精蛋白生物合成人胰島素注射液（預混30R）強化治療初發2型糖尿病的臨床研究Δ

王　郡，周慧敏，董　斌，竇嬋嬋，陳志花，郭藝璇，呂曉靜（河北醫科大學第一醫院，石家莊　050031）

·藥物與臨床·

精蛋白生物合成人胰島素注射液（預混30R）強化治療初發2型糖尿病的臨床研究Δ

王郡＊，周慧敏#a，董斌，竇嬋嬋，陳志花，郭藝璇，呂曉靜#b（河北醫科大學第一醫院，石家莊050031）

目的：探討精蛋白生物合成人胰島素注射液（預混30R）（以下簡稱“諾和靈30R”）強化治療對初發2型糖尿病患者血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）及胰島B細胞功能等的影響。方法：將68例2型糖尿病初發患者根據隨機數字表法分為觀察組和對照組，各34例。對照組患者口服阿卡波糖+格列美脲；觀察組患者皮下注射諾和靈30R，根據血糖水平調整胰島素注射劑量及次數。兩組患者的血糖控制目標均為空腹血糖（FBG）3.9～7.2 mmol/L、餐后2 h血糖（2 hPG）7.8～10.0 mmol/L。比較兩組患者的FBG、2 hPG、HbA1c、血糖達標時間、體質量指數（BMI）和胰島B細胞功能。結果：治療前，兩組患者的FBG、2 hPG、HbA1c及BMI比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的FBG、2 hPG和HbA1c均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，血糖達標時間亦明顯短于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者的BMI在治療前后比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療前，兩組患者的胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、胰島素分泌指數（HOMA-B）、糖負荷后30 min胰島素凈增值與葡萄糖凈增值的比值（I30/G30）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的HOMA-IR較治療前明顯降低，HOMA-B和I30/G30較治療前明顯升高，且觀察組患者的上述指標明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者均未見明顯不良反應發生。結論：諾和靈30R強化治療能夠更為有效地降低初發2型糖尿病患者血糖和HbA1c水平，縮短血糖達標時間，改善胰島B細胞功能，且安全性較好。

精蛋白生物合成人胰島素注射液（預混30R）；初發2型糖尿病；強化治療；血糖；糖化血紅蛋白；胰島B細胞

2型糖尿病是我國常見的內分泌系統慢性疾病，發病率逐年升高，隨之發生的心血管系統、神經系統、腎臟并發癥也越來越多見，對患者的生活質量和生命安全均造成嚴重影響[1]。2型糖尿病最突出的病理生理特征是胰島素分泌相對不足、外周組織和器官出現胰島素抵抗，進而造成血糖水平升高[2]。采用胰島素強化治療不僅能夠控制血糖水平，還能夠解除高糖環境的毒性作用，對胰島B細胞的功能發揮保護和改善作用，有助于長期預防糖尿病慢性并發癥的發生[3]。本研究主要探討了精蛋白生物合成人胰島素注射液（預混30R）（以下用其商品名“諾和靈30R”作為簡稱）對初發2型糖尿病患者血糖、糖化血紅蛋白及胰島B細胞功能等的影響。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

納入標準：（1）初診為2型糖尿病，經口服葡萄糖耐量（OGTT）試驗確診為2型糖尿病的患者；（2）空腹血糖（FBG）≥7.8 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7.5%；（3）病程≤1年；（4）患者均知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：（1）糖尿病急性并發癥患者；（2）嚴重心血管疾病與充血性心力衰竭患者；（3）嚴重肝、腎、心臟疾病的患者；（4）Ⅰ型糖尿病和繼發性糖尿病患者；（5）妊娠及哺乳期婦女。

1.2研究對象

本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核批準后，選擇2012年5月－2014年9月在我院診治的初發2型糖尿病患者68例作為研究對象，其中男性44例、女性24例，年齡40～78歲。采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，各34例，兩組患者的性別、年齡、病程、體質量指數（BMI）、FBG、餐后2 h血糖（2 hPG）、HbA1c等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

