8例自身免疫性腦炎的病例分析并文獻復習

趙偉麗， 林福虹， 尹國明， 鄭紀平， 李國麗， 王迎春，喬小東， 蘆 軍， 王洪權,3， 崔其福， 任海濤， 關鴻志

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8例自身免疫性腦炎的病例分析并文獻復習

趙偉麗1， 林福虹1， 尹國明1， 鄭紀平1， 李國麗1， 王迎春1，喬小東1， 蘆 軍1， 王洪權1,3， 崔其福1， 任海濤2， 關鴻志2

目的 探討自身免疫性腦炎的臨床表現、磁共振(MRI)圖像、腦脊液特點及治療轉歸。方法 回顧性分析我院8例(自2012年1月-2016年1月)自身免疫性腦炎患者的臨床資料。結果 8例患者平均發病年齡為44歲，其中有4例抗NMDA受體腦炎，3例LGI1蛋白抗體陽性邊緣系統腦炎，1例抗GABABR腦炎，所有患者(100%)均有認知功能損害和精神癥狀；5例(62%)出現癲癇發作；3例(37%)出現不自主運動和自主神經功能障礙。4例(50%)患者腦電圖存在異常；4例(50%)患者有磁共振檢查異常信號；1例發現肺癌。結論 以認知功能損害、精神行為異常、癲癇發作為主要表現的患者，要警惕自身免疫性腦炎的可能，以免誤漏診。

自身免疫性腦炎; 抗NMDA受體腦炎； 抗LGI1抗體相關邊緣系統腦炎； 抗GABAB受體相關邊緣性腦炎

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)是近年來臨床上發現的一組以癲癇發作、精神行為異常和認知功能減退為特點的疾病，泛指一大類由自身免疫反應引起的中樞神經系統炎性疾病[1]。嚴格意義的“自身免疫性腦炎”，是指神經元細胞內或細胞表面抗原抗體相關腦炎，于20世紀60年代被首次描述，其后每年都有數以百計的患者被確診為該病。在認識該病之前，多被誤診為“病毒性腦炎”或“原發性精神障礙”等疾病。隨著神經免疫學研究的發展和新的自身抗體不斷發現，人們對AE的認識逐漸深入[2]。現對我院近幾年收治的自身免疫性腦炎患者的臨床資料進行總結，希望對神經科及精神科同道認識這一組可逆轉的中樞神經系統常見炎癥性疾病有一定幫助。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2012年1月-2016年1月在我院被確診為自身免疫性腦炎的8例患者，男7例，女1例，年齡22～75歲，平均年齡44歲。

1.2 方法 分析所有患者臨床表現特點，包括起病年齡、既往史、首發癥狀、是否出現前驅癥狀、精神異常、癲癇發作、意識障礙、認知障礙、運動障礙、中樞性低通氣狀態、自主神經功能紊亂等癥狀，治療方案等資料，以及實驗室檢查、頭部MRI、胸部CT平掃、消化系統及泌尿生殖系統B超檢查、腦脊液常規及抗體檢測、腦電圖資料，觀察患者治療和預后情況。所有患者血和腦脊液標本冰凍送檢北京協和醫院神經免疫實驗室行自身免疫性腦炎相關抗體檢測。

2 結 果

8例患者確診AE,其中有4例抗NMDA受體腦炎，3例LGI1蛋白抗體陽性邊緣系統腦炎，1例抗GABAB受體腦炎。患者中男性7例，女性1例。平均發病年齡為44歲(從22～75歲)，呈急性或亞急性起病，2例發病前有發熱及周身乏力的前驅癥狀；3例患者以精神癥狀起病，2例以癲癇發作起病，2例以高級智能減退起病；1例以自主神經功能障礙起病。所有患者均出現認知功能障礙和精神癥狀，包括：高級智能減退、幻聽、幻視、妄想、焦慮抑郁、性格改變、易激惹等。1例患者出現了意識障礙，另7例患者主要表現為反應遲鈍和記憶力減退。整個病程中，出現癲癇發作患者共有5例，發作形式包括復雜部分性發作、肌陣攣、全面強直-陣攣發作和癲癇持續狀態，均對癲癇藥物抵抗。有3例患者出現異常運動癥狀，為舌面部及四肢不自主運動。3例患者出現心慌多汗等自主神經功能紊亂癥狀。2例患者出現了不同程度中樞性低通氣狀態，并接受了機械輔助通氣治療。隨訪至今，2例患者復發，其余6例為單向病程；8例患者中有1例抗NMDA受體腦炎、2例LGI1蛋白抗體陽性邊緣系統腦炎和1例抗GABAB受體腦炎患者反復出現低鈉血癥，余患者實驗室檢查結果無特殊發現。所有患者臨床資料(見表1)。

