構音障礙起病的1型強直性肌營養(yǎng)不良癥1例報告并文獻復習

李春榮， 吳秀娟， 房紹寬， 劉亢丁

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構音障礙起病的1型強直性肌營養(yǎng)不良癥1例報告并文獻復習

李春榮， 吳秀娟， 房紹寬， 劉亢丁

強直性肌營養(yǎng)不良癥(dystrophia myotonia,DM)是一種慢性、進展性常染色體顯性遺傳性疾病[1]，可累及多系統(tǒng)如骨骼肌、晶狀體、肺臟、心臟、胃腸道、中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)等，其臨床表現(xiàn)呈多樣化，通常以骨骼肌強直、無力和萎縮為主要表現(xiàn)。現(xiàn)將1例基因確診的以構音障礙起病的伴有顱內多發(fā)白質病變的非遺傳性DM1報道如下。

1 病例報告

患者，男,28歲,進行性言語不清6 y，雙手無力2 y入院。患者于6 y前無明顯誘因出現(xiàn)進行性言語不清，曾多次于當?shù)蒯t(yī)院就診，行耳鼻喉內窺鏡檢查，未見明顯異常，應用中藥治療(具體不詳)后病情未見明顯好轉。頭部MRI(2014-12-8)：雙側額頂葉多發(fā)異常信號，考慮為脫髓鞘病變(見圖1)。既往史：入伍8 y，訴正常參加訓練。4 y前出現(xiàn)間斷腹瀉，診斷為慢性腸炎。家族史：父母體健，其母親的妹妹2歲時仍不能行走，頸軟，當?shù)蒯t(yī)院診斷為軟骨病，6歲時去世。入院查體：血壓:125/82 mmHg,心率92次/分，面窄、發(fā)稀，神清，構音障礙，雙眼外展不到位；雙側額紋消失，雙眼瞼閉合無力，雙側鼓腮無力；伸舌居中，舌肌萎縮；左大魚際肌萎縮，雙手用力握拳后放松困難，四肢肌張力降低，四肢腱反射未引出，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。雙側胸鎖乳突肌萎縮，雙乳腺增大。輔助檢查：性激素6項測定：孕酮(PROG) 0.30 nmol/L(正常值:0.138～2.671 nmol/L)，促黃體激素(LH) 9.518 mIU/ml(正常值:1.24～8.62 mIU/ml),維生素B12：107.59(正常值:133～675 pmol/L)；肌酶、血常規(guī)、凝血常規(guī)、肝、腎功能、垂體5項、超敏C反應蛋白、24 h游離皮質醇、糖化血紅蛋白均未見異常。心電圖：提示I度房室傳導阻滯，ST段抬高(Ⅱ、Ⅲ、avf)。肌電圖：上下肢可見肌強直放電。肌肉病理(右肱二頭肌)：可見肌纖維大小不等，萎縮肌纖維呈小角形，I型肌纖維為主，可見壞死及再生肌纖維，部分肌纖維肌膜核增加，可見部分核內移，未見肌漿塊，肌間結締組織無明顯增加，未見炎性細胞浸潤。NADH、SDH染色可見小徑I型肌纖維，部分肌纖維酶活性缺失。GT染色未見RRF。COX、Acid、PAS、ORO未見明顯異常(見圖2、圖3)。基因檢測：送檢血樣本，基因 P12片段可見單個等位基因峰，基因P134片段可見三堿基梯度片段峰，超出正常范圍。三核苷酸CTG重復次數(shù)分別為13和>600次(DM1正常重復次數(shù)為CTG≤50次)(見圖4)，符合DM1致病特征。陰囊彩超、心臟彩超、乳腺彩超未見明顯異常。眼底檢查未見異常。結合病史、體征及相關輔助檢查臨床診斷：強直性肌營養(yǎng)不良癥1型，給予靜點肌氨肽苷、七葉皂甙鈉、舒血寧、肌注腺苷鈷胺、口服艾地苯醌、B族維生素、葉酸片治療，患者住院治療4 d后出院，出院后口服B族維生素、艾地苯醌、葉酸片，5 m后隨訪患者從事保安一職，可正常參加日常跑步等體育訓練。

2 討 論

依據(jù)其致病基因的不同，DM分為DM1型和DM2兩型，其中DM1型以肢體遠端肌肉受累為主，其致病基因位于19q13區(qū)域DMPK基因3’端非翻譯區(qū)CTG異常擴增引起；DM2型比DM1型少見，是以肢體近端肌肉受累為主，其致病基因位于3q21區(qū)域ZNF9基因內含子中的CCTG異常擴增引起[2]。DM1型是最常見的遺傳性神經(jīng)肌肉疾病[3]， 其病因及發(fā)病機制未完全清楚,其致病基因位于19q13區(qū)域DMPK基因3’端非翻譯區(qū)CTG異常擴增引起,針對異常擴增的CTG重復序列導致DM1多系統(tǒng)功能障礙機制的研究，主要有3種模型，目前主流的致病模型為異常擴增的CTG轉錄成有毒性的GUC RNA重復序列[4]，折疊成發(fā)卡結構，滯留在細胞核內，形成核內聚集體，從而破壞基因的正常表達和可變剪接過程,這些異常導致許多肌肉和神經(jīng)蛋白表達發(fā)生改變[5，6]，從而引起多系統(tǒng)功能異常。

圖1 頭部MRI：提示雙側額葉、頂葉皮髓質交界區(qū)多發(fā)異常信號T2高信號(如黑箭所示)

圖2 肌肉病理：HE染色可見肌纖維大小不等，萎縮肌纖維呈小角形，I型肌纖維為主，可見壞死及再生肌纖維，部分肌纖維肌膜核增加可見部分核內移(如黑箭所示)，未見肌漿塊，肌間結締組織無明顯增加，未見炎性細胞浸潤

