衍生物,測定其對順鉑耐藥性的變化,結果表明作用24 h后耐藥性下降,逆轉指數達1.45和1.77,細胞株在細胞周期G0/G1明顯增加而S期則減少,其機制可能為苦參堿及其衍生物改變細胞周期分布、影響細胞凋亡相關的Bax、Bcl-2表達水平,下調Bax/Bcl-2比值及多藥耐藥相關蛋白的表達水平。

其他腫瘤免疫以細胞免疫為主,增強免疫細胞與腫瘤細胞之間的親和力,無疑可以增強免疫細胞的殺傷腫瘤作用,黃宇賢等[35]研究發現，苦參堿通過誘導自然殺傷細胞活化型NKG2D 配體高表達增強NK細胞對ABCG2high耐藥鼻咽癌細胞的識別作用，進而增強其殺傷活性。腫瘤細胞的分化程度與其惡性程度相關,分化程度越低則惡性程度越高,表現為形態上的幼稚性和功能上的異常性。利用藥物逆轉惡性腫瘤細胞的分化狀態,誘導其重新向正常細胞的方向分化是腫瘤治療的策略之一。體外實驗表明,苦參堿、氧化苦參堿具有誘導小鼠成纖維細胞向正常特定組織分化的作用[36]。苦參堿、氧化苦參堿能否誘導HNC分化還有待進一步研究。腫瘤血管生成是腫瘤生長的必要條件,靶向抑制腫瘤血管生成是抗腫瘤的一個主要策略,苦參堿等可下調血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等血管生長因子，從而抑制腫瘤血管生成,并進一步抑制腫瘤生長。

結語復方苦參注射液治療HNC安全有效,其在腫瘤抑制、與放化療聯合作用的減毒增效、增強免疫系統的保護作用及緩解癌痛方面效果明確,但研究時間相對較短,臨床研究資料相對不足,且相關研究的樣本量大多較少。復方苦參注射液發揮其抗腫瘤、減毒增效、增強免疫作用的具體分子機制的研究資料尚顯不足,且幾乎全部為體外實驗資料。體外與體內有很大不同,其體內作用機制仍有許多謎團等待我們進一步去揭示,其分子機制的進一步研究對于更加合理配伍藥物,確定劑型、劑量以及提煉精制新的復方制劑具有重要的指導意義,值得繼續不斷探索研究。

參考文獻

[1]SAMAN DM.A review of the epidemiology of oral and pharyngeal carcinoma:update[J].HeadNeckOncol,2012,4:1.

[2]代志軍,仵文英,王西京,等.復方苦參注射液對中晚期肺鱗癌化療患者免疫功能的影響[J].北京中醫藥大學學報,2005,28(6):77-79.

[3]馮柏,趙學群.復方苦參注射液對肺癌患者免疫功能的影響[J].中國藥房,2007,18(33):2612-2613.

[4]覃祖云.腹腔內注入復方苦參注射液治療肝癌合并腹水35例療效觀察[J].山東醫藥,2010,50(45):20.

[5]陳國榮,李君艷,郭康,等.復方苦參注射液聯合腹腔內化療治療肝癌腹水臨床觀察[J].中國中醫藥信息雜志,2013,20(11):66-67.

[6]王曉紅,李義慧,楊俊泉,等.復方苦參注射液對乳腺癌術后化療患者的療效及免疫功能的影響[J].中國全科醫學,2011,14(23):2696-2698.

[7]王雪琴,茅敏.復方苦參注射液對宮頸癌化療患者免疫功能影響[J].現代中西醫結合雜志,2014,23(24):2690-2691.

[8]胡勁,楊樂,何雪心,等.氧化苦參堿對喉癌細胞株Hep-2抑制增殖及誘導凋亡的實驗研究[J].山東醫藥,2007,47(32):21-23.

[9]邱景山,應根東,丁緯,等.苦參堿誘導人喉癌細胞Hep-2凋亡的實驗研究[J].中國醫師雜志,2008,10(11):1483-1485.

[10]胡萬寧,王曉紅,王建功,等.復方苦參注射液體外誘導鼻咽癌CNE2細胞凋亡的作用及機制[J].山東醫藥,2011,51(9):92-93.

[11]蘇瑞,李玲,徐宏彬,等.復方苦參注射液輔助放化療治療腫瘤的療效與安全性的系統評價[J].中國藥房,2013,24(44):4154-4162.

[12]謝強,趙蕩,劉興京,等.復方苦參注射液聯合適形調強放療治療鼻咽癌的臨床研究[J].國際內科學雜志,2008,35(3):133-135.

[13]沈澤天,武新虎,李兵,等.復方苦參注射液聯合適形調強放療治療局部晚期鼻咽癌的臨床觀察[J].腫瘤研究與臨床,2011,23(9):623-625.

[14]崔亞云,張紅雁,劉云琴,等.復方苦參聯合同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的臨床研究[J].中國醫學創新,2010,7(29):4-6.

[15]鐘妮,潘桂華,郭戈楊,等.復方苦參注射液在中晚期鼻咽癌患者同步放化療中的作用[J].腫瘤研究與臨床,2011,23(7):487-488.

[16]陳瑜.復方苦參注射液聯合放化療在中晚期鼻咽癌治療中的價值[J].中國醫藥指南,2012,10(30):609.

[17]費新雄,蔣中君,王剛勝,等.復方苦參注射液配合同期放化療治療局部晚期鼻咽癌的臨床觀察[J].天津醫藥,2012,40(12):1256-1258.