腦脊液與血清檢測：腦脊液常規監測示3例患者腰穿壓力升高，2例出現有核細胞計數增加(20～25×106/L)，均以淋巴細胞增多為主，5例提示蛋白定量濃度升高(0.54～0.67 g/L)。所有患者血和腦脊液標本冰凍送檢北京協和醫院神經免疫實驗室行自身免疫性腦炎相關抗體檢測，其中有4例血清及腦脊液檢查抗NMDA抗體陽性，3例血清及腦脊液檢查LGI1蛋白抗體陽性，1例血清及腦脊液檢查抗GABAB受體陽性。所有患者腦脊液副腫瘤抗體檢測均為陰性。8例自身免疫性腦炎患者腦脊液檢查結果(見表2)。影像學檢查：8例患者接受至少一次頭部MRI檢查：其中僅有4例提示與本次疾病相關的MRI陽性表現。異常信號均表現為T1序列低信號，T2及FLAIR序列高信號，增強掃描3例可見病灶明顯強化，1例病灶未強化。病灶分布區域多為額葉、顳葉、海馬和島葉等邊緣系統(見圖1)。在6例能夠進行腫瘤篩查的患者中有1例發現肺部占位(未能行病理檢查)。腦電圖：所有患者在腦炎急性期接受了至少一次常規EEG監測，部分患者于恢復期復查EEG結果。有3例患者癲癇發作間期EEG提示廣泛中高幅慢活動，以額、顳葉區顯著，1例患者EEG提示左側高波幅棘波及棘慢綜合波，另外4例患者EEG未見明顯異常(見圖2)。治療：有6例接受IVIG聯合激素治療，1例接受免疫抑制劑聯合激素治療，1例僅接受了IVIG治療，至今，8例患者中仍有3例使用AEDs和激素治療，2例單獨使用AEDs，2例處于激素治療逐漸減量階段，1例患者轉上級醫院易接受了IVIG聯合激素治療，現病情好轉。轉歸：8例患者中2例神經功能恢復正常，3例認知功能輕度下降，2例殘留有高級智能障礙及精神癥狀，1例因癲癇持續狀態院外死亡。

表1 8例自身免疫性腦炎的臨床資料

表2 8例自身免疫性腦炎患者腦脊液檢查結果

圖1 頭部MRI檢查見FLAIR序列右側顳葉高信號

圖2 患者24 h動態視頻腦電圖可見右前顳中等波幅尖波

3 討 論

自身免疫性腦炎是有抗神經元抗體介導的炎性腦病。抗NMDAR腦炎是AE的最主要類型[3]。本研究納入的8例自身免疫性腦炎患者均有精神行為障礙、認知功能損害(100%)表現，5例患者有癲癇發作(62%)，提示在所有不明原因的急性或亞急性出現的精神行為障礙、認知功能損害和癲癇(尤其是難治性癲癇)的患者中，除外其他常見病因后，如中樞神經系統感染性疾病、脫髓鞘疾病、甲狀腺疾病、結締組織病等，需考慮自身免疫性腦炎的可能，需進一步完善血和腦脊液自身抗體檢測、腫瘤篩查、腦電圖和影像學檢查。

