非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)與顱內外動脈硬化狹窄的關系

劉 洋， 郭 陽

?

非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)與顱內外動脈硬化狹窄的關系

劉 洋， 郭 陽

目的 探討中國人群非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)與顱內外動脈硬化狹窄的關系。方法 選急性腦梗死266例為實驗組，同期入院無腦動脈硬化65例為對照組，比較組間一般臨床特征，將P<0.05各變量納入多元回歸分析。據動脈硬化部位、程度及斑塊類型將實驗組分為不同亞組，比較組間non-HDL-C水平。結果 顱內外動脈硬化各組non-HDL-C與對照組比較P<0.05,差異具有統計學意義；多元Logistic回歸分析，non-HDL-C在校正其它相關危險因素后(OR值=3.8，95%CI：2.21-6.54，P<0.001)；不同動脈硬化部位、硬化程度組間non-HDL-C比較P>0.05,差異無統計學意義；頸動脈不同斑塊類型組間non-HDL-C比較P<0.05,差異具有統計學意義。結論 non-HDL-C是顱內外動脈硬化的危險因素，可能成為顱內動脈硬化的獨立危險因素；non-HDL-C與顱內外動脈硬化部位及程度無相關性；non-HDL-C與頸動脈硬化斑塊穩定性有關。

非高密度脂蛋白膽固醇； 顱內動脈硬化； 頸動脈硬化

非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)指除了高密度脂蛋白以外的所有脂蛋白中膽固醇含量的總和，既包含了富含膽固醇脂蛋白(如LDL)中的膽固醇，又包含了富含TG脂蛋白(如CM、VLDL等)中的膽固醇，大量研究證實LDL-C濃度與動脈硬化風險強烈相關[1]，LDL-C升高已被證實是冠心病和缺血性腦卒中的獨立危險因素之一。2013年國際動脈粥樣硬化學會(IAS)將致動脈粥樣硬化膽固醇定義為LDL-C和non-HDL-C，并提出non-HDL-C為致動脈硬化膽固醇的主要形式，更能代表致動脈硬化的脂蛋白，甚至可能取代LDL-C成為主要治療目標。

中國缺血性卒中及短暫性腦缺血發作(TIA)中顱內動脈硬化狹窄或閉塞的發生率為46.6%(其中19.6%合并頸動脈顱外段狹窄)且1 y卒中復發率隨狹窄程度增加而升高[2]。積極探討顱內外動脈硬化的可控危險因素意義重大，以往研究表明，ICAS的主要獨立危險因素有高脂血癥、LDL-C、高血壓、吸煙及糖尿病[3,4]。本研究回顧性收集我院近1 y內急性腦梗死及無腦動脈硬化患者的連續病例資料，探討non-HDL-C與顱內外動脈硬化的關系。

1 資料與方法

1.1 入選及排除標準 實驗組入選標準：(1)急性腦梗死，診斷符合第四屆腦血管病會議修訂標準[5]，行頭部MRI+MRA證實；(2)行雙側頸動脈彩超檢查；(3)行血脂系列、肝腎功、血漿同型半胱氨酸等常規化驗； 對照組入選標準：與實驗組同期入院且滿足：(1)行頭部MRI+MRA及雙側頸動脈彩超檢查，結果無梗死及動脈硬化證據；(2)行血脂系列、肝腎功、血漿同型半胱氨酸等； 常規生化指標正常值如下：空腹血糖(FBG，3.9～6.11 mmol/L)、總膽固醇(TC，3.36～5.69 mmol/L)、甘油三酯(TG，0.4～1.69 mmol/L)、高密度膽固醇(HDL-C，1.04～1.83 mmol/L)、低密度膽固醇(LDL-C，正常人群<3.37，高危<2.59，極高危<2.09 mmol/L)、載脂蛋白B(apoB，0.45～1.3 g/L)、載脂蛋白A1(apoA1，1～1.8 g/L)、血漿同型半胱氨酸(HCY，5-15 μmol/L)、尿酸(UA，142～420 μmmol/L)、胱抑素C(Cys-c，0.59～1.03 mg/L)。實驗組及對照組排除標準：(1)病因明確的腦栓塞；(2)入院前服用他汀或貝特類降脂藥；(3)腦嚴重器質性病變如腦炎、顱內占位等；(4)嚴重心臟病如近期急性冠脈綜合征、心臟瓣膜病、嚴重心律失常等；(5)慢性腎功不全、嚴重肝病如肝硬化、肝癌等；(6)腫瘤、嚴重感染及血液系統疾病；(7)甲狀腺低功行L-T4替代治療；(8)病史資料不全。

