運動性腎損傷的產生機制及天然產物的保護作用

尹雨芳，林 強，宋 瑜

（北京聯合大學應用文理學院，北京 100191）

運動性腎損傷的產生機制及天然產物的保護作用

尹雨芳，林 強，宋 瑜

（北京聯合大學應用文理學院，北京 100191）

近年來，對過度訓練引起臟器損傷的研究受到學術界的重視。運動性腎損傷是體育競技或者高強度訓練過程中容易出現的器官損傷之一，會造成器官功能性不可逆損傷。運動性腎損傷與腎缺血再灌注有著密切聯系，而腎缺血再灌注又與諸多細胞因子之間的代謝有著緊密聯系。通過綜述由于過度訓練導致腎臟損傷的產生機制以及天然產物對運動性腎損傷的保護作用，為今后的研究提供參考。

腎損傷；機制；天然產物；運動

0 引言

運動員訓練的目的是盡可能提高運動員的運動能力，因此訓練的強度和時間是逐漸增加的，后一階段的運動量超過前一階段的運動量，這樣可以刺激肌體提高運動能力。在這個理想情況下，大負荷作為一種理想的刺激，肌體在訓練后產生超量恢復，體能恢復到超過原來的水平。但是，如果訓練負荷過大，使運動訓練與恢復時間長期失衡，運動員就會發生過度訓練。因此，過度訓練是一種訓練與恢復、運動與運動能力、應激與應激耐受性之間的失衡狀態。缺血再灌注損傷是一個十分復雜而又普遍存在的過程，組織損傷不僅發生在缺血缺氧的過程中，更重要的是發生在血管短暫阻塞之后血流再通過時，腎血供應恢復形成運動性腎缺血后的再灌注過程中，這種在缺血的基礎上恢復血流后引起更強烈的損傷現象稱為缺血再灌注損傷，因此，研究運動性腎損傷的機制及對其具有保護作用的天然產物對長期訓練的運動員以及臨床醫學都有重要的作用。

