胰腺癌中STAT3信號通路作用及其機制的研究進展

周文濤(綜述) 王單松(審校)

(復旦大學附屬中山醫院普外科 上海 200032)

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胰腺癌中STAT3信號通路作用及其機制的研究進展

周文濤(綜述) 王單松△(審校)

(復旦大學附屬中山醫院普外科 上海 200032)

信號轉導與轉錄激活因子3 (signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)是介導細胞間信號轉導的經典轉錄因子。異常活化的STAT3信號通路通過抑制細胞凋亡、加速炎癥進展、誘導血管生成等方式參與胰腺癌的發生發展。阻斷該信號通路的活性能顯著抑制腫瘤細胞的惡性生物學行為。本文就STAT3信號通路在胰腺癌中的作用機制作一綜述,以期為胰腺癌的臨床治療提供新思路。

信號轉導與轉錄激活因子3; 信號通路; 胰腺癌; 機制

胰腺癌是一種惡性程度極高的消化系統腫瘤,中位生存期僅為4～6個月,五年生存率不足6%[1]。手術聯合輔助性放化療是目前治療胰腺癌的主要方法。但是,大多數患者在就診時已屬局部晚期或發生遠處轉移,僅10%的患者具有手術切除的可能,且術后的復發和轉移也導致胰腺癌的預后極差。因此,探討胰腺癌的發病機制,并從中尋找有效的治療靶點,以期能減緩甚至逆轉胰腺癌的發生發展過程,將是未來研究的重點。

信號轉導與轉錄激活因子3 (signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)是介導細胞間信號轉導的重要轉錄因子,參與細胞分化、免疫應答、胚胎發育等多種生理過程。近年來,大量研究顯示,STAT3在多種惡性腫瘤中異常活化,并與腫瘤細胞的增殖、凋亡、轉移等生物學行為緊密相關[2]。越來越多的證據表明,STAT3信號通路在胰腺癌的發生發展中發揮了重要作用,將其作為靶點有望為臨床治療提供新思路。本文將圍繞STAT3信號通路在胰腺癌發病機制及治療中的作用進行綜述。

STAT3的結構 信號轉導與轉錄激活因子(signal transducers and activators of transcription,STATs)是由7種同源蛋白質,即STAT1-STAT4,STAT5a,STAT5b及STAT6組成的高度保守的蛋白質家族。其中,STAT3與腫瘤的關系最為密切。人類編碼STAT3的基因位于第17號染色體(q21)。其蛋白質存在α、β、γ、δ 4種亞型,其中STAT3α是最主要的表達形式,行使STAT3絕大部分功能,其他3種亞型的作用尚不明確。STAT3具有STAT家族典型的蛋白質結構,即由N-端結構域、卷曲螺旋結構域、DNA結合結構域、連接結構域、Src2同源物(Src-homology 2,SH2)結構域以及C-端轉錄激活結構域組成,其中SH2結構域是幫助STAT3活化及穩定STAT3二聚體入核發揮作用的重要功能部分[3]。

STAT3信號通路的調控方式 STAT3信號通路存在多種激活途徑,STAT3第705位酪氨酸殘基(Tyr705)、第727位絲氨酸殘基(Ser727)及第685位賴氨酸殘基(Lys685)的化學修飾是其獲得活性的關鍵步驟,尤以Tyr705位點磷酸化最重要。生長因子如表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等可通過與相應受體結合并使其發生二聚化而活化,后者利用內源性酪氨酸激酶活性直接結合并磷酸化STAT3(p-STAT3)。細胞因子如IL-6、IL-10等與受體結合后,由于后者不具備內源性酪氨酸激酶活性,需先招募JAK激酶(janus kinase,JAK),使受體的酪氨酸殘基磷酸化,繼而募集STAT3并借助JAK使STAT3的Tyr705位點磷酸化[4]。此外,胞質內還存在非受體型酪氨酸激酶,如Src激酶家族(Src family of kinases,SFK)等,能直接磷酸化STAT3。除了Tyr705位點的磷酸化,STAT3的Ser727殘基也能被MAPK、PKC等絲氨酸激酶磷酸化,延長p-STAT3在核內的滯留時間并進一步增強其轉錄活性,而Lys685位點的乙酰化則與促進靶基因啟動子甲基化及抑制其相關表達[5]。

