新型B細胞腫瘤抑制劑

中科院合肥物質科學研究院強磁場科學中心研究員劉青松課題組、劉靜課題組研發出新型針對B細胞腫瘤的高選擇性高活性酯質激酶PI3Kδ和Vps34雙重抑制劑——PI3Kδ/V-IN-01，相關結果發表在《癌癥靶點》雜志上。數據顯示中國2015年95%以上的慢性淋巴細胞白血病為B細胞的克隆性增殖，僅不到5%的病例為T細胞表型。PI3Kδ的過量表達與B細胞惡性腫瘤有密切聯系，PI3Kδ參與調節B淋巴細胞的免疫微環境，對這類腫瘤細胞的活化、增殖、生存和遷移起著關鍵作用。研究發現了同時靶向激酶PI3Kδ和Vps34的雙重抑制劑PI3Kδ/V-IN-01，它能夠更強烈抑制腫瘤細胞增殖，尤其是對FLT3-ITD陽性的急性髓細胞性白血病抑制效果明顯。在小鼠模型中，這種抑制劑50mg/kg/d的劑量即表現出明顯的抑制活性。

Gpr45突變降低下丘腦POMC表達并導致肥胖

復旦大學吳曉暉教授與許田教授合作，利用piggyBac轉座子插入突變小鼠資源，發現了G蛋白偶聯受體Gpr45在肥胖發生發展中的重要作用，闡明了Gpr45調控阿黑皮素原（POMC）表達及機體能量代謝的分子機制，研究論文發表于《臨床研究》。肥胖會增加罹患糖尿病、心血管異常和腫瘤等疾病的風險。發現神經系統特異表達的Gpr45基因失活導致小鼠代謝減緩，離乳后開始肥胖，進而出現脂肪肝、胰島素抵抗、血糖增高等代謝異常。Gpr45在下丘腦通過JAK/STAT信號通路調控能量代謝信號分子POMC的表達，Gpr45突變導致POMC表達量和POMC神經元活性降低，腦室注射POMC產物類似物MTII則可抑制Gpr45突變小鼠的肥胖。G蛋白偶聯受體是種類眾多的膜蛋白受體家族成員之一和重要的候選藥物靶標。

腦出血后TLR4/MyD88介導鐵調素表達引起腦鐵沉積、氧化損傷和認知障礙

第三軍醫大學楊清武教授課題組在腦出血后腦鐵代謝機制研究領域取得進展，相關成果發表于《循環雜志》。腦出血后紅細胞中的血紅蛋白在短時間內降解產生大量的鐵，大量鐵不僅通過氧化損傷或直接神經毒性等機制加重神經損傷，同時還引起遠期的認知功能障礙。因此，降低腦鐵沉積成為腦出血治療的策略。證實了上調的星形膠質細胞及血清中的鐵調素可顯著阻礙腦出血后沉積腦鐵的清除，加重小鼠神經損傷及遠期的認知功能障礙。進一步研究發現，TLR4/MyD88介導的炎癥信號顯著上調了鐵調素的表達，腦鐵沉積明顯增加，從而加重神經損傷及遠期認知功能障礙，而應用TLR4特異抑制劑能顯著下調星形膠質細胞鐵調素表達，促進沉積的腦鐵排出外周，明顯減輕腦出血后神經損傷及遠期認知功能障礙。

miR-21通過增強線粒體基因翻譯降低血壓

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院汪道文研究組發現miR-21通過上調線粒體基因的翻譯可以降低自發性高血壓大鼠升高的血壓并緩解心肌肥厚，相關成果發表于《循環雜志》。氧化應激在高血壓及其靶器官損傷的發生發展中起著重要作用，而線粒體呼吸鏈是活性氧產生的主要部位。研究發現，自發性高血壓大鼠心臟組織中線粒體基因編碼的蛋白細胞色素b（Cytb）水平明顯下降，并且活性氧含量明顯增加。研究首先在細胞水平上證實Cytb降低是活性氧增加的直接原因。其次，研究發現Cytb可能是miR-21的作用靶點，miR-21可直接通過增強Cytb的翻譯，降低由Cytb減少引起的活性氧增加。進一步的體內動物實驗發現，自發性高血壓大鼠體內高表達miR-21能降低血壓并減輕心肌肥厚。endprint