1.3治療方法

對照組患者給予阿卡波糖和格列美脲口服治療。阿卡波糖片（商品名：拜唐蘋，德國Bayer Vital GmbH，注冊證號：H20130906，規格：50 mg）在進第一口餐時口服，開始劑量為50 mg，qd，隨后增至50 mg，tid；格列美脲片（商品名：萬蘇平，江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20031079，規格：1 mg）餐前口服，開始劑量為1 mg，qd，后期根據血糖監測結果可調整為最高劑量5 mg，qd。觀察組患者給予諾和靈30R（丹麥Novo Nordisk A/S，注冊證號：國藥準字J20120027，規格：400IU/10ml/支）皮下注射，根據血糖水平調整注射劑量及次數，使每日劑量控制在0.3～1.0 IU/kg。兩組患者的血糖控制目標均為：FBG 3.9～7.2 mmol/L、2 hPG 7.8～10.0 mmol/L，同時給予必要的飲食指導和運動指導。

1.4觀察指標

（1）治療前后分別采用美國強生穩豪血糖儀檢測兩組患者的FBG和2 hPG，采用高效液相色譜儀檢測HbA1c，并比較兩組患者的血糖達標時間和BMI。（2）治療前后分別采用胰島素釋放試驗檢測兩組患者的空腹胰島素（FINS），計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、胰島素分泌指數（HOMA-B）和糖負荷后30 min胰島素凈增值與葡萄糖凈增值的比值（I30/G30）。HOMA-IR＝（FBG×FINS）/22.5；HOMA-B＝20×FINS/（FBG－3.5）。（3）觀察兩組患者的不良反應發生情況。

1.5統計學方法

采用SPSS 21.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以例表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2　結果

表1　兩組患者一般資料比較（±s ，n＝34）Tab 1　Comparison of general data between 2 groups（±s，n＝34）

表1　兩組患者一般資料比較（±s ，n＝34）Tab 1　Comparison of general data between 2 groups（±s，n＝34）

組別觀察組對照組t/χ2P性別，例男21 23＞0．258＞0．05女BMI，kg/m213 11年齡，歲48．85±5．58 49．10±5．37＞0．188＞0．05病程，年6．21±0．45 6．18±0．42＞0．284＞0．05 25．36±3．42 25．11±3．12＞0．315＞0．05 FBG，mmol/L 10．32±1．41 10．25±1．36＞0．208＞0．05 2 hPG，mmol/L 16．68±2．21 16．65±2．12＞0．057＞0．05 HbA1c，% 11．25±1．12 11．22±1．14＞0．105＞0．05

2.1兩組患者血糖達標時間及治療前后的血糖、HbA1c及BMI比較

治療后，觀察組患者的血糖達標時間為（5.51±0.66）d，對照組患者的血糖達標時間為（9.28±0.97）d，觀察組明顯短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

治療前，兩組患者的FBG、2 hPG、HbA1c及BMI比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的FBG、2 hPG和HbA1c均較治療前明顯降低，且觀察組患者的FBG、2 hPG和HbA1c均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者的BMI在治療前后比較差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表2。

表2　兩組患者治療前后血糖、HbA1c及BMI比較（±s， n＝34）Tab 2　Comparison of blood glucose，HbA1c and BMI between 2 groups before and after treatment（±s ，n＝34）

表2　兩組患者治療前后血糖、HbA1c及BMI比較（±s， n＝34）Tab 2　Comparison of blood glucose，HbA1c and BMI between 2 groups before and after treatment（±s ，n＝34）

注：與治療前比較，t＝9.390～22.088，＊P＜0.05；與對照組比較，t＝4.348～9.121，#P＜0.05Note：vs.before treatment，t＝9.390-22.088，＊P＜0.05；vs.control group，t＝4.348-9.121，#P＜0.05