1 運動性腎損傷的產生機制

大量證據表明：腎臟缺血再灌注損傷是由先天性和繼承性免疫系統介導的一種炎癥性疾病。缺血性腎臟容易出現再灌注引起的炎癥反應，而神經導向分子Netrin-1可以調節炎癥反應。Tadagavadi R K等［1］研究了Netrin-1及其受體UNC5B在缺血再灌注引起的炎癥反應中的功能。腎缺血再灌注引起血清中Netrin-1水平的快速降低，在腎缺血再灌注之前或者之后，重組體Netrin-1的調節能減少腎損傷、細胞凋亡、單核細胞、中性粒細胞浸潤、細胞因子［白細胞介素-6（IL-6，interleukin-6，）、白細胞介素-1β（IL-1β，interleukin-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α，tumor necrosis factor，）和趨化因子［單核細胞趨化因子蛋白-1（MCP-1，monocyte chemotactic protein-1）、巨噬細胞衍生因子、單核因子誘導產生的γ型干擾素（IFN-γ，interferon-γ）、角質細胞衍生的趨化因子和具有6個半胱氨酸的趨化因子］的產生。分析白細胞上不同的Netrin-1受體，UNC5B受體顯示出非常高的表達水平，而UNC5C，UNC5D，neogenin則不然，UNC5A的表達水平較低。UNC5B受體的中和作用減弱了Netrin-1介導的對腎缺血再灌注損傷的保護作用，并且增加了單核細胞和中性粒細胞的浸潤，血清、腎臟細胞因子和趨化因子的產生，從而加重了腎臟損傷和腎小管細胞的凋亡。他們還研究了體外Netrin-1對輔助性T淋巴細胞（CD4T）的刺激作用，結果表明：其抑制了Th1（Th1輔助細胞）、Th2、Th17的細胞因子［白細胞介素-2（IL-2，interleukin-2），IL-6，白細胞介素-10（IL-10，interleukin-10），白細胞介素-13（IL-13，interleukin-13），白細胞介素-17（IL-17，interleukin-17），IFN-γ，白細胞介素-4（IL-4，interleukin-4）和TNF-α］的產生。所以，Netrin-1通過UNC5B受體對腎缺血再灌注損傷及其相關的腎臟炎癥反應起到減弱作用。此外，局部缺血腎損傷會導致管狀細胞的壞死和凋亡，并伴隨著間質炎性細胞的浸潤。Lee S等［2］研究了在腎缺血或者再灌注損傷后的48 h內加入陽性一氧化氮合酶促炎性巨噬細胞（M1），發現在之后的時間里精氨酸酶1、陽性甘露糖受體和非促炎性巨噬細胞（M2）占主導地位，并且，在缺血或者再灌注腎損傷之前巨噬細胞的損耗會減少腎臟損傷，而在損傷后3～5 d內巨噬細胞的損耗會減緩腎小管細胞的增殖和修復。在巨噬細胞耗盡的小鼠的再灌注損傷恢復期中加入干擾素刺激產生的骨髓巨噬細胞時，其恢復到了無巨噬細胞耗竭前的水平，這表明促炎性巨噬細胞加重了腎臟損傷。與此相反，M2表型巨噬細胞的出現與腎臟修復的增殖階段有關。體外研究表明：當干擾素刺激產生的促炎性巨噬細胞與腎小管細胞共同培養時，開始表達M2表型巨噬細胞的標記物。此外，當IL-4刺激產生M2表型巨噬細胞，但不是干擾素刺激產生的促炎性巨噬細胞時，促進了腎小管細胞的增殖。最后，用熒光標記追蹤發現，在腎損傷后，注入干擾素刺激產生的巨噬細胞后，在腎損傷修復的開始階段，炎性巨噬細胞可以轉換成M2表型巨噬細胞。這些研究表明：巨噬細胞經歷了從促炎性細胞到營養表型細胞的轉變，即表現為腎小管損傷到腎小管修復的轉換。另外，Shigeoka A A等［3］發現，核苷酸結合寡聚化結構域1（NOD1）和核苷酸結合寡聚化結構域2（NOD2）是細胞內固有的傳感器族成員，它們參與了包括局部缺血損傷在內的組織損傷過程中釋放的病原體和分子的先天性免疫反應。由于缺血損傷的腎臟特征是腎小管上皮細胞凋亡和炎癥反應，實驗比較了野生型小鼠、缺乏NOD1小鼠，缺乏NOD2小鼠，同時缺乏NOD1和NOD2的小鼠以及缺乏下游信號分子相互作用受體蛋白2的小鼠對腎缺血損傷的影響，結果顯示：NOD1和NOD2出現在小鼠和人的腎小管上皮細胞中，并且缺少這些受體的小鼠對腎缺血再灌注損傷有保護作用。缺乏NOD2和缺乏下游信號分子相互作用受體蛋白2的小鼠對腎損傷有顯著的保護作用，同時缺乏NOD1和NOD2的小鼠有更加顯著的保護作用。因此，盡管可能存在不同的腎缺血再灌注損傷的機制，但是細胞內的傳感器NOD1和NOD2在腎臟的急性缺血性損傷的發病機制中起著重要作用。

2 天然產物對運動性腎損傷的保護作用

2.1 冬蟲夏草

冬蟲夏草（Cordyeeps sinensis，CS）是一種名貴的中草藥，目前臨床常用的蟲草菌粉制劑為金水寶膠囊和百令膠囊，已在臨床廣泛應用于各種急慢性腎臟疾病的治療?，F代藥理學研究表明：冬蟲夏草的主要成分是D-甘露醇、蟲草酸、載體生物堿、19種氨基酸、多種維生素及微量元素，其具有改善心臟和腎臟細胞能量代謝和抗氧自由基的作用。周巧玲等的研究表明：冬蟲夏草能抑制高血壓腎病大鼠細胞間粘附分子-1（ICAM-1）和血管細胞間粘附分子-1（VCAM-1）的表達，從而發揮抗炎作用。［4］