STAT3的磷酸化形式在正常細胞中僅能維持數分鐘到幾小時。這主要受控于廣泛存在的內源性負性調節蛋白,如細胞因子信號轉導抑制蛋白(suppressor of cytokine signaling proteins,SOCS)、活化STATs抑制蛋白(protein inhibitor of activated STATs,PIAS)及蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatases,PTPs)等[6]。SOCS家族通過結合JAK或受體阻斷STAT3的磷酸化,形成對STAT3信號轉導的負反饋調節。PIAS是一類小泛素化修飾體(small ubiquitin-like modifier,SUMO)連接酶,PIAS3可以使SUMO與STAT3共價連接,對STAT3進行翻譯后修飾,從而抑制STAT3活性。而SHP-2等酪氨酸磷酸酶則通過對p-STAT3及其上游激酶去磷酸化來抑制STAT3信號通路[7]。

STAT3信號通路在胰腺癌發生發展中的作用正常胰腺組織中,STAT3 信號通路受到嚴密調控。近年來研究發現,IL-6R/JAK2/STAT3通路在胰腺癌中被異常激活,且p-STAT3的表達量是影響胰腺癌患者預后的獨立危險因素。Gray等[8]研究發現,低氧環境能增強胰腺癌細胞中Src的活性從而上調STAT3的磷酸化水平并促進p-STAT3的入核定位。Scholz等[9]利用EGFR特異性阻斷劑AG1517及中和抗體處理胰腺癌細胞后,發現STAT3的DNA結合活性被明顯抑制,表明細胞分泌的EGFR刺激因子是STAT3活化的主要上游信號。此外,SOCS-1的表達缺失從而減弱對STAT3的負反饋抑制也是后者在胰腺癌中異常活化的重要原因。上述研究表明,STAT3信號通路在胰腺癌中存在多種激活方式,從而也提示該信號通路可能在胰腺癌的進展過程中具有重要作用。

STAT3信號通路與胰腺癌的發生 腺泡-導管化生(acinar-to-ductal metaplasia,ADM)及胰腺上皮內瘤變(pancreatic intraepithelial neoplasia,PanIN)均是胰腺癌重要的早期病理學改變。Corcoran等[10]運用雨蛙素誘導轉基因小鼠(Pdx1-Cre;LSL-KRASG12D)觀察胰腺癌發生過程發現,p-STAT3在ADM、PanIN及各期胰腺癌病變中均有異常活化,而正常對照組織中未檢測到p-STAT3信號。在上述小鼠模型中進一步敲除STAT3基因發現,胰腺組織內ADM及PanIN病灶均顯著減少且病變細胞增殖活性被明顯抑制。此外,胰腺間質組織中也能發現STAT3的活化,提示STAT3信號通路可能在上皮及間質中共同作用促進胰腺癌的發生。

STAT3信號通路與胰腺癌的發展 腫瘤細胞的異常增殖及抗凋亡是腫瘤進展及治療失敗的重要原因。STAT3通過對BCL-2、FAS、survivin及Cyclin D1等靶基因的調控促進多種腫瘤的異常增殖。其中,BCL-2家族是胰腺癌中第一個被發現的STAT3信號抗凋亡靶點。STAT3通過作用于BCL-XL基因啟動子促進其轉錄,阻斷STAT3信號通路能明顯減少BCL-XL的表達并推動FAS介導的凋亡過程[11]。MCL1是BCL-2家族又一重要成員,Huang等[12]在敲低STAT3后,發現MCL1的表達減少且胰腺癌細胞對腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL)的敏感性顯著增加。Glienke等[13]利用姜黃素抑制STAT3的磷酸化可誘導胰腺癌細胞凋亡,同時抗凋亡蛋白survivin的表達明顯下調,說明survivin可能是STAT3發揮抗凋亡作用的重要靶點。此外,STAT3通路能增強細胞周期蛋白活性,加速細胞周期進程而促進腫瘤細胞增殖。Cyclin D1是調控細胞周期的關鍵因子,通過與細胞周期依賴性蛋白激酶(cyclin dependent kinase,CDK)4、6形成活酶復合物調節下游基因表達而促進細胞周期從G1期進入S期。Toyonaga等[14]通過JAK特異性阻斷劑AG490抑制STAT3通路活性后,發現胰腺癌細胞增殖活性顯著降低且Cyclin D1的表達量明顯減少。

