結腸腺癌中叉頭框蛋白M1表達及其與上皮型黏附蛋白的關系

李曉峰 楊生虎 韓 云 楊立平 秦 偉

(青海大學附屬醫院腹部腔鏡外科，青海 西寧 810001)

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結腸腺癌中叉頭框蛋白M1表達及其與上皮型黏附蛋白的關系

李曉峰 楊生虎 韓 云 楊立平 秦 偉

(青海大學附屬醫院腹部腔鏡外科，青海 西寧 810001)

目的 檢測叉頭框蛋白(FOX)M1在結腸腺癌中的表達，探討其與上皮型黏附蛋白(E-cadherin)的關系。方法 結腸腺癌組(觀察組)和正常結腸黏膜組(對照組)術后的標本，應用免疫組化方法檢測兩組中FOXM1和E-cadherin的表達，觀察FOXM1和E-cadherin在不同臨床特征中的表達差別，分析FOXM1和E-cadherin相關性。結果 觀察組中FOXM1表達的陽性率明顯高于對照組，觀察組中E-cadherin表達的陽性率明顯低于對照組。觀察組中FOXM1過表達、E-cadherin低表達均與淋巴結轉移和微血管浸潤密切相關。FOXM1過表達與腫瘤體積密切相關。線性相關分析顯示觀察組中FOXM1和E-cadherin表達呈負相關性。結論 FOXM1過表達可以促進結腸腺癌的發生和發展，FOXM1過表達可以在一定程度上下調E-cadherin的表達，對細胞間的黏附進行調節，促進腫瘤的進展。

結腸腺癌；叉頭框蛋白(FOX)M1；上皮型黏附蛋白(E-cadherin)

叉頭框蛋白(FOX)M1是叉頭框轉錄因子家族成員之一，具有保守性翼狀螺旋DNA結構域，在細胞由G1期進入S期中發揮重要作用〔1，2〕。FOXM1在促進腫瘤進展中有明顯作用〔3〕。上皮型黏附蛋白(E-cadherin)是細胞間連接的黏附蛋白，在正常上皮中高表達，當腫瘤性病變形成和進展時，E-cadherin的表達下降或丟失，使細胞間連接的黏附作用減弱，細胞易于遷移〔4，5〕。本研究觀察結腸腺癌中FOXM1的表達，探討FOXM1和E-cadherin表達的臨床病理特征，關注二者的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 觀察組為2014年1～12月我院確診為結腸腺癌，并行根治手術的患者，術后常規留取蠟塊組織，共85例，年齡34～82歲，平均56.1歲，其中男45例，女40例，均簽署知情同意書。術前均未行放化療。納入均符合WHO中關于結腸腺癌的診斷標準，并由病理醫師確診并分級。對照組為上述患者中距腫物邊緣>5 cm的正常結腸黏膜組織共38例作為對照組，年齡38～75歲，平均54.4歲，其中男19例，女19例。兩組常規資料無明顯差異。

1.2 FOXM1和E-cadherin的檢測方法 兩組術后標本均應用甲醛溶液固定、脫水、浸蠟、包埋、切片后，應用免疫組化二步法檢測FOXM1和E-cadherin蛋白的表達，二氨基聯苯胺(DAB)顯色，嚴格實驗操作，做好質控工作，減少人為誤差。

1.3 FOXM1和E-cadherin結果的判斷方法 FOXM1的陽性顯色部位主要是細胞核和(或)細胞質中，E-cadherin的陽性顯色部位是細胞膜，以染成深棕黃色為陽性細胞，隨機計數5個400倍上皮細胞分布的區域，計算陽性率，取平均值作為最終結果，以陽性率<10%定為陰性，以陽性率≥10%定為陽性。