本研究中有4例患者(占50%)診斷為抗NMDA受體腦炎。2007年Dalmau等[4]首次明確了這類腦炎的異常靶點在NMDA受體的NRl亞基上，將臨床上表現出的精神癥狀、癲癇發作、記憶障礙、意識水平下降以及低通氣狀態等一系列特征稱為抗NMDA受體腦炎。該病多見于年輕人，其臨床表現多樣且無特異性，多數學者[5～7]將其臨床表現歸納為5期，即前驅期、精神癥狀和癲癇發作期、無應答期、運動障礙期及恢復期。此外患者還可出現自主功能障礙，表現為心律失常、血壓異常、唾液分泌增多、勃起功能障礙、呼吸循環功能障礙等。若診斷治療不及時，患者可在無應答期死亡。

本研究4例抗NMDA受體腦炎患者平均年齡為28歲(從22～36歲)，1例患者經歷前驅期，表現為發熱及周身乏力，類似上呼吸道感染癥狀；所有患者均有精神行為異常和認知功能障礙表現，4例患者中有3例以精神行為異常為首發癥狀。因其突出的精神行為異常，2例首先就診于精神科，很容易被誤診為原發性精神障礙。3例合并有癲癇發作，表現為全面性發作和復雜部分性發作。因有精神行為異常和癲癇發作，也容易被誤診為病毒性腦炎。據Dalmau報道[4]，72例有類似病毒性腦炎患者最終被確診為抗NMDA受體腦炎。其中有2例伴有不自主運動，表現為面部不自主運動、雙手無目的摸索和雙足擺動；2例患者合并低通氣，需呼吸機輔助呼吸。Dalmau的研究發現有55%抗NMDA受體腦炎患者有MRI異常[4]。我們4例抗NMDA受體腦炎有2例頭部MRI提示顳葉異常信號。血清和腦脊液抗體檢測對診斷有重要意義，本研究中4例患者血清和腦脊液抗NMDA受體抗體均為陽性，細胞數和蛋白正常或輕度升高，糖、氯化物均正常，全套病毒學檢查未見異常；其中1例抗NMDA受體腦炎患者發病第6天血清抗NMDA受體抗體陰性，腦脊液抗NMDA受體抗體為弱陽性，10 d后復查血清和腦脊液抗NMDA受體抗體均為陽性，提示在抗NMDA受體腦炎不同發病階段抗體滴度存在動態變化，對于臨床上懷疑自身免疫性腦炎而自身免疫性腦炎相關抗體陰性的患者，復查自身免疫性相關抗體的必要性。具體在發病第幾天血清和腦脊液抗NMDA受體抗體陽性率高目前沒有確切數據，有待于進一步研究。

腦電圖顯示正常或棘波或棘慢綜合波。其他研究也發現本病頭部MRI常無特異發現，約1/3患者可在小腦、大腦皮質、海馬、島葉、腦干等區域見輕微強化。本組4例抗NMDA受體腦炎患者均未篩查到腫瘤，經免疫調節治療后癥狀好轉。本研究有3例LGI1蛋白抗體陽性邊緣系統腦炎，該病最早于2010年見諸報道，是較為常見的神經元表面抗體相關腦炎，多見于中老年人群，起病中位年齡為60～64歲(36～92歲)，60～70%為男性[8,9]。其主要臨床特征可概括為癲癇發作、急性或亞急性腦炎癥狀、頑固性低鈉血癥及自主神經系統調節功能受損癥狀[10,11]。本組3例患者1例以發作性心前區不適，伴半身起雞皮疙瘩，豎毛起病，每天發作20～30次，每次持續3～10 min，另2例以記憶力下降起病。有1例伴有癲癇發作，表現為失神發作和全面強直陣攣發作，無FBDS表現，本組3例患者就診時均存認知功能缺損，并2例出現顳葉內側信號異常。Irani等[12]研究提示未經免疫治療的LGI1蛋白抗體陽性邊緣系統腦炎患者可發展出現海馬萎縮及相應神經系統體征，約89%的患者在病程8個月時存在記憶障礙。結合我們的病例資料提示及早診斷并予以免疫治療對于防止記憶力下降具有重要意義。本組2例患者在病程早期出現輕度低鈉血癥，經過短期補鈉治療，恢復正常水平。既往報道低鈉血癥發生率為60%～80%。通常低鈉血癥在病初即可出現，治療容易糾正，低鈉血癥可能與抗利尿激素分泌異常有關[13]。