圖3 NADH染色可見小徑I型肌纖維(如黑箭所示)，部分肌纖維酶活性缺失

圖4 左D1、D2為該患者基因圖，右D1、D2為正常對照組的基因圖

D1代表：常規(guī)PCR方法，擴增人兩條染色體中，正常的一個；D2代表：采用TP-PCR方法，擴增人兩條染色體中，異常的一個，對于患者因為TP-PCR引物設計在CTG重復區(qū)域，可以擴增一系列條帶如圖中黑箭所示區(qū)域

DM主要的臨床表現(xiàn)為骨骼肌強直、無力和萎縮，其中肌強直最為常見，肌強直最常見雙手握拳后不能立即松開，需重復數(shù)次才能放松，亦可出現(xiàn)呼吸肌和吞咽肌肌強直而導致通氣不足，肌強直通常在肌萎縮之前數(shù)年或同時發(fā)生；肌萎縮往往先累及手部和前臂肌肉，繼而累及頭面部肌肉，如提上瞼肌、顳肌、咬肌、面部諸肌、胸鎖乳突肌等[7]，咀嚼肌及面肌萎縮可表現(xiàn)為斧形臉，咬肌的萎縮可導致顳下頜關節(jié)脫位、張口受限等。另外DM患者常合并多系統(tǒng)損害，累及心肌者常出現(xiàn)心律失常、傳導阻滯，嚴重的心電圖改變如快速型心律失常可成為DM1型成年患者猝死的高危因素[8]，累及消化系統(tǒng)可出現(xiàn)胃腸蠕動減慢，直腸蠕動異常可造成腸痙攣性腹痛，而膽囊排空延長導致膽結石[5]；內分泌系統(tǒng)受累可出現(xiàn)脫發(fā)、糖耐量異常、生殖器發(fā)育不良、男性女性化、女性月經(jīng)不規(guī)律等[9]；累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)者可出現(xiàn)智力低下、嗜睡，頭部可見顱骨內板增厚、蝶鞍變小、腦萎縮、局部或彌漫性腦白質損害[10]；此外DM患者還可出現(xiàn)白內障并通常伴有視網(wǎng)膜色素變性。DM通常需與先天性肌強直鑒別。先天性肌強直有兩種遺傳類型:Thomsen 病-常染色體顯性遺傳，Becker病-常染色體隱性遺傳[11]。DM與先天性肌強直的鑒別點主要包括先天性肌強直通常伴有肌肥大，而肌無力和肌萎縮不明顯，且不會出現(xiàn)骨骼肌以外系統(tǒng)受累的表現(xiàn)，先天性肌強直致病基因為CLCN1位于染色體7q35。

目前DM的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、陽性家族史、肌電圖、肌肉活檢結果及基因檢查結果。本例患者以慢性進行性言語不清為主要表現(xiàn)，數(shù)年后逐漸出現(xiàn)肌強直表現(xiàn)，病程中不伴有明顯的肢體無力及萎縮，亦無家族遺傳史，這是導致其多次就診于不同醫(yī)院但仍診斷不明確的主要原因。該患者在我們診斷DM1之前行頭部MRI提示雙側額、頂葉皮髓交界區(qū)多發(fā)點片狀異常信號(見圖1)，曾給我們定位診斷增加了困難，到目前為止，我國報道的DM1患者出現(xiàn)白質受損的病例很少，其病因和發(fā)病機制仍然不明確[12]。認知障礙的程度與白質受損的關系目前亦存在爭議[13]。該患者并沒有嗜睡、智力低下、情緒低落等臨床表現(xiàn)，因此對于DM1型患者即使臨床無神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀，條件允許情況下應該進一步完善頭部MRI檢查。DM1型患者的神經(jīng)心理狀態(tài)也應引起臨床醫(yī)生的重視。該患者同時伴有多系統(tǒng)損害的表現(xiàn)，如頭發(fā)稀少、雙側乳腺增大為內分泌系統(tǒng)受累的表現(xiàn)；患者既往長期腹瀉病史考慮可能由于DM累及消化道平滑肌引起胃腸蠕動減慢，胃腸排空慢引起；另外此患者還伴有循環(huán)系統(tǒng)(房室傳導阻滯)及經(jīng)頭部MRI證實的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)。該患者臨床表現(xiàn)不典型，肌電圖結果雖提示肌強直放電，但是肌肉活檢的結果未發(fā)現(xiàn)特征性病理表現(xiàn)，另外無陽性家族史，為其診斷增加了困難，最終基因檢查的結果幫助確診。

在DM的診斷中，由于臨床表現(xiàn)復雜多樣，單純依靠臨床表現(xiàn)很難做出診斷，雖然陽性家族史、肌肉活檢具有一定的提示意義，但仍有其局限性，基因檢查對DM確診具有重要的作用。

該病目前尚無特殊治療方法，苯妥英鈉、卡馬西平等膜穩(wěn)定劑能促進鈉泵活動，降低細胞膜內鈉離子濃度，提高靜息電位，改善肌強直癥狀；物理治療對保持肌肉功能有一定作用；注意心臟病的監(jiān)測和處理，白內障可手術治療，內分泌異常可予相應處理；基因治療是今后研究的方向。DM預后取決于發(fā)病年齡，幼年發(fā)病者預后較差，多在未成年死亡，成年發(fā)病者預后較好，可不影響壽命。

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1003-2754(2016)06-0565-02

R746.2

2016-04-11；

2016-05-30

(吉林大學白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內科和神經(jīng)科學中心，吉林 長春 130021)

劉亢丁，E-mail:kangdingliu@163.com；房紹寬，E-mail:fang20063536@sina.com