BMI，kg/m225．11±3．12 25．34±3．25 25．36±3．42 25．01±2．45組別對照組觀察組時期治療前治療后治療前治療后FBG，mmol/L 10．25±1．36 7．65±0．87＊10．32±1．41 6．04±0．55＊#2 hPG，mmol/L 16．65±2．12 8．86±0．75＊16．68±2．21 8．12±0．65＊#HbA1c，% 11．22±1．12 8．32±1．02＊11．25±1．12 6．54±0．54＊#

2.2兩組患者治療前后胰島B細胞功能比較

治療前，兩組患者的HOMA-IR、HOMA-B和I30/G30比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的HOMA-IR較治療前明顯降低，HOMA-B和I30/G30較治療前明顯升高，且觀察組患者的HOMA-IR明顯低于對照組，HOMA-B和I30/G30明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3　兩組患者治療前后胰島B細胞功能比較（±s ，n＝34）Tab 3　Comparison of islet B-cell function between 2 groupsbefore and after treatmen（t±s ，n＝34）

表3　兩組患者治療前后胰島B細胞功能比較（±s ，n＝34）Tab 3　Comparison of islet B-cell function between 2 groupsbefore and after treatmen（t±s ，n＝34）

I30/G30 2．45±0．36 3．25±0．34＊2．46±0．68 4．52±0．65＊#組別對照組觀察組時期治療前治療后治療前治療后HOMA-IR 3．12±0．52 2．63±0．45＊3．13±0．55 2．04±0．36＊#HOMA-B 11．42±1．24 45．65±5．32＊11．39±1．32 63．42±6．45＊#

注：與治療前比較，t＝4.155～469.081，＊P＜0.05；與對照組比較，t＝5.970～12.393，#P＜0.05

Note：vs.before treatment，t＝4.155-469.081，＊P＜0.05；vs.control group，t＝5.970-12.393，#P＜0.05

2.3不良反應

兩組患者均未見明顯不良反應發生。

3　討論

近年來關于2型糖尿病的研究認為，對于初發的2型糖尿病患者而言，若能盡早給予胰島素強化治療，不僅有助于降低血糖水平、解除高糖環境的毒性作用，還能夠保護胰島功能并使其得到部分恢復[4]。國外學者報道，部分初發的2型糖尿病患者在接受胰島素強化治療后，僅通過運動干預和飲食控制即可使血糖水平控制在理想范圍[5]。在2型糖尿病的初發階段，胰島B細胞功能的損傷是可逆的，此時進行胰島素強化治療能夠減輕胰島B細胞的負擔，使胰島功能在一定程度上得到改善和恢復，進而在停用胰島素后的較長時間內繼續發揮生理功能，使患者的病情得到長期有效的控制[6]。

胰島素強化治療是相對于常規胰島素治療而言的。基礎胰島素注射是最常規的糖尿病治療方案，能夠補充胰島素的基礎需要量，但對餐后血糖高峰的控制并不理想[7]；聯合使用口服降糖藥物來控制血糖會進一步加重胰島負擔，內源性胰島素不斷分泌會造成胰島功能過早衰竭，不利于長期血糖水平的控制[8]。諾和靈30R是胰島素強化治療的常用藥物，包含30%的中長效胰島素和70%的短效胰島素，每日2次或3次給予餐前皮下注射能夠有效模擬生理性胰島素的分泌，不僅能夠控制餐后血糖高峰，還能夠保持24 h內胰島素的基礎需要量，有助于穩定血糖、減少低血糖事件的發生風險[9]。本研究針對初發2型糖尿病患者制訂了諾和靈30R的治療方案，結果表明，治療后觀察組患者的FBG、2 hPG和HbA1c均明顯低于對照組，血糖達標時間明顯短于對照組，說明胰島素強化治療的降糖效率更高、時效性更強，能夠根據患者血糖水平對藥物劑量進行精確調整，使患者血糖在較短時間內降至理想水平。