1.2 一般資料 2014年1月-10月于我院神經內科住院且符合上述標準的急性腦梗死患者266例，即實驗組，男167例(62.8%)，女99例(37.2%)，年齡34～90歲，平均(65.82±10.65)歲；對照組65例，男15例(23%)，女50例(77%)，年齡28～70歲，平均(55.32±9.64)歲。

1.3 檢測方法 所有患者禁食12 h以上,次晨抽外周靜脈血送至我院檢驗科，常規生化指標均用雅培C16000全自動生化分析儀測定。

1.4 腦動脈硬化評估及分類標準 (1)動脈狹窄評估手段：美國GE Signa Excite 3.0T超導磁共振掃描儀、彩色多普勒超聲診斷儀；(2)觀察動脈：頸內動脈及椎動脈顱內段、基底動脈，大腦前、大腦中動脈及大腦后動脈起始段及一級分支；雙側頸內動脈顱外段。正常人大腦前、大腦后動脈起始段和一側椎動脈變異較多，其不顯示或均勻細小，歸為正常變異；(3)腦動脈狹窄標準：動脈狹窄處管徑與相鄰正常管徑比較小于50%以上，即狹窄程度(%)=(1-最狹窄處直徑/狹窄遠端正常動脈管徑)×100%；無腦動脈狹窄(NCAS)組：包括無顱內或顱外動脈狹窄及顱內或顱外動脈狹窄程度≤50%；明顯狹窄定義為顱內或顱外動脈狹窄≥50%[6]。頸內動脈顱外段狹窄分類(參考2003年美國超聲放射學會推薦)：正常；輕度，狹窄<50；中度，狹窄為50～69；重度及閉塞，狹窄≥70。

1.5 高血壓診斷標準 符合1998年世界衛生組織和世界高血壓聯盟重新修訂的診斷標準：未服抗高血壓藥情況下，收縮壓≥18.7 kPa(140 mmHg)和(或)舒張壓≥12.0 kPa(90 mmHg)。

1.6 方法與分組 (1)將331例患者分單純顱內動脈硬化組(單純ICAS，139例)、單純顱外動脈硬化組(單純ECAS，11例)、顱內顱外均狹窄組(CAS，56例)、無狹窄組(NCAS，60例)以及對照組(65例)，無狹窄組(NCAS，60例)包括無顱內或顱外動脈狹窄及顱內或顱外動脈狹窄程度≤50%，比較組間一般臨床特征。將P<0.05的因素納入多元Logistic回歸分析；(2)據動脈硬化部位將實驗組266例分單純前循環組(46例)、單純后循環組(45例)、前后循環組(104例)及無狹窄組(71例)，無狹窄組(71例)包括NCAS組60例及單純ECAS組11例，比較組間non-HDL-C有無統計學差異，分析non-HDL-C與ICAS部位的關系；(3)將單純ICAS組與CAS組合并為顱內動脈硬化組(ICAS，195例)，據狹窄血管條數分層(n為狹窄血管條數)，分為ICAS(n=1，57例)、ICAS(n=2，57例)、ICAS(n≥3，81例)、ICAS(n=0,71例)，分析non-HDL-C水平與顱內動脈硬化程度的關系；(4)據頸動脈狹窄程度將實驗組分無狹窄組(70例)、輕度狹窄組(132例)、中度狹窄組(41例)及重度或閉塞組(23例)，分析non-HDL-C與頸動脈狹窄程度的關系；(5)據頸動脈斑塊類型將實驗組分正常組(29例)、弱回聲組(108例)、中回聲組(89例)及強回聲組(40例)，分析non-HDL-C與斑塊穩定性的關系。