1.4 統計學方法 應用SPSS17.0統計軟件進行χ2檢驗和線性相關性分析。

2 結 果

2.1 兩組FOXM1和E-cadherin表達比較 兩組FOXM1和E-cadherin表達陽性率差異顯著(P<0.05)。見表1。

表1 兩組FOXM1和E-cadherin陽性表達比較〔n(%)〕

2.2 觀察組不同臨床特征中FOXM1和E-cadherin表達的比較 觀察組中FOXM1過表達、E-cadherin低表達均與淋巴結轉移和微血管浸潤密切相關，FOXM1過表達與腫瘤體積密切相關。兩者均與浸潤深度及分化程度無相關性。見表2。

2.3 觀察組FOXM1和E-cadherin相關性 FOXM1和E-cadherin表達負相關(r=-0.43，P=0.039 8)。

表2 觀察組不同臨床特征中FOXM1和E-cadherin陽性表達的比較〔n(%)〕

3 討 論

FOXM1為Forkhead轉錄因子家族的重要成員之一，其特征是具有一個長110個氨基酸的保守的DNA結合結構域，在細胞由G1期進入S期及維持染色體穩定方面具有重要作用〔6，7〕。人的FOXM1具有三類剪切體，A類包含兩個外顯子，B類不含外顯子，C類只包含外顯子A1〔8〕。研究認為FOXM1是一個典型的與增生有關的轉錄因子，過表達時可以有效推動有絲分裂，同時對DNA修復、染色質重組及蛋白合成有一定的影響〔9〕。近年來學者關注FOXM1在腫瘤中的作用〔10〕。榮曉云等〔11〕通過觀察宮頸癌及癌前病變組織中FOXM1和血管內皮生長因子(VEGF)的表達，發現FOXM1與VEGF呈正相關，認為二者參與了宮頸癌病變的形成過程，即FOXM1可能對間質的血管生成有一定作用。馮亞光〔6〕觀察FOXM1在胃腺癌中的表達，發現腫瘤中FOXM1表達升高，認為FOXM1的高表達可能與胃癌的發生發展有關，且FOXM1與Gli1有相互調節作用，二者的聯合檢測可以成為胃癌檢測、判斷預后的指標。E-cadherin是細胞間重要的黏附蛋白，對細胞間緊密連接有重要作用，同時對細胞間功能也有重要作用〔12〕。正常黏膜上皮中E-cadherin高表達，而在腫瘤性病變和腫瘤進展時E-cadherin的表達下調，此時腫瘤細胞易于離開原發灶，形成播散〔13〕。

本研究提示FOXM1、E-cadherin二者異常表達對結腸黏膜的癌變過程有一定的促進作用。FOXM1是一種原癌基因，其表達上調后顯著提高了癌細胞對組織增殖、浸潤及轉移的潛能〔14，15〕。FOXM1信號在細胞發育途徑中可以調節細胞增殖與凋亡之間的動態平衡，即FOXM1機能失調會阻止細胞分化，最終將引起未分化細胞向惡性腫瘤細胞轉變〔16，17〕。FOXM1、E-cadherin二者異常表達可以促進腫瘤淋巴結轉移的發生，也可以促進腫瘤對微血管的侵襲。當E-cadherin的表達下調時，細胞間黏附能力下降，細胞連接較為松散，易于脫落，此種腫瘤細胞的體積常較小，移動性強，對形成浸潤灶及播散有一定幫助〔18〕。研究顯示在E-cadherin表達下降或丟失后，可以啟動相連的相關連環蛋白的異常表達，促進腫瘤的進展〔19〕。FOXM1過表達可以引起腫瘤的生長，這與FOXM1對腫瘤細胞增殖的促進作用有密切關系〔20〕。本文提示FOXM1和E-cadherin二者具有負向協同作用，也提示FOXM1可能對細胞間黏附有一定的調控作用。

綜上，FOXM1過表達可以促進結腸腺癌的發生和發展，FOXM1過表達可以在一定程度上下調E-cadherin的表達，對細胞間黏附進行調節，促進腫瘤的進展。

1 Chan DW，Yu S，Chiu PM，etal.Over-expression of FOXM1 transcription factor is associated with cervical cancer progression and pathogenesis〔J〕.J Pathol，2008；215(3)：245-52.

