基于腦星型細胞瘤分子分型的MRI研究新進展

蘇昭鳳 綜述 李勇剛 審校

·綜述·

基于腦星型細胞瘤分子分型的MRI研究新進展

蘇昭鳳 綜述 李勇剛 審校

膠質瘤是常見的中樞神經系統原發性腫瘤，侵襲性強，預后差。膠質瘤不同的分子表型與預后及對治療的反應等密切相關。磁共振多模態成像能在體評估腫瘤在組織、細胞及分子水平的功能及代謝變化，在腫瘤分子分型研究中發揮重要作用。本文旨在綜述星形細胞腫瘤常見分子分型及其生物學行為的差異，以及磁共振成像在星形細胞瘤分子分型研究中的進展，為臨床開展腦星形細胞腫瘤的精準治療及早期預后評估提供參考依據。

星形細胞瘤； 磁共振成像； 分子分型； 精準治療

星形細胞腫瘤是最常見的原發性中樞神經系統腫瘤，以往診斷主要依靠組織病理學，但是后續觀察發現，組織病理學相同的腫瘤預后亦有顯著差異，如膠質母細胞瘤大部分預后差，一部分預后較好，但這些病變的顯微鏡下表現并無明顯差異。腦干II級星形細胞瘤兒童預后差，成人預后較好。通過遺傳學和表觀遺傳學等的分析發現，星形細胞腫瘤不同分子表型與其預后顯著相關，基于分子分型的星形細胞腫瘤精準診斷及治療也開始應用于臨床，筆者對腦星形細胞腫瘤的常見分子分型及MRI在其診斷中的研究進展做一綜述。

星形細胞腫瘤的分子表型及其生物學行為

腫瘤的發生是多基因多階段的過程，現就星形細胞瘤涉及的基因改變綜述如下。

異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)：突變主要發生在低級別膠質瘤和繼發性膠質母細胞瘤，最大程度切除IDH突變的間變性星形細胞瘤和膠質母細胞瘤的體積能延長患者的生存期，預后更好[1-2]。與膠質瘤發生發展相關的主要為IDH1/2，IDH突變后將ɑ-酮戊二酸轉變成2-羥基戊二酸(2-hydroxyglutarate，2-HG)。選擇性抑制IDH突變酶的藥物能顯著降低2-HG水平，逆轉IDH突變細胞中已改變的甲基化狀態[1]。

端粒酶逆轉錄酶(telomerase everse transcriptase，TERT)：突變主要發生在膠質母細胞瘤，有研究證實IDH1/2-TERT聯合突變者預后最好，而單獨發生TERT突變者預后最差[3]。

上皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)擴增主要與血管生成有關，可致間變性星形細胞腫瘤患者生存期縮短[4]，常見的分子靶向藥物通過競爭性抑制內源性配體與EGFR結合，導致EGFR介導的下游信號轉導通路和細胞學效應受阻，從而抑制一系列腫瘤性改變，常見的有尼妥珠單抗、拉帕替尼和吉非替尼等[5]。

c-MYC基因激活能降低具有明確侵襲性影像特征(室管膜和深部腦白質受侵、跨越中線的增強)的膠質母細胞瘤患者的生存期[6]，促進腫瘤細胞代謝改變，最常見的是被稱為Warburg效應的有氧糖酵解，其為腫瘤細胞的生長和增殖提供能量與底物[6]。基于此，標準治療方案聯合磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)抑制劑或其葡萄糖代謝通路中的其它靶向分子可能產生協調效應[1]。

002554星形細胞瘤中鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1(V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF)基因改變包括兩種類型，BRAF V600E突變和BRAF基因融合。BRAF V600E突變常發生于多形性黃色星形細胞瘤，患者生存期較長[7]，處于Ⅲ期臨床試驗階段的分子靶向藥物dabrafenib療效較好[8]。BRAF基因融合在毛細胞性星型細胞瘤中多見[9]。

O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)是由MGMT基因編碼的DNA修復蛋白，能保護正常組織免受烷基化的影響，而這也是腫瘤耐受烷基化藥物的主要原因之一，抑制MGMT表達或通過假性底物滅活MGMT活性能提高患者的預后[10]。MGMT甲基化可作為經典型膠質母細胞瘤的治療反應標志物，此型患者對放化療聯合治療的效果較好[11]。