2.2 參麥

Toll樣受體（toll like receptor，TLRs）是一類新的細胞表面信號傳導跨膜受體，在急性炎癥反應與免疫反應中起著重要作用，通過激活核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）引起炎癥介質表達，介導下游的一系列炎癥免疫反應。研究表明：一些中藥可以通過阻斷TLR4-NF-κB的信號通路，抑制由此引起的炎癥反應，來對肌體起到保護作用。［5］實驗表明：［6］通過觀察參麥注射液預處理組（SM組）與腎缺血損傷組（IR組）對腎小管損傷及炎性細胞的影響，發現預處理組較IR組腎小管損傷及炎性細胞浸潤明顯減輕，血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）和血清肌酐（serum creatinine，Cr）的水平顯著下降，腎組織中的TLR4和NF-κB p65表達明顯下調，血漿中下游因子（ICAM-1）和TNF-α的表達降低。由此推斷：參麥可能通過抑制TLR4-NF-κB p65信號通路，下調ICAM-1和TNF-α的表達，緩解腎缺血再灌注損傷（renal ischemia reperfusion injury，RIRI）過程中的炎癥反應，減輕急性腎損傷的嚴重程度，從而改善腎臟功能，這可能是參麥防治RIRI的重要機制。

2.3 菟絲子

郭愛民等［7］研究了菟絲子對大鼠運動性腎缺血再灌注損傷的保護作用和機制，結果表明：菟絲子改善了過度訓練大鼠腎缺血再灌注所引起的自由基代謝紊亂，腎臟超微結構趨于正常，對運動性缺血再灌注腎臟具有保護作用。其機制可能為：1）菟絲子中所含的菟絲子多糖具有抗脂質過氧化及清除氧自由基的作用。通過改善肌體的供氧能力，改善運動肌體的微循環，增強肌體免疫力，使超氧化物歧化酶（SOD）的活性增加，降低腦組織的過氧化脂質（LOP）含量；2）菟絲子中所含的菟絲子黃酮具有較強的抗氧化能力，可以通過清除肌體內超氧陰離子自由基和羥自由基，從而降低SOD的消耗，調節肌體SOD的動態平衡，對線粒體膜和肌漿網膜造成的氧化損傷起到積極的保護作用。

2.4 中藥配伍維生素C

最新研究表明：蛇床子中所含的蛇床子素具有較高的抗氧化活性。郭愛民等［8］研究了蛇床子配伍維生素C對大鼠運動性腎臟缺血再灌注的保護作用，結果顯示：蛇床子和維生素C均可以增強SOD的活性，清除氧自由基，減輕脂質過氧化作用，對運動性缺血再灌注腎臟具有保護作用，并且蛇床子的作用優于維生素C，二者配伍使用效果更好。還有研究表明［9］：淫羊藿配伍維生素C也能有效清除自由基，減輕腎臟的缺血缺氧、抑制脂質過氧化的作用，從而有效地減輕腎臟缺血再灌注損傷。并且，淫羊藿對缺血再灌注損傷腎臟的療效優于維生素C，而二者配伍使用可使BUN和Cr的含量低于單純使用淫羊藿。周海濤和曹建民［10］還研究了補益中藥（黃芪、苦參等補益中藥制成的復合中藥制劑）對大鼠運動性腎缺血再灌注損傷的保護作用。實驗表明：此復合中藥制劑通過抑制腎臟組織炎性細胞因子的基因表達來降低腎臟組織和血清蛋白炎性細胞因子的表達，進而從基因到蛋白質水平抑制了由于過度訓練導致的腎臟缺血再灌注誘導的腎臟組織炎性細胞因子的表達，減緩了過度訓練對腎臟缺血再灌注損傷的影響，有效減輕了腎功能障礙、腎臟組織超微結構破壞及組織病理學的改變。提示了此復合中藥制劑可能是通過抑制炎性細胞因子IL-1β、TNF-α、IL-6、白細胞介素-18（IL-18，interleukin-18）的表達來提高肌體的免疫力和耐受各種應激刺激的能力，從而減輕過度訓練導致的缺血再灌注腎臟損傷。