2 Xia J T，Wang H，Liang L J，etal.Overexpression of FOXM1 is associated with poor prognosis and clinicopathologic stage of pancreatic ductal adenocarcinoma.〔J〕.Pancreas，2012；41(4)：629-35.

3 張 怡，柴宇嘯，韓 毓，等.FOXM1在胃癌組織中的表達及臨床意義〔J〕.中國現代普通外科進展，2015；18(10)：827-9.

4 Hajra KM，Chen DYS，Fearon ER.The SLUG zinc-finger protein represses E-cadherin in breast cancer〔J〕.Cancer Res，2002；62(6)：1613-8.

5 Huntsman DG，Carneiro F，Lewis FR，etal.Early gastric cancer in young，asymptomatic carriers of germ-line E-cadherin mutations〔J〕.New Engl J Med，2001；344(25)：1904-9.

6 馮亞光.GLi1和Foxm1在胃癌中的表達及其臨床意義〔J〕.中國腫瘤臨床，2012；39(7)：377-81.

7 劉 劍.轉錄因子FOXM1促進胃癌轉移的作用研究〔D〕.重慶：第四軍醫大學，2014.

8 唐 嵐，石 巍.FOXM1與胃癌關系的研究進展〔J〕.社區醫學雜志，2010；8(5)：41-2.

9 馮亞光，魏正強.Shh、Gli1、Foxm1蛋白在胃癌中的表達及臨床意義〔J〕.廣東醫學，2011；32(19)：2536-8.

10 Liu D，Zhang Z，Kong CZ.High FOXM1 expression was associated with bladder carcinogenesis〔J〕.Tumour Biol，2013；34(2)：1131-8.

11 榮曉云，王言奎.宮頸癌及癌前病變組織FOXM1和VEGF表達及相關性〔J〕.齊魯醫學雜志，2011；26(6)：471-3.

12 Elena F，Gisela K，Ingrid B，etal.Relationship between E-cadherin gene mutation and p53 gene mutation，p53 accumulation，Bcl-2 expression and Ki-67 staining in diffuse-type gastric carcinoma〔J〕.Int J Cancer，2003；104(1)：60-5.

13 Shaco-Levy R，Sharabi SB，Sion-Vardy N.MMP-2，TIMP-1，E-cadherin，and beta-catenin expression in endometrial serous carcinoma compared with low-grade endometrial endometrioid carcinoma and proliferative endometrium〔J〕.Acta Obstetricia Et Gynecol Scand，2008；87(8)：868-74.

14 王 建.FoxM1在前列腺癌中的表達及其臨床意義〔J〕.實用癌癥雜志，2013；28(2)：125-6.

15 孔飛飛，袁海花，王炯軼，等.Foxm1對非小細胞肺癌細胞遷移、浸潤的影響〔J〕.現代腫瘤醫學，2013；21(11)：2427-31.

16 唐 慧，郭 強，朱 軍，等.FOXM1在結直腸腺瘤和結直腸癌組織中的異常表達及意義〔J〕.腫瘤防治研究，2011；38(10)：1197-200.

17 王 競.FOXM1與非小細胞肺癌關系的研究進展〔J〕.醫學綜述，2012；18(1)：56-8.

18 Holcomb K，Delatorre R，Pedemonte B，etal.E-cadherin expression in endometrioid，papillary serous，and clear cell carcinoma of the endometrium〔J〕.Obstet Gynecol，2002；100(6)：1290-5.

19 Breen E，Steele GJr，Mercurio AM.Role of the E-cadherin/alpha-catenin complex in modulating cell-cell and cell-matrix adhesive properties of invasive colon carcinoma cells〔J〕.Canad J Chem，1995；2(5)：603-13.

20 鄭建濤，張 琳，李良慶.Gli1及Foxm1水平對胃癌轉移狀況及治療預后的影響〔J〕.胃腸病學和肝病學雜志，2014；23(12)：1394-7.

〔2015-03-21修回〕

(編輯 苑云杰)

李曉峰(1972-)，男，副主任醫師，主要從事腹部腔鏡研究。

R735

A

1005-9202(2016)22-5628-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.061