1p和19q染色體上分別有遠端上游結合蛋白(far upstream element binding protein，FUBP)和CIC基因，這兩個基因缺失主要與少突膠質細胞瘤的發生相關[1]，實驗證明1p/19q聯合缺失型少突膠質細胞瘤對甲基芐肼-環己亞硝脲-長春新堿(procarbazine-lomustine-vincristine，PCV)化療方案反應較好。

CpG島指真核生物轉錄起始區域一段富含鳥嘌呤-胞嘧啶(GC)的序列，正常組織中CpG島是非甲基化的，DNA甲基化能關閉某些基因的活性而去甲基化則誘導基因重新活化和表達，膠質瘤CpG島甲基化表型(glioma CpG island methylator phenotype，G-CIMP)賦予神經元前型膠質母細胞瘤顯著的生存優勢[12]。

星形細胞腫瘤的分子分型

1.低級別膠質瘤的主要分類

Danie等[13]依據IDH突變、1p19q聯合缺失、TP53突變將WHO Ⅱ/Ⅲ級膠質瘤分為三類：IDH突變-聯合1p19q缺失、IDH突變-無聯合缺失和IDH野生型，而IDH突變-聯合1p19q缺失與少突膠質細胞瘤相關性最強，IDH突變者多定位于額葉，IDH野生型者年齡較大、多有家族性癌癥史。

Heather等[14]將WHO Ⅱ級膠質瘤分為四類：IDH突變-1p19q聯合缺失；IDH突變-無聯合缺失-ATRX缺失；IDH突變-無聯合缺失-ATRX野生型；IDH野生型，其中IDH突變-1p19q聯合缺失預后最好。

Benedikt等[15]將間變性膠質瘤分兩型：IDH突變和野生型，突變型又可細分為CIMP陽性-1p19q聯合缺失，主要見于少突膠質細胞瘤，可見TERT突變和MGMT甲基化，預后最好；CIMP陽性-無聯合缺失，主要見于星型細胞瘤，可見ɑ地中海貧血/智力遲緩綜合征X染色體相關基因(X-linked alpha thalassaemia mental retardation，ATRX)突變、MGMT甲基化；IDH野生型-CIMP陰性，其分子標志物改變與膠質母細胞瘤相似，預后最差。

Marcel等[16]在基于生長模式分型的基礎上，傾向于將大腦神經膠質瘤病主要分為兩型：Ⅰ型沒有固體腫塊，在特征上與彌漫性星形細胞瘤有明確區別，可能有脊髓浸潤和BRAF V600E突變；Ⅱ型有IDH1和p53突變，有固體腫塊，與彌漫性星形細胞瘤特征相似。

2．膠質母細胞瘤的分類

目前對膠質母細胞瘤的分類意見較為一致，主要分為神經元前型、神經元型、經典型和間質型四種亞型。經典型中19和20號染色體增殖廣泛；神經元前型常見CDK4和SOX2(Y染色體上的性別決定區盒2)增殖，non-G-CIMP+神經元前型有PDGFRA增殖，G-CIMP+亞型中ATRX突變、MYC增殖豐富，神經元前型的神經發生過程及基因表達與正常腦組織相似，其預后較好；間質型常見NF1基因失活，且腫瘤復發時傾向于表現此型，其預后差[12,17]。

基于分子分型的腦星形細胞腫瘤MRI研究進展

1.不同分子分型的星形細胞瘤常規MRI表現

常規MRI顯示，IDH突變的間變性星形細胞瘤、間變性少突膠質細胞瘤和間變性少突星形細胞瘤主要位于單腦葉，如額葉、顳葉或小腦，較少定位于中腦或者腦干等高手術風險區，且多以單邊模式生長，MRI上腫瘤邊界清晰，信號均勻，強化不明顯；IDH突變聯合1p/19q缺失的間變性少突膠質細胞瘤/間變性少突星形細胞瘤則不浸潤顳葉，且有較好的生物學行為[18-20]，而TERT突變的WHO Ⅱ、Ⅲ級膠質瘤多位于額葉，中線部位者TERT突變率低[21]；p53突變者腫瘤邊界不清晰。