[18]黃曉智,王建功,王曉紅,等.復方苦參注射液聯合放化療治療晚期頭頸部鱗癌76例[J].中國煤炭工業醫學雜志,2012,15(12):1873-1875.

[19]謝岳云,馮亞琳,雷豐華,等.復方苦參注射液聯合同期放化療對局部晚期鼻咽癌的作用觀察[J].中國中醫藥信息雜志,2012,19(6):72-73.

[20]魏瑞,楊丁懿,姜武忠,等.復方苦參注射液聯合放化療治療Ⅲ期鼻咽癌的臨床觀察[J].中華腫瘤雜志,2011,33(5):391-394.

[21]程晶,胡健莉,吳紅革.巖舒注射液對中晚期腫瘤患者免疫功能的影響[J].中國中醫藥信息雜志,2004,11(6):478-479.

[22]熊玉蘭,王彥禮,孫建輝,等.巖舒注射液對荷瘤小鼠化療增效減毒及免疫功能的影響[J].中國中醫藥信息雜志,2006,13(11):48-50.

[23]HIGASHIYAMA K,TAKEUCHI Y,YAMAUCHI T,etal.Implication of the descending dynorphinergic neuron projecting to the spinal cord in the (+)-matrine-and (+)-allomatrine-induced antinociceptive effects[J].BiolPharmBull,2005,28(5):845-848.

[24]陳衍智,李元青,王薇,等.復方苦參注射液治療輕中度癌性疼痛的臨床研究[J].北京中醫藥大學學報,2012,35(1):61-64.

[25]黃康勤.復方苦參注射液治療輕度癌性疼痛的臨床研究[J].中醫臨床研究,2013,5(10):8-10.

[26]李亞軍,鄒彥,阮培剛,等.復方苦參注射液聯合西藥、放療綜合干預鼻咽癌骨轉移疼痛的臨床研究[J].時珍國醫國藥,2013,24(9):2277-2278.

[27]漆輝雄,杜珂.復方苦參注射液治療82例晚期癌痛患者的臨床觀察[J].重慶醫學,2013,42(9):1048-1050.

[28]趙永心,龍德,徐舒,等.熱療聯合復方苦參注射液改善晚期癌痛患者生存質量的臨床研究[J].中西醫結合研究,2013,5(3):125-127.

[29]鐘文,孫成英,劉曉嵐.復方苦參注射液聯合放療姑息治療晚期腫瘤147例[J].腫瘤研究與臨床,2012,24(1):49-50.

[30]何光耀,謝貌,唐安洲,等.苦參堿對人鼻咽癌CNE2細胞裸鼠移植瘤生長及凋亡相關基因表達的影響[J].鄭州大學學報:醫學版,2014,49(2):169-172.

[31]陳俊,唐安洲,梁鋼,等.苦參堿改構體X調控Caspase-3,Caspase-8和Caspase-9蛋白表達誘導人鼻咽癌CNE1凋亡的研究[J].中國藥理學通報,2013,29(8):1136-1140.

[32]陳俊,唐安洲,謝貌,等.苦參堿改構體X對人鼻咽癌CNE1細胞的凋亡誘導作用[J].中國實驗方劑學雜志,2013,19(17):266-270.

[33]李圓,周雪華,劉亭彥,等.苦參堿對喉鱗癌細胞株Hep-2侵襲轉移的影響[J].中國中西醫結合外科雜志,2012,18(3):261-264.

[34]張俊,唐安洲.苦參堿及其衍生物對人鼻咽癌細胞的耐藥逆轉作用[J].中藥材,2012,35(12):1989-1994.

[35]黃宇賢,王楊,孫明,等.苦參堿通過誘導NKG2D配體高表達增強NK細胞對ABCG2high耐藥鼻咽癌細胞殺傷活性[J].南方醫科大學學報,2009,29(7):1329-1332.

[36]XING Y,YAN F,LIU Y,etal.Matrine inhibits 3T3-L1 preadipocyte differentiation associated with suppression of ERK1/2 phosphorylation[J].BiochemBiophysResCommun,2010,396(3):691-695.

Application in anti-head and neck carcinoma of matrine compound injections

ZHENG Juan, ZHOU Liang△

(DepartmentofHeadandNeckSurgery,EyeandENTHospital,FudanUniversity,Shanghai200031,China)

【Abstract】Matrine compound injections is a traditional Chinese herb which used widely in clinical medicine.It is extracted and processed from several herbs like Sophora flavescens Ait and Smlax glabra Roxb,and mainly contains matrine and oxymatrine.The application of the injections in anti-head and neck carcinoma (HNC) got more and more attention in recent years.This article summarized its synergism and attenuation action combined with the adjuvant therapy of radiotherapy and chemotherapy,its potentiation role in the protection of the immune system and cancer pain remission,as well as its regulating machenisms:inhibiting cancer cells proliferation,inducing cell cycle arrest,eliciting apoptosis,reversing the multi-drug resistance and the like,meanwhile discussed the application value of this drug.

【Key words】matrine compound injections;head and neck carcinoma;the adjuvant therapy of radiotherapy and chemotherapy;cancer pain

(收稿日期:2015-04-10;編輯:王蔚)

【中圖分類號】R739.91

【文獻標識碼】B

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.02.020

△Corresponding authorE-mail:zhoulent@126.com