本文3例患者的腦脊液檢查蛋白質均輕度增高，1例細胞數及壓力輕度增高，未見寡克隆區帶，與研究報道一致[14,15]。因此，常規腦脊液檢查未見顯著異常者不能排除該病。3例血和腦脊液LGI1蛋白抗體均陽性。1例視頻腦電圖示左前顳尖慢復合波，2例視頻腦電圖示雙側顳葉為著低波幅快節律演變為中高波幅慢節律。頭部MRI顯示顳葉異常信號是診斷LGI1蛋白抗體陽性邊緣系統腦炎的重要依據。本組3例患者2例頭部MRI顯示右側顳葉內側、海馬異常信號，1例未見異常。Irani等[12]認為，MRI顳葉信號異常并非診斷AE的必要條件。既往研究顯示，大多數LGI1蛋白抗體陽性邊緣系統腦炎是非腫瘤性的[11]。3例患者腫瘤篩查均未發現腫瘤，經免疫治療后癥狀均有較好改善，癲癇發作得到控制并且記憶障礙好轉。Irani等[11]研究顯示應用丙種球蛋白應用的時間與癥狀恢復的時間相關，免疫治療可以阻止認知損害。因此LGI1蛋白抗體陽性邊緣系統腦炎整體預后較好。因此，及早識別精神行為和認知功能障礙病因，注意對藥物難治性癲癇病因查找，盡早明確診斷及開始免疫治療是改善患者預后的重要因素。

本研究有1例抗GABAB受體腦炎，抗GABAB受體腦炎是自2010年Lancaster等首次報道的一種新型的免疫相關性腦炎[16]，臨床主要表現為頑固性癲癇、癲癇持續狀態、精神行為異常、近記憶力障礙、性格改變、共濟失調等表現[16～18]，Guan等[23]報道了18例抗GABAB受體腦炎患者平均年齡56歲(44～65歲)，男女比例為13∶5，多以難治性癲癇或癲癇持續狀態為首發癥狀，伴發記憶力損害、人格改變、意識錯亂、小腦功能障礙、睡眠障礙等癥狀，頭部MRI多以顳葉內側面改變為主，免疫治療有效。本例患者臨床癥狀主要表現為癲癇發作、精神行為異常、記憶力和睡眠障礙等癥狀，與文獻報道相符[16～18]。該例患者血清和腦脊液均發現抗GABAB受體抗體陽性，結合患者臨床表現，最終診斷為抗GABAB受體腦炎。抗GABAB受體腦炎患者的影像學可不典型，頭部MRI常表現為疾病早期單側或雙側的顳葉內側、海馬等部位長T1、長T2信號，并不是所有抗GABAB受體腦炎患者均有影像學改變，文獻報道1/3的患者影像可無異常[19,20]，本例患者起病10 d行頭部MRI檢查并未發現異常病灶。腦電圖在該型AE中的診斷特異度不高，多數患者可見廣泛輕度異常，以額顳葉為主[16,19,21]。該病例24 h視頻腦電監測發現背景活動可見較多低波幅17-24CPSβ活動及節律，與文獻報道一致。

抗GABAB受體抗體是小細胞肺癌相關AE中的最常見的抗體，據Guan等[18]研究發現，18例抗GABAB受體腦炎患者中有6例發現肺部腫瘤，其中4例同時檢測出Hu抗體，1例同時檢測出抗NMDA受體抗體，能進一步行病理檢查的4例患者均被證實為小細胞肺癌。提示對于抗GABAB受體腦炎患者應常規檢查肺部CT，建議有條件的醫院完善PET-CT檢查將有助于肺CT檢查陰性者腫瘤的發現。根據文獻中的推薦意見[12]，臨床診斷為抗GABAB受體腦炎的患者即使沒有發現腫瘤，也應定期隨訪。因此，對于臨床擬診GABAB受體腦炎的患者，應定期隨訪、檢測腫瘤標志物、做胸部CT、PET等檢查非常重要。