無IDH突變的低級別膠質瘤患者，腫瘤多位于額顳島葉區域，腫瘤體積較大(>6cm)，MRI上呈浸潤性生長，且都為TP53陰性、無1p19q聯合缺失[22]。

膠質母細胞瘤增強可見腫瘤中心強化，邊緣不強化，MRI定位的活組織檢查發現，強化區主要是神經元前型、經典型和間質型，周邊非強化區主要是神經元型[23]。非強化區多為腫瘤細胞和正常神經細胞混雜，全切困難，但這些遺留部分往往引起復發，根據神經元型中的分子改變實施術后靶向治療，既可以避免藥物濫用引起的組織損傷，且可以有效控制腫瘤發展，只是未見到與神經元型相關的分子改變。與之前主要分析確切的基因突變、激活突變及其與不同集群的聯系不同，有研究者使用基于基因組模型的數據集成路徑識別算法(pathway recognition algorithm using data integration on genomic modelsm，PARADIGM)法檢查膠質母細胞瘤的整體信號通路激活，主要關注DNA拷貝數改變和基因表達，然后根據MRI表現確定了膠質母細胞瘤三個亞型：不規則形、球形和邊緣強化，且發現這三種亞型具有不同的生存模式、上下游調節基因和分子通路[21]。

2.磁共振灌注成像在星形細胞瘤分子分型中的應用

動脈自旋標記灌注成像和動態磁敏感灌注增強圖像顯示膠質瘤血流量增加，間接證實EGFR擴增促進腫瘤血管增生[24-25]。

間質型膠質母細胞瘤VEGF表達水平增高，腫瘤對比增強容積、T2/FLAIR高信號與增強的容積比是此亞型的標記，且比率明顯較小[26]。

3.MRS在星形細胞瘤分子分型中的應用

2-HG 為IDH基因突變產生的異常代謝物，在MRS上于2.25ppm附近有較高的信號峰[27]，其波譜圖像與γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、谷氨酸(Glutamicacid,Glu)、谷氨酰胺(Glutarnine,Gln)信號峰有重合，有研究者發現通過2D1H-MRS能將其區分開[28]，但使用短回波1H-MRS掃描時，需要考慮到GABA、Glu信號峰的干擾[29]。2-HG水平與腫瘤細胞數目相關， MRS能非侵入性、定量評估細胞減滅術后腫瘤細胞數目及腫瘤復發情況[30]。

除2-HG峰升高外還可見膽堿(choline，Cho)峰抬高、谷胱甘肽(glutathione,r-glutamyl cysteingl +glycine,GSH)水平降低，與非進展腫瘤相比，低級別膠質瘤惡變為高級別膠質瘤時Cho峰升高，其濃度與細胞密度相關，所以，IDH1突變時Cho峰升高可能反映了IDH1突變介導的細胞增殖[31]。

有研究者指出，將膠質瘤某些代謝物的比值作為量化指標所標示的腫瘤范圍，手術病理證實比增強檢查確定的腫瘤范圍大、準確性高，因此有望以此為標志確定腫瘤切除范圍，從而減少腫瘤復發。

前景與展望

目前膠質瘤的分子分型漸趨成熟，盡管不同的分子分型其MRI表現具有一定差異，但仍存在較大比例的交叉和重疊，缺乏特征性的MRI征象。因此，實現星形細胞腫瘤的精準診斷仍面臨巨大挑戰。各種新的MRI方法，包括T1-mapping、擴散峰度成像、體素內不相干運動成像(intravoxel incoherent motion imaging，IVIM) 等在顱腦領域中的應用，將有助于星型細胞腫瘤不同分子表型的診斷進展，而分子探針、靶向對比劑的潛在價值研究有待開展并深入探索。

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215006 蘇州，蘇州大學附屬第一醫院放射科

蘇昭鳳(1991-)，女，山東泰安人，碩士研究生，主要從事影像學研究工作。

R445.2； R739.41

A

1000-0313(2016)12-1231-03

10.13609/j.cnki.1000-0313.2016.12.028

2016-03-30

2016-06-15)