2.5 人參總皂苷

運動引起的急性腎損傷與運動方式和強度有著密切關系，臨床上大多數腎損傷僅表現為尿檢異常，少數表現為運動性橫紋肌溶解癥，嚴重者為橫紋肌溶解伴急性腎衰竭。以往對腎損傷的早期診斷缺乏敏感的檢測手段。近年來Ko G J等［11］研究發現一些敏感標志物如腎損傷分子1（KIM1）、中性粒細胞明膠酶載脂蛋白（NGAL）、IL-18、腎臟3型鈉氫交換蛋白細胞異構體（NHE3）等，其中NGAL對早期識別缺血再灌注導致的亞臨床狀態的腎損傷更為敏感和可靠。正常情況下，NGAL在腎臟等體內臟器中表達極少，但是在缺血再灌注損傷個體中則顯著升高。人參總皂苷是中藥人參的提取物，具有提高肌體的免疫力、抗衰老、減輕組織器官的缺血再灌注損傷，減輕細胞內鈣超負荷和抗細胞凋亡等作用。王會玲等［12］探討了高強度力竭運動對大鼠腎小管凋亡、低氧誘導因子-1α（HIF-1α）表達的影響以及人參總皂苷的干預效果，結果表明：人參總皂苷可通過下調天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶（Caspases-3）依賴的凋亡信號，快速上調HIF-1α的表達水平，減輕腎小管上皮細胞（TEC）的凋亡，從而保護過度運動后的腎損傷。

2.6 紅景天及其有效成分

紅景天在我國主要分布于吉林省和黑龍江省的高海拔山區，其主要有效成分為紅景天苷和苷元酪醇等，對多種腎病具有治療作用。運動性腎損傷存在不同的發生機制，紅景天對運動性腎損傷的保護作用也是多途徑的。張勇等［13］通過體外培養原代小牛胸主動脈內皮細胞，發現紅景天苷可促進正常內皮細胞的增殖，使胸主動脈內皮細胞免受缺氧——復氧及過氧化損傷。郭愛民等［14］探討了紅景天對大鼠運動性腎缺血再灌注后血清和腎組織中IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-18水平的影響，結果發現：紅景天能明顯減輕運動性腎缺血再灌注引起的腎功能障礙、腎臟組織超微結構的破壞程度及其組織病理學，其通過抑制IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-18的表達來提高機體免疫和耐受各種應激刺激的能力。有研究表明：紅景天的提取物紅景天苷可能是通過提高機體抗氧化酶的活性來起到抗氧化作用的，減輕氧自由基對細胞膜結構的損傷，并且具有直接清除氧自由基的能力［15］。還有學者發現：紅景天苷能夠使組織中一氧化氮合酶（NOS）的活性增加，從而保護組織，減少缺血再灌注損傷。這可能是高濃度的NOS在心肌組織觸發了缺血預處理保護，從而減少心肌缺血損傷［16］。高秀芳等［17］觀察了紅景天對低氧條件下人臍靜脈內皮細胞中HIF-1α、低氧誘導因子-1β（HIF-1β）和血管內皮生長因子（VEGF）表達的影響，結果顯示：紅景天促進了低氧條件下內皮細胞HIF-1α、VEGF基因和蛋白的表達。