STAT3信號通路與胰腺癌的血管生成新生血管是腫瘤細胞獲取營養及發生轉移的重要通路。在眾多血管生成因子中,VEGF與腫瘤的血管生成較為密切。胰腺組織血供豐富,在正常胰腺的胰島中存在大量VEGF,而胰腺導管上皮細胞中則相對較少。Itakura等[15]發現胰腺導管腺癌存在VEGF的異常高表達。Wei等[16]通過異位移植瘤小鼠模型發現阻斷STAT3能減少胰腺癌組織中微血管的形成,且STAT3的活性與VEGF的表達量具有明顯相關性。進一步研究發現,p-STAT3能顯著激活VEGF啟動子,提示p-STAT3在胰腺癌中可直接調控VEGF轉錄而誘導新生血管的形成。近來,有報道指出STAT3也能調節血管生成因子bFGF促進血管內皮細胞的增殖和遷移,但其在胰腺癌中的作用還有待研究。

STAT3信號通路與胰腺癌的轉移是導致胰腺癌預后不良最為關鍵的因素,但目前對轉移機制的認識尚未完全清楚。多種癌基因的突變、抑癌基因和轉移抑制基因的失活、生長因子及其受體的異常表達等均是腫瘤轉移進程中的重要分子機制。STAT3作為生長因子信號轉導通路的關鍵位點,參與了多種腫瘤轉移的調控。研究顯示,p-STAT3的表達水平與胰腺癌患者的血管浸潤、淋巴結轉移等臨床病理參數顯著相關,提示STAT3信號通路可能參與胰腺癌的侵襲、轉移等生物學行為。進一步研究發現,STAT3的活性與胰腺癌細胞體外侵襲能力呈明顯正相關,阻斷STAT3的磷酸化能減弱胰腺癌細胞對細胞外基質的黏附能力[17]。Qiu等[18]利用裸鼠模型研究發現,沉默STAT3可明顯減弱胰腺癌細胞的體內侵襲和轉移能力。此外,通過免疫組化分析胰腺癌肺轉移組織發現,STAT3、VEGF及基質金屬蛋白酶-2(matrix metallo-proteinases inhibits-2,MMP-2)均呈高表達,而在干擾STAT3表達的胰腺癌細胞中VEGF和MMP-2的mRNA水平均降低,提示VEGF及MMP-2可能是STAT3信號通路參與胰腺癌轉移的重要靶點。最近,Huang等[19]發現STAT3通過調控snail基因參與上皮間質轉化,這也是胰腺癌轉移的一個重要機制。

STAT3信號通路與炎癥 胰腺炎是胰腺癌公認的危險因素,能顯著加速胰腺上皮內瘤變進展為胰腺癌,而炎性腫瘤微環境在推動胰腺癌發展中也具有重要作用。Fukuda等[20]在KRAS突變的胰腺炎小鼠模型中研究發現,STAT3的缺失可以明顯減少PanIN病變的形成以及炎性細胞的浸潤。進一步在胰腺癌小鼠中敲除STAT3后發現,腫瘤微環境中炎性細胞數量及細胞因子IL-6、IL-1β及炎性介質ICAM1、COX2等的表達均明顯減少。Lesina等[21]研究表明,炎性細胞釋放IL-6激活STAT3信號通路是促進炎癥相關胰腺癌發生的關鍵因素。此外,胰腺癌基質中的巨噬細胞可分泌大量IL-6,與可溶性IL-6受體結合后使腫瘤細胞表面跨膜受體gp130形成同源二聚體,活化下游的JAK,從而激活STAT3通路發揮生物學作用。上述研究結果表明,炎癥在胰腺癌的進展過程中扮演重要角色,而“抗炎”治療可能使胰腺癌患者獲益。

胰腺癌中STAT3信號通路與其他信號通路的關系 腫瘤的發生發展涉及多條信號通路的異常活化,STAT3作為轉錄因子,與眾多促癌因子及抑癌因子間存在相互作用,從而使STAT3信號通路與其他信號通路交互影響,共同參與腫瘤的調控。