胰島B細胞功能異常與胰島素抵抗是誘發2型糖尿病的最基本環節，2型糖尿病患者的胰島素分泌不足，胰島B細胞功能減退高達50%，而且隨著病程的延長，胰島B細胞功能將以每年6%～8%的速度下降[10-11]。胰島素強化治療最突出的價值在于解除高糖毒性對胰島B細胞功能的損傷作用，通過外源性補充胰島素的方式來使胰島B細胞得到充分休息、內分泌功能盡快恢復，從而有利于血糖水平的長期控制[12]。本研究中，治療后觀察組患者的HOMA-IR明顯低于對照組，HOMA-β和I/G30明顯高于對照組，提示諾和靈30R有助于改善糖尿病患者的胰島B細胞功能。

綜上所述，諾和靈30R強化治療能夠更為有效地降低初發2型糖尿病患者血糖和HbA1c水平，縮短血糖達標時間，改善胰島B細胞功能，且安全性較好。本研究的局限性在于樣本量較小，且缺乏對患者血糖與HbA1c、胰島B細胞功能的動態分析，可能會對結論造成偏倚，有待于擴大樣本展開進一步研究。

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（編輯：胡曉霖）

Clinical Study of Isophane Protamine Biosynthetic Human Insulin Injection（Premix 30R）in the Intensive Treatment of Primary Type 2Diabetes

WANG Jun，ZHOU Huimin，DONG Bin，DOU Chanchan，CHEN Zhihua，GUO Yixuan，LYU Xiaojing（The First Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050031，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects of intensive treatment of Isophane protamine biosynthetic human insulin injection（premix 30R，called“Novolin 30R”for short）on blood glucose，HbA1c and islet B cell function of patients with primary type 2 diabetes.METHODS：68 patients with primary type 2 diabetes were divided into observation group and control group by random number table method，with 34 cases in each group.Control group1c，the time of blood glucose reaching the standard，BMI and islet B cell function were compared between 2 groups.RESULTS：FBG，2 hPG，HbA1c and BMI of 2 groups had no statistical significance before treatment（P＞0.05）；compared to before treatment，FBG，2 hPG and HbA1c of 2 groups were decreased significantly after treatment，and observation group were significantly lower than those of control group；the time of blood glucose reaching the standard was significantly shorter than control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in BMI between 2 groups before and after treatment（P＞0.05）.Before treatment，HOMA-IR，HOMA-B and I30/G30 of 2 groups had no statistical significance（P＞0.05）；compared to before treatment，HOMA-IR of 2 groups were decreased significantly，while HOMA-B and I30/ G30 were increased significantly after treatment；the indexes of observation group was significantly better than that of control group with statistical significance（P＜0.05）.No obvious ADR was found in 2 groups.CONCLUSIONS：Intensive treatment of Novolin 30R can effectively reduce blood glucose and HbA1c levels of patients with primary type 2 diabetes，shorten the time ofblood glucose reaching standard and improve islet B cell function with good safety.

acarbose+glimepiride orally；observation group

Novolin 30R subcutaneously，and the dose and times of injection were adjusted according to blood glucose level. The target fasting blood glucose（FBG）and 2 h postprandial blood glucose（2 hPG）were 3.9-7.2 mmol/L and 7.8-10.0 mmol/L. FBG，2 hPG，HbA

Isophane protamine biosynthetic human insulin injection（premix 30R）；Primary type 2 diabetes；Intensive treatment；Blood glucose；Glycated hemoglobin；Islet B cell

R857.3

A

1001-0408（2016）32-4522-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.32.18

河北省科學技術研究與發展計劃項目（No.07276101D-1）

＊主管護師。研究方向：內分泌科學。電話：0311-85917201。E-mail：467893122@qq.com

#a通信作者：主任醫師，博士。研究方向：內分泌科學。電話：0311-85917203。E-mail：zhouhuimindoctor@163.com

#b通信作者：副主任護師。研究方向：內分泌科學。電話：0311-85917201。E-mail：lvxiaojing2009@sina.com

（2015-12-09

2016-05-25）