2.7 山莨菪堿

山莨菪堿是從茄科植物唐古特莨菪提取的生物堿，具有解除血管痙攣、改善微循環的作用，已廣泛應用于臨床醫學中。李蘭梅等［18］研究了過度訓練大鼠應用山莨菪堿后再進行游泳力竭訓練與未使用藥物大鼠的差異，結果顯示：山莨菪堿組大鼠力竭后一般狀態改善，腎臟組織病理變化比較輕微，腎小管上皮細胞色素C和Caspase-3的蛋白表達量明顯少于相同時間點的單純力竭運動組。此研究提示了莨菪堿可以通過抑制細胞色素C的釋放，下調Caspase-3的表達，弱化線粒體通路這一主要信號傳導途徑從而減少腎臟組織的細胞凋亡，發揮腎臟保護作用。還有研究［19］用力竭游泳大鼠建立過度訓練致急性腎損傷模型來觀察大鼠力竭運動后腎組織TLR4及脂肪酸合酶（Fas）的變化及其與細胞凋亡的關系和山莨菪堿的干預對其的影響，結果表明：過度訓練可使TLR4和Fas的表達上調，其可能是通過FADD信號轉導通路誘導大鼠腎小管上皮細胞凋亡，引發腎組織損傷，而山莨菪堿可明顯降低TLR4蛋白和Fas蛋白的表達，抑制腎小管上皮細胞的凋亡，減輕過度訓練引起的大鼠急性腎損傷。由于過度訓練可導致大鼠橫紋肌溶解所致的急性腎損傷，進而導致急性腎損傷（AKI），其中細胞凋亡機制發揮著重要作用，然而，當細胞暴露于缺氧、營養缺乏、氧化應激、蛋白質異常糖基化反應以及鈣穩態失衡等狀態時，會導致內質網未折疊或誤折疊、蛋白質蓄積，從而誘發內質網應激（ERS）。ERS是細胞的一種自我保護機制，但過強或持續時間過長的ERS可引起細胞凋亡。研究表明：ERS介導的細胞凋亡參與了急性腎損傷的病理生理過程，并且，山莨菪堿預先給藥可抑制腎小管上皮細胞的ERS，減輕ERS途徑誘導的細胞凋亡，從而減輕大鼠橫紋肌溶解導致的急性腎損傷。［20］還有研究表明：［21］過度訓練導致大鼠急性腎損傷時，腎組織RhoA蛋白1（ROCK-1）和細胞漿磷酸化肌球蛋白磷酸酶肌球蛋白結合亞基（PMYPT1）的表達增多，用Rho激酶特異性抑制劑預先干預后可逆轉這種變化，提示Rho-ROCK信號通路可在過度訓練致大鼠腎損傷中發揮重要作用，而山莨菪堿對Rho-ROCK信號通路的表達有影響。山莨菪堿可減少急性腎損傷時腎組織ROCK-1和P-MYPT1的表達，提示了山莨菪堿可通過部分抑制Rho/ROCK信號通路來減輕過度訓練的大鼠腎組織損傷，從而對腎臟起到保護作用。

2.8 遼東楤木

遼東楤木，又稱為龍牙木，是五加科木屬植物，是最接近人參屬（Panax）的一種植物，主要分布在我國東北地區，資源豐富。尹小儉等［22］研究了遼東楤木對6周遞增負荷大鼠血清睪酮、皮質酮、鐵蛋白、尿蛋白等指標的影響，結果顯示：遼東楤木可以提高大鼠血清中的睪酮濃度、血紅蛋白和血清鐵蛋白的含量，降低血清皮質酮的濃度、血清尿素氮和尿蛋白的含量，有利于肌體消除運動性疲勞，加快肌體的恢復，其與人參一樣，具有類似的同化作用。隨后，有學者通過6周遞增負荷游泳訓練建立大鼠過度訓練模型來探討遼東楤木根皮提取物對運動性腎功能損傷的預防作用，結果表明：遼東楤木根皮提取物對運動性腎損傷具有一定的預防作用，其機制可能是通過降低誘導型一氧化氮合酶的活性，減少誘導型腎組織中的一氧化氮，緩解過度訓練對腎臟的脂質過氧化損傷來實現的。［23-24］李素萍等［25］通過建立過度訓練模型，證實了遼東楤木對過度訓練導致的血淋巴細胞DNA的損傷具有保護作用。