2 結 果

2.1 組間一般臨床特征的比較P值來自于單因素方差分析及校正后t檢驗，結果non-HDL-C、高血壓、糖尿病、吸煙、性別、年齡、TC、LDL、apoB、apoB/apoA1、FBG、HCY的ANOVA檢驗組間P值<0.001且各組與對照組兩兩比較，上述各因素P值均<0.05，差異有統計學意義，結果(見表1)。

2.2 將P<0.05的各變量行多元Logistic回歸分析 將單因素分析中P<0.05各變量納入多元逐步Logistic回歸分析，與ICAS明顯相關的變量有non-HDL-C、吸煙史、高血壓、糖尿病，校正其它相關危險因素后，non-HDL-C(OR值=3.8，95%CI：2.21～6.54，P<0.05)與ICAS明顯相關，可能是ICAS的獨立危險因素。

2.3 non-HDL-C水平與動脈硬化部位的關系

2.3.1 non-HDL-C與顱內外動脈硬化部位的關系 見1.6方法與分組(1)， ANOVA檢驗組間P<0.05，單純ICAS、單純ECAS、CAS與NCAS比較P均<0.05，差異有統計學意義；單純ICAS、單純ECAS及CAS組間兩兩比較P>0.05，差異無統計學意義。

2.3.2 non-HDL-C與顱內動脈硬化部位的關系 見1.6方法與分組(2)，顱內不同硬化部位組間采用ANOVA檢驗P>0.05，差異無統計學意義，結果示單純前循環組(46例，3.93±0.86 mmol/L)、單純后循環組(45例，3.85±1.16 mmol/L)、前后循環組(104例，3.99±0.99 mmol/L)及無狹窄組(71例，3.71±0.97 mmol/L),non-HDL-C水平與ICAS部位無關。

2.4 non-HDL-C水平與動脈硬化程度的關系

2.4.1 non-HDL-C與顱內動脈硬化程度的關系 見1.6方法與分組(3)，ANOVA檢驗組間P>0.05,狹窄血管數目越多，non-HDL-C水平遞增，但組間比較差異無統計學意義，其中ICAS(n=0,71例，3.71±0.99 mmol/L)，ICAS(n=1，57例，3.88±0.87 mmol/L)、ICAS(n=2，57例，3.89±0.92 mmol/L)、ICAS(n≥3，81例，4.03±1.13 mmol/L)。

2.4.2 non-HDL-C水平與頸動脈硬化程度的關系 見1.6方法與分組(4)，ANOVA檢驗組間P>0.05,差異無統計學意義，其中無狹窄組(70例，3.81±1.05 mmol/L),輕度(132例，3.86±1.03 mmol/L)中度(41例，3.88±0.90 mmol/L)重度及閉塞組(23例，4.21±0.73 mmol/L)。

2.5 non-HDL-C與頸動脈斑塊穩定性的關系 見1.6方法與分組(5)，ANOVA檢驗組間P<0.05，差異具有統計學意義；組間兩兩比較示P1、P2及P5<0.05 (P1正常-弱；P2正常-中；P5弱-強),差異有統計學意義，斑塊穩定性越差，non-HDL-C水平越高；其中正常組(29例，3.37±1.08 mmol/L),強回聲組(40例，3.66±0.80 mmol/L),中回聲組(89例,3.93±0.95 mmol/L)，弱回聲組(108例，4.06±1.03 mmol/L)。

表1 一般臨床特征的比較

注：P值為各動脈硬化組與對照組比較：與對照組比較*P<0.05，與對照組比較**P<0.01

3 討 論

腦血管病是一類死亡率和致殘率高且嚴重危害人類健康的疾病，其中約80%為腦梗死。顱內外動脈粥樣硬化是缺血性卒中最重要的病因之一，積極探討顱內外動脈硬化狹窄的可控危險因素對中國人群缺血性卒中的早期預防具有重要意義。

本研究得出non-HDL-C為顱內外動脈硬化的危險因素，non-HDL-C可能為顱內動脈硬化的獨立危險因素，與吳建偉等研究示non-HDL-C會增加無癥狀性顱內動脈狹窄的發病風險[7]相符，同時得出高血壓、糖尿病及吸煙也為ICAS的獨立危險因素，與以往研究結果一致[3,4,8]。