STAT3信號通路和轉化生長因子信號通路 轉化生長因子(transforming growth factor β,TGF-β)信號通路是廣泛認可的介導胰腺癌上皮間質轉化,促進其侵襲、轉移的關鍵信號通路。該信號通路通過Smad4依賴途徑及非依賴途徑參與下游轉錄因子對靶基因的調控。Zhao等[22]在回復Smad4表達的胰腺癌細胞中發現,TGF-β信號通路能顯著抑制STAT3 Tyr705位點的磷酸化并可阻斷IL-6介導的STAT3活化。進一步研究發現,該抑制作用主要通過Smad4依賴途徑介導的ERK1/2的激活,后者能直接下調STAT3 Tyr705位點的磷酸化。此外,在Smad4缺失的胰腺癌細胞中敲低STAT3表達后,TGF-β信號通路調控的腫瘤細胞侵襲能力明顯減弱。由于Smad4在多數胰腺癌組織中表達缺失,失去對STAT3信號通路的抑制作用,導致TGF-β信號通路與STAT3信號通路共同促進胰腺癌的進展。

STAT3信號通路和Wnt信號通路 Wnt信號通路在胰腺早期發育中具有關鍵作用,而其異常活化則與胰腺癌的發生發展密切相關。β-catenin是Wnt通路的關鍵調控因子,其在胞質中積聚并轉運入核,與TCF結合后轉化為TCF/β-catenin轉錄激活因子,最終調控特異性靶基因的轉錄。Pramanik等[23]研究表明,用IL-6激活STAT3或過表達STAT3均能上調β-catenin與TCF的水平并促進其靶基因Cyclin D1及c-Myc的表達,從而促進胰腺癌細胞的生長。糖原合酶激酶3β (glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)是Wnt通路的重要負調控因子,Baumgart等[24]發現GSK-3β通過介導p-STAT3與活化T細胞核轉錄因子c2(nuclear factor of activated T cells c2,NFATc2)形成穩定復合物進而維持胰腺癌細胞的增殖活性,提示針對GSK-3β靶點的單一Wnt通路靶向藥物可能無法獲得理想療效。

STAT3信號通路與核因子信號通路 大量研究顯示,核因子(nuclear factor-κB,NF-κB)信號通路在胰腺癌中處于持續活化狀態,并且與腫瘤細胞的轉化、侵襲等多種惡性生物學行為相關。Gong等[25]發現,NF-κB與STAT3在胰腺癌細胞胞質中存在相互作用,敲低STAT3表達可提高NF-κB啟動子的活性并促進NF-κB在胞核中積聚。Zhang等[26]在研究吉西他濱誘導胰腺癌細胞多能性中發現,前者通過增加NF-κB核轉位而活化NF-κB信號通路,抑制NF-κB活性則明顯下調STAT3的磷酸化水平及其靶基因Bmi1、Sox2等的表達,同時胰腺癌細胞的多能性減弱,上述表明NF-κB信號通路與STAT3信號通路在吉西他濱誘導胰腺癌細胞多能性中發揮協同促進作用。

STAT3信號通路與胰腺癌的治療 STAT3信號通路在胰腺癌的發病機制中起到了重要作用,因此,該通路有望成為治療胰腺癌的潛在靶點。已有文獻報道,酪氨酸激酶抑制劑、小分子化合物、RNA干擾等可顯著抑制腫瘤細胞內STAT3活性,但都尚未應用于臨床,其安全性和有效性還有待進一步驗證。

酪氨酸激酶抑制劑 Tyr705位點磷酸化是STAT3獲得轉錄活性的重要步驟,因此,通過阻斷上游酪氨酸激酶能明顯抑制該通路的活性。AG-490是JAK2特異性抑制劑,研究顯示,AG-490能顯著降低STAT3磷酸化水平,進而減少VEGF、MMP-2的表達,同時胰腺癌細胞的轉移活性也被削弱[17]。最近,Gilabert等[27]利用胰腺癌小鼠研究發現,AG-490能改善胰腺癌所導致的惡病質。進一步研究表明,其主要是通過減少IL-6的產生進而阻斷IL-6/JAK2/STAT3的正反饋環路。葫蘆素是提取自葫蘆科和十字花科植物的另一常見酪氨酸酶抑制劑。研究發現,葫蘆素B、E能抑制胰腺癌細胞的增殖且呈劑量和時間依賴性,同時誘導細胞向G2/M期轉化及促進腫瘤細胞凋亡,其機制主要是抑制了STAT3信號通路[28]。