國外學者主張一旦血清或腦脊液中檢測到GABAB受體抗體，應立即進行免疫治療，與細胞內抗原抗體相關性邊緣性腦炎相比，該病對免疫治療效果相對良好[18,22]，合并腫瘤的患者其臨床預后相對較差，應同時進行抗腫瘤治療。本例患者在確立診斷后，早期即給予免疫治療，患者住院期間癲癇癥狀及精神行為異常有所好轉，但患者住院時間相對較短，患者出院后依從性差，最終因癲癇持續狀態死亡。因此，對臨床新發癲癇、精神行為異常、記憶障礙的患者，應想到該疾病的可能，尤其當患者合并有小細胞肺癌時，應盡快進行血清及腦脊液抗GABAB受體抗體檢測。

綜上所述，本研究雖然樣本量比較少，但其臨床表現有其獨特性，對正確認識AE這一大類疾病有一定作用。AE是由于機體針對神經元抗原成分的異常免疫反應所導致的炎癥性疾病，以急性或亞急性發作的癲癇、認知障礙、運動障礙及精神癥狀為主要表現，也有以心慌、豎毛等自主神經功能紊亂癥狀起病的AE，需引起臨床醫生重視以免誤漏診。本組疾病作為一種新近發現的疾病，其確切發病機制不清，高質量的大樣本多中心長期臨床研究還很少，免疫治療的方案尚待確立，個體化治療方案有待探索。

[1]Graus F,Titulaer MJ,Balu R,et al.A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis[J].Lancet Neurol,2016,15:391-404.

[2]Guan HZ,Ren HT,Cui LY.Autoimmune encephalitis:An expanding frontier of neuroimmunology[J].Chin Med J (Engl),2016,129:1122-1127.

[3]任海濤,崔麗英,關鴻志等.不明病因腦炎中抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的篩查診斷[J].中華神經科雜志,2014,47:119-122.

[4]Dalmau J,Gleichman AJ,Hughes EG,et al.Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies[J].Lancet Neurol,2008,7:1091-1098.

[5]Titulaer MJ,McCracken L,Gabilondo I,et al.Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis:an observational cohort study[J].Lancet Neurol,2013,12:157-165.

[6]Iizuka T,Sakai F,Ide T,et al.Anti-NMDA receptor encephalitis in Japan: long-term outcome without tumor removal[J].Neurology,2008,70:504-511.

[7]Irani SR,Bera K,Waters P,et al.N-methyl-D-aspartate antibody encephalitis:temporal progression of clinical and paraclinical observations in a predominantly non-paraneoplastic disorder of both sexes[J].Brain,2010,133:1655-1667.

[8]Lancaster E,Martinez-Hernandez E,Dalmau J.Encephalitis and antibodies to synaptic and neuronal cell surface proteins[J].Neurology,2011,77:179-189.

[9]Irani SR,Michell AW,Lang B,et al.Faciobrachial dystonic seizures precede Lgi1 antibody limbic encephalitis[J].Ann Neurol,2011,69:892-900.

[10]Lai M,Huijbers MG,Lancaster E,et al.Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to potassium channels:a case series[J].Lancet Neurol,2010,9:776-785.

[11]Irani SR,Alexander S,Waters P,et al.Antibodies to Kv1 potassium channel-complex proteins leucine-rich,glioma inactivated 1 protein and contactin-associated protein-2 in limbic encephalitis,Morvan's syndrome and acquired neuromyotonia[J].Brain,2010,133:2734-2748.

[12]Irani SR,Stagg CJ,Schott JM,et al.Faciobrachial dystonic seizures: the influence of immunotherapy on seizure control and prevention of cognitive impairment in a broadening phenotype[J].Brain,2013,136:3151-3162.

[13]Irani SR,Vincent A.The expanding spectrum of clinically-distinctive,immunotherapy-responsive autoimmune encephalopathies[J].Arq Neuropsiquiatr,2012,70:300-304.

[14]Lai M,Huijbers MG,Lancaster E,et al.Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to potassium channels: a case series[J].Lancet Neurol,2010,9:776-785.