我們進一步探究了non-HDL-C與動脈硬化部位的關系，比較顱內外之間以及顱內不同血管分布區之間non-HDL-C的情況，結果證實non-HDL-C與動脈硬化發生部位無關。動脈粥樣硬化是一種全身性疾病，好發部位在大動脈分叉或轉折處，但其發生發展是非常復雜的病理過程，為外在環境因素及內在多個因素調控異常共同作用的結果，故non-HDL-C水平與動脈硬化部位無關符合動脈硬化發生發展特點，查閱國內外相關文獻也并未發現有學者提出non-HDL-C與動脈硬化部位有關的結論。

為探究non-HDL-C水平與動脈硬化程度的關系，分別比較顱內外動脈不同狹窄程度組間non-HDL-C情況，雖顱內外動脈硬化狹窄程度與non-HDL-C水平比較無統計學差異，但本研究結果示non-HDL-C水平隨動脈硬化狹窄程度遞增呈遞增趨勢，考慮無統計學差異可能與研究納入樣本量不足有關；既往有學者就non-HDL-C水平與頸動脈病變相關性進行研究，本研究結論與之相符[9]。

本研究還發現non-HDL-C與斑塊穩定性有關，且穩定性越差，non-HDL-C水平越高。動脈粥樣斑塊由致密的結締組織纖維帽和覆蓋于其下的脂質核心和壞死碎片組成，脂質核心內富含膽固醇和膽固醇脂，脂質壞死核心在動脈粥樣斑塊中所占比例越大，斑塊越容易破裂。與動脈狹窄比較,斑塊本身成分及穩定性與缺血性腦血管事件密切相關[10]，且發現不穩定的斑塊與復發性腦梗死具有極大的相關性[11]。查閱近期相關文獻并未發現non-HDL-C與不穩定斑塊直接相關的研究，但已證實氧化修飾的低密度脂蛋白為不穩定斑塊的危險因素之一[12]。non-HDL-C為致動脈粥樣硬化主要形式，包含了LDL-C且本研究證實non-HDL-C與斑塊穩定性有關，故積極監測和控制non-HDL-C水平可能對缺血性卒中發生及復發有重要意義。

近年來non-HDL-C備受關注，2013年ACC/AHA指南[1]中LDL-C與non-HDL-C作為降脂治療的第一、二目標，同年IAS將non-HDL-C定義為致動脈粥樣硬化膽固醇的主要形式，甚至可能取代LDL-C成為主要的治療目標，2014年NICE血脂管理指南將non-HDL-C納入血脂譜檢測等。顱內外動脈硬化是缺血性卒中最重要的危險因素，而本研究證實non-HDL-C與顱內外動脈硬化狹窄相關，non-HDL-C作為動脈硬化的可控危險因素對于缺血性卒中的預防具有重要意義。最近有研究提出非高密度脂蛋白膽固醇會增加缺血性卒中的發病風險，而且其對缺血性卒中的預測價值要高于低密度脂蛋白膽固醇[13，14]。雖然non-HDL-C的臨床應用價值受到越來越多的重視和認可，但LDL-C作為降脂治療的首要目標仍不能被忽視，二者比較哪個更有優勢或者在某些條件下哪個具有更好的應用價值需要更多更深入的研究。

本研究存在的不足：一是本研究納入病例數相對不足，且實驗組病例均為新發腦梗死，可能遺漏無癥狀性顱內外動脈硬化狹窄部分；二是本研究中采用MRA評估ICAS，雖然MRA對ICAS有重要的診斷的價值，但MRA反映更多的是血液流動的信息而非血管信息，對緩慢流動的血液不能顯示，故一定程度上可能會夸大血管狹窄的程度。

4 結 論

non-HDL-C是顱內外動脈硬化狹窄的危險因素，可能成為ICAS的獨立危險因素；non-HDL-C水平與顱內外動脈硬化狹窄部位及狹窄程度無相關性；non-HDL-C水平與頸動脈硬化斑塊穩定性有關。

[1]Stone NJ,Robinson J,Lichtenstein AH,et al.2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atheroscler otic cardiovascular risk in adults:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol,2013,63:3024-3025.

[2]王擁軍,徐安定,曾進勝,等.2013癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄血管內治療中國專家共識[J].中華內科雜志,2013,52(3):271-275.