2.9 螺旋藻

螺旋藻是一種絲狀蘭藻，具有減輕癌癥放療、化療的毒副反應，提高免疫功能，降低血脂等功效。Sinanoglu O等［26］研究了螺旋藻對腎損傷模型老鼠腎毒性的影響，研究結果表明：螺旋藻的預處理對環磷酰胺造成的腎毒性和尿毒性具有預防保護作用，它的機制可能是通過抗氧化和防止細胞凋亡來保護受損腎臟。Ou Y等［27］通過研究鈍頂螺旋藻的提取物藻青蛋白對糖尿病老鼠的保護作用，發現其腎組織形態學有所改善，藻青蛋白可能通過p53信號通路來保護胰島細胞從而減弱糖尿病。還有學者［28］研究了藻青蛋白的干預對卡那霉素引起的腎損傷恢復階段大鼠的腎小球形態、腎近端小管及間隙、炎性浸潤和血管堵塞的影響，研究結果表明：藻青蛋白能夠加速腎臟修復階段的腎細胞再生。由此可知，藻青蛋白能通過抗氧化作用和防止腎細胞凋亡來保護腎臟。

2.10 其他生物蛋白制劑

Lin X等［29］研究了促紅細胞生成素類似物對腎損傷致急性力竭運動大鼠的保護作用，研究發現：促紅細胞生成素類似物的預處理顯著抑制了腎細胞凋亡，并抵消了過度訓練引起的腎臟中較高的MDA含量和較低的一氧化氮含量。這些數據表明：促紅細胞生成素在預防力竭運動后急性腎損傷中具有潛在的價值。反高遷移率族蛋白B（high mobility group protein，HMGB1），是細胞外釋放的一種核因子，也是炎性細胞因子，是TLR4的一種內源性配體。Wu H等［30］對野生型小鼠給予中和的反HMGB1抗體，結果表明：內源性HMGB1可通過TLR4途徑加劇缺血再灌注后的腎臟損傷，無論是在缺血再灌注前還是之后給予反HMGB1的中和抗體，都表現出對RIRI的明顯保護作用，這表明了它對急性腎損傷的治療潛能。

3 結束語

盡管目前我們已經在運動性腎損傷的機制和諸多天然產物對其的保護作用方面取得了顯著進展，但是在內皮細胞、炎癥細胞和受傷的上皮細胞中的復雜分子和細胞之間的相互作用還知之甚少，并且這些天然產物對其的保護作用機制的研究尚不夠清晰和系統。只有更好地理解腎損傷中的分子、細胞和基因方面的相互關系，建立系統化的腎損傷機制的研究方法，才能通過更多的靶向療法的設計來防止損傷并加速修復，才能尋找到最合適的具有保護作用的天然產物，進而形成系統的腎損傷機制及對應的天然產物的預防療法。

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（責任編輯 柴 智）

Mechanism and Protective Effect of Natural Products against Renal Injury Induced by Exhaustive Exercise

YIN Yu-fang，LIN Qiang，SONG Yu
（College of Applied Arts and Science of Beijing Union University，Beijing 100191，China）

In recent years，the research of organic damage caused by excessive training has been attached great importance to the academic field.Exercise renal injury is one of the organ damage prone to sports competition or high strength training process，which will cause irreversible damage to the organ function.There is a close relationship between exercise renal injury and renal ischemia-reperfusion，which is closely related to the metabolism of many cytokines.In this paper，the mechanism of renal injury induced by excessive training and the protective effects of natural products on the exercise renal injury were summarized，which could provide reference for future research.

Renal injury；Mechanism；Natural products；Exercise

R 873

A

1005-0310（2016）03-0048-06

10.16255/j.cnki.ldxbz.2016.03.009

2015-06-29

生物活性物質與功能食品北京市重點實驗室開放課題（ZK70201401）。

尹雨芳（1990-），女，河北遵化人，北京聯合大學應用文理學院碩士，主要研究方向為天然活性高分子物質的研究。Email：zhuizhuy11@163.com