小分子化合物 小分子化合物主要通過在轉錄或轉錄后水平干擾STAT3表達以及在蛋白水平影響STAT3功能而發揮作用。Lin等[29]最近研發了針對胰腺癌的新型化合物FILL31及FILL32,其能在體外抑制STAT3的磷酸化、DNA結合能力以及轉錄活性而阻斷多種癌基因參與的胰腺癌進程。同時,FILL32也能在體內抑制腫瘤增殖、血管生成以及誘導胰腺癌細胞凋亡。此外,AUH-6-96、STA-21、P-V等化合物也被證實可以通過不同機制干擾STAT3信號通路活性,但其在胰腺癌中的作用還有待研究。

RNA干擾 RNA干擾(RNA interference,RNAi)作為轉錄后水平調控基因表達的分子生物學技術,早已廣泛運用于生命科學領域,其有效性及可行性也在多種腫瘤的研究中被充分證明。Huang等[30]利用短發卡RNA(short hairpin RNA,shRNA)沉默STAT3基因后發現,CyclinD1、Bcl-XL等靶基因的表達明顯下調,同時胰腺癌細胞體內外增殖、侵襲和轉移能力被顯著抑制。這說明RNAi技術可以有效干擾STAT3信號通路活性而改善胰腺癌的生物學行為。此外,為了獲得長期穩定的RNAi效應,還需借助逆轉錄病毒、腺病毒、慢病毒等表達載體,其中慢病毒載體可以安全有效地作用于人體。Yang等[31]通過構建STAT3小干擾RNA(small interfering RNA,siRNA)序列的慢病毒并感染細胞后,得到穩定敲低STAT3表達的胰腺癌細胞。進一步研究發現,干擾STAT3表達能抑制VEGF及MMP-2等靶基因的轉錄從而明顯減弱胰腺癌的侵襲能力。RNAi技術給胰腺癌的治療提供了新的策略,然而該技術并不能徹底敲除目的基因以及存在脫靶效應導致其干擾效率差異較大。另外,siRNA會觸發機體固有免疫應答,因而其安全性還有待論證。最近,CRISPR/Cas9技術給腫瘤的基因治療提供了新方法,它將明顯提高靶基因的敲除效率,在胰腺癌的治療領域擁有廣闊前景。

其他除了上述幾種常見的方法外,已有研究發現,反義寡核苷酸和誘餌寡核苷酸能在mRNA水平調控STAT3的表達,磷酸肽可以有效抑制STAT3的轉錄活性,但其在胰腺癌中的治療作用鮮有報道,有待進一步研究。

胰腺癌缺乏明顯的前期癥狀,進展迅速,因而手術切除率低。此外,術后的局部復發及遠處轉移,導致其療效不佳。大量證據顯示,STAT3信號通路在胰腺癌的發生發展中發揮著重要作用,而阻斷STAT3信號通路可以顯著改善胰腺癌細胞的生物學行為,使STAT3信號通路有可能成為治療胰腺癌的藥物靶點。綜上所述,對STAT3信號通路進行更深入的研究,不僅能對胰腺癌的發病機制有更深入的認識,還能為胰腺癌的治療提供新的方法。

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Advances in the role of STAT3 signaling pathway and its mechanisms in pancreatic cancer

ZHOU Wen-tao, WANG Dan-song△

(DepartmentofGeneralSurgery,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) is a classic transcription factor that mediates intracellular signal transduction.Aberrant activation of STAT3 signaling pathway takes a vital part in the initiation and progression of pancreatic cancer via inhibiting apoptosis,promoting inflammation,inducing angiogenesis and so on.Blocking this signaling pathway may suppress the malignant biologic behaviors of tumor cells.In this review,we discussed recent advances in the role of STAT3 signaling pathway and its mechanisms in pancreatic cancer,which would provide novel clinical strategies for the treatments.

signal transducer and activator of transcription 3; signaling pathway; pancreatic cancer; mechanism

R735.9

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2016.06.020

2016-03-28;編輯:沈玲)

△Corresponding author E-mail:wang.dansong@outlook.com