[3]Wong KS,Ng PW,Tang A,et al.Prevalence of asymptomatic intracranial atherosclerosis in high-risk patients[J].Neurology,2007,68:2035-2038.

[4]Du YL,Chen SX,Hu YR,et al.Prevalence and risk factors of asymptomatic intracranial vascular stenosis in patients with essential hypertension[J].中華心血管病雜志,2007,35:893-896.

[5]中華醫學會神經分會.各類腦血管病診斷要點[J].中華神經科雜志,1996,29:379-380.

[6]Samuels OB,Joseph GJ,Lynn MJ,et al.A standardized method for measuring intracranial arterial stenosis[J].AJNR Am J Neuroradiol,2000,21:643-646.

[7]Wu JW,Zhang Q,Yang HJ,et al.Association between non-high-density-lipoprotein-cholesterol levels and the prevalence of asymptomatic intracranial arterial stenosis[J].J Cholesterol and Intracrial Stenosis,2013,8(5):625-629.

[8]Liu M,Wu B,Wang WZ,et al.Stroke in China:epidemiology,prevention,and management strategies[J].J Lancet Neurol,2007,6:456-464.

[9]劉 影,帥 平,劉玉萍.非高密度脂蛋白膽固醇與頸動脈血管病變相關性分析[J].實用醫學雜志,2013,29(15):2515-2516.

[10]劉國榮,姚 林,王大力.頸動脈粥樣硬化易損斑塊的臨床研究進展[J].中華老年心腦血管病雜志,2012,17(4):112-114.

[11]張 媚,葉篤筠.復發性與初發性腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊的比較[J].中國現代醫學雜志,2007,17:83-85.

[12]Pentikminen MO,Oumi K,Ala-Korpela M,et al.Modified LDL-trigger of atherosclerosis and inflammation in the arterial intima[J].J Inter Med,2000,247:359-370.

[13]Wu J,Chen S,Zhou Y,et al.Non-high-density lipoprotein cholesterol on the risks of stroke:a result from the Kailuan study[J].PLoS One,2013,8(9):736-742.

[14]Wu J,Chen S,Liu L,et al.Non-high-density lipoprotein cholesterol vs low-density lipoprotein cholesterol as a risk factor for ischemic stroke:a result from the Kailuan study[J].Neurol Res,2013,35(5):505-511.

Association between non-high-density-lipoprotein-cholesterol levels and intracranial and extracranial atherosclerosis

LIU Yang,GUO Yang.

(Department of Neurology,Shengjing Hospital,China Medical University,Shenyang 110000,China)

Objective To measure non-high-density-lipoprotein-cholesterol in acute cerebralinfarction patients to investigate possible correlations of non-HDL-C with cerebral atheros-clerosis.Methods 266 acute cerebral infarction act as experiment group and 65 subjects with no cerebral atherosclerosis as controls.The experiment group were divided into subgroups by atherosclerosis position,severity and stability.We analyze the association between the non-HDL-C level and cerebral atherosclerosis and its possible correlation with stability of carotis angiosclerosis.Results Compared with contrast,atherosclerotic groups have higer level of non-HDL-C and the difference is statistically significant (P<0.05).Multivariate analysis showed that non-HDL-C is an independent indicator for the presence of ICAS(OR=3.8,95%CI;2.21-6.54,P<0.001).Comparison of the non-HDL-C among groups with different atherosclerotic positions and extent showed no statistically significant difference(P>0.05).Higher level of non-HDL-C,more stable of carotis angiosclerosis(P<0.05).Conclusion Non-HDL-C is the risk factor of cerebral atherosclerosis and may be an independent predictor of ICAS prevalence.There is no correlation between non-HDL-C and the position and extent of atherosclerosis.Non-HDL-C is related to plaque stability.

Non-high-density-lipoprotein-cholesterol; Intracranial atherosclerosis; Carotis angiosclerosis

1003-2754(2016)10-0890-04

2016-06-29；

2016-09-29

(中國醫科大學附屬盛京醫院神經內科，遼寧 沈陽 110000)

郭 陽，E-mail：guoy@sj-hospital.org

R743.4

A