[15]Jarius S,Hoffmann L,Clover L,et al.CSF findings in patients with voltage gated potassium channel antibody associated limbic encephalitis[J].J Neurol Sci,2008,268:74-77.

[16]Lancaster E,Lai M,Peng X,et al.Antibodies to the GABA(B) receptor in limbic encephalitis with seizures:case series and characterisation of the antigen[J].Lancet Neurol,2010,9:67-76.

[17]Mundiyanapurath S,Jarius S,Probst C,et al.GABA-B-receptor antibodies in paraneoplastic brainstem encephalitis[J].J Neuroimmunol,2013,259:88-91.

[18]Guan HZ,Ren HT,Yang XZ,et al.Limbic Encephalitis Associated with anti-γ-aminobutyric acid B receptor antibodies:A Case ceries from China[J].Chin Med J (Engl),2015,128:3023-3028.

[19]Hftberger R,Titulaer MJ,Sabater L,et al.Encephalitis and GABAB receptor antibodies:novel findings in a new case series of 20 patients[J].Neurology,2013,81:1500-1506.

[20]Jeffery OJ,Lennon VA,Pittock SJ,et al.GABAB receptor autoantibody frequency in service serologic evaluation[J].Neurology,2013,81:882-887.

[21]Boronat A,Sabater L,Saiz A,et al.GABA(B) receptor antibodies in limbic encephalitis and anti-GAD-associated neurologic disorders[J].Neurology,2011,76:795-800.

[22]Hftberger R,Titulaer MJ,Sabater L,et al.Encephalitis and GABAB receptor antibodies:novel findings in a new case series of 20 patients[J].Neurology,2013,81:1500-1506.

Autoimmune encephalitis associated with anti-neuronal antibodies:case analysis and literature review

ZHAO Weili,LIN Fuhong,YIN Guoming,et al.

(Department of Neurology，Affiliated Hospital of Chifeng University,Chifeng 024005,China)

Objective To explore the characteristics of clinical presentations,magnetic resonance imaging (MRI)，cerebrospinal fluid (CSF) and treatment outcome of autoimmune encephalitis(LE).Methods The clinical data of 8 patients with AE were retrospectively analyzed.Results Among these patients，4 of them were proved to have anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis,while 3 of them got diagnosis of anti-leucine-rich glioma-inactivated protein 1 antibody(LGI1) encephalitis，and the other 1 had anti-γ-aminobutyric acid B receptor (GABABR) antibody encephalitis.All the patients presented cognitive and memory dysfunction and psychological symptoms.About 62% of the patients had a seizure,about 37% of the patients had involuntary movement and autonomic nerve dysfunction.About 50%of the patients showed abnormal EEG.About 50% patients had abnormal MRI signal.Lung mass was detected in 1 patient.Conclusion Testing for autoimmune disease related antibodies in blood and cerebrospinal fluid is necessary for patients with cognitive impairment，mental and behavior disorder and new onset epilepsy.AE should be considered in order to avoid misdiagnosis.

Autoimmune encephalitis； Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis； Leucine-rich glioma-inactivated protein 1 antibody encephalitis； Anti-GABAB receptor encephalitis

1003-2754(2016)10-0927-05

2016-06-28；

2016-09-29

國家自然科學基金項目(81260196、81450036);內蒙古自治區高等學校青年科技英才支持計劃(NJYT-13-B20);內蒙古自然科學基金項目(2014MS0892、2014BS0802、2014MS0814、2015BS0812、2013MS1176);內蒙古自治區高等學校科學研究項目(NJZY234、NJZZ12306、NJZZ14271);“草原英才”工程計劃；內蒙古自治區人才開發基金;“內蒙古自治區青年創新人才”計劃;內蒙古自治區新世紀321人才工程計劃

(1.赤峰學院附屬醫院神經內科,內蒙古 赤峰 024005；2.中國醫學科學院、北京協和醫學院協和醫院神經內科,北京 100730；3.中國醫學科學院、北京協和醫學院藥物研究所,北京 100050)

趙偉麗，E-mail：wlzhao1968@163.com

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