ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織中的表達(dá)

武寧妮，朱益平

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001)

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·臨床醫(yī)學(xué)·

ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織中的表達(dá)

武寧妮，朱益平

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001)

目的：探討ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織中的表達(dá)及關(guān)聯(lián)性,及與其臨床病理特征之間的相關(guān)性。方法：采用免疫組化法檢測(cè)經(jīng)手術(shù)病理確診的224例乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者的ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin的表達(dá)情況，采用等級(jí)相關(guān)分析關(guān)聯(lián)性及與乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者病理特征之間的相關(guān)性。結(jié)果：ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin的陽(yáng)性率分別為64.3%、51.8%、38.4%、29.0%、88.4%。ER與患者組織學(xué)分級(jí)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；PR表達(dá)與患者年齡、月經(jīng)狀況、組織學(xué)分級(jí)、臨床分期有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HER-2蛋白表達(dá)與臨床分期有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；EGFR表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；E-cadherin表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ER表達(dá)與PR表達(dá)呈正相關(guān)，均與HER-2、EGFR表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論：ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin表達(dá)與患者年齡、月經(jīng)狀況、組織學(xué)分級(jí)、pTNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有一定關(guān)系，其檢測(cè)對(duì)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的治療方案有重要意義。

ER；PR；HER-2；EGFR；E-cadherin；乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2016.06.009

乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率不斷上升，死亡原因多為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。常見(jiàn)類型為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，惡性程度高。本研究主要綜合分析雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體(HER-2)、表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、E-鈣黏蛋白(E-cadherin)在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織中的表達(dá)及關(guān)聯(lián)性，及與其臨床病理特征之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年12月～2014年12月在皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院經(jīng)改良根治術(shù)切除的初治乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者224例，均為女性，年齡26～86歲，中位年齡50歲，術(shù)前均未行放化療、內(nèi)分泌及靶向治療。根據(jù)Elson and Eliis分級(jí)法進(jìn)行組織學(xué)分級(jí)，根據(jù)2010年第7版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)癌癥分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行pTNM分期，詳見(jiàn)表1。

1.2 免疫組化染色 EGFR抗體購(gòu)自上海源奇生物醫(yī)藥科技有限公司，其余抗體購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，采用免疫組化SP二步法對(duì)標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，按試劑盒說(shuō)明書操作。 ER、PR結(jié)果判定遵循《美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)/美國(guó)病理學(xué)會(huì)指南》[1]；HER-2表達(dá)按照ASCO臨床實(shí)踐指南推薦的評(píng)分系統(tǒng)判定[2]；EGFR定位在細(xì)胞膜或細(xì)胞漿，評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)陽(yáng)性細(xì)胞或陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)值<10%為(-)；10%～50%為(+)；51%～75%為()；≥75%為()，結(jié)果為(+)～()均判斷為陽(yáng)性表達(dá)；E-cadherin是細(xì)胞膜陽(yáng)性表達(dá)，評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)參照Mahler-Araujo等的評(píng)分方法[3]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)數(shù)資料使用百分率表示并采用χ2檢驗(yàn),等級(jí)相關(guān)性分析使用Spearman法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，統(tǒng)計(jì)軟件為SPSS 18.0。

2 結(jié)果

2.1 ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin的陽(yáng)性表達(dá)率 乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者224例，其中ER陽(yáng)性率64.3%(144/224)；PR陽(yáng)性率51.8%(116/224)；HER-2蛋白陽(yáng)性率38.4%(86/224)；EGFR陽(yáng)性率29.0%(65/224)；E-cadherin陽(yáng)性率88.4%(198/224)。

2.2 ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin陽(yáng)性表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系 組織學(xué)分級(jí)越高，淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移，ER陽(yáng)性表達(dá)率越低；年齡>50歲者，已絕經(jīng)者，組織學(xué)分級(jí)越高,pTNM分期越高，PR陽(yáng)性表達(dá)率越低；pTNM分期越高，HER-2蛋白陽(yáng)性表達(dá)率越高；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高者，EGFR陽(yáng)性表達(dá)率越高；組織學(xué)分級(jí)越高,淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移，E-cadherin陽(yáng)性表達(dá)率越低。見(jiàn)表1。

表1 ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin陽(yáng)性表達(dá)與各臨床病理特征之間的關(guān)系

nER(+)PR(+)HER-2(+)EGFR(+)E-cadherin(+)年齡/歲 ≤5012182714230108 >501036245443590χ21.395.0061.5082.280.191P0.2380.0250.2190.1310.662月經(jīng)狀態(tài) 未絕經(jīng)12285744330108 已絕經(jīng)1025942433590χ22.3868.4431.1222.550.005P0.0660.0040.290.110.946腫瘤直徑/cm ≤2785445262067 >214690716045131χ21.2751.6721.2950.6630.726P0.2590.1960.2550.4160.394組織學(xué)分級(jí) Ⅰ～Ⅱ級(jí)13099795041109 Ⅲ級(jí)944537362489χ219.00510.0130.0010.9566.242P00.0020.980.3280.012pTNM分期 Ⅰ～Ⅱ期1881221026556163 Ⅲ期36221421935χ20.1884.097.2113.336-P0.6640.0430.0070.5620.088*淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 無(wú)131114614645110 有933051402088χ271.0482.4451.4344.3576.017P00.1180.2310.0370.014

*為Fisher精確概率檢驗(yàn)。

2.3 ER、PR、HER-2、EGFR、E-cadherin陽(yáng)性表達(dá)相互之間的關(guān)系 ER表達(dá)與PR表達(dá)呈正相關(guān)，均與HER-2蛋白、EGFR表達(dá)呈負(fù)相關(guān)；HER-2蛋白表達(dá)與EGFR表達(dá)無(wú)相關(guān)性；E-cadherin表達(dá)與ER、PR、HER-2、EGFR表達(dá)無(wú)相關(guān)性。見(jiàn)表2。

表2 ER、PR、HER-2、EGFR、E-cadherin陽(yáng)性表達(dá)相互關(guān)系(rs)

PRHER-2EGFRE-cadherinER0.717*-0.216*-0.139*-0.066PR--0.304*-0.151*-0.127HER-2---0.10.057EGFR----0.106

*表示P<0.05。

3 討論

乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，近年來(lái)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[4]。乳腺癌最常見(jiàn)的類型是浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，約占40%～75%。應(yīng)用免疫組化技術(shù)對(duì)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌標(biāo)本進(jìn)行ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin檢測(cè)，可以行病變性質(zhì)診斷，還對(duì)其選擇個(gè)性化治療提供依據(jù)。

ER和PR是乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的兩個(gè)激素受體，是乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌內(nèi)分泌治療用藥重要指征和預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)[5]。ER能夠與雌激素特異性結(jié)合，形成激素-受體復(fù)合物，進(jìn)入細(xì)胞核后產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)；PR是體內(nèi)的雌激素和雄激素受體相結(jié)合形成的一種蛋白質(zhì)[6]。雌激素進(jìn)入乳腺細(xì)胞內(nèi)與受體結(jié)合后，形成激素-受體復(fù)合物，移向核內(nèi)引發(fā)基因轉(zhuǎn)錄，合成PR。本研究結(jié)果顯示ER表達(dá)與PR表達(dá)呈正相關(guān)，ER和PR均與HER-2、EGFR表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，與E-cadherin表達(dá)無(wú)相關(guān)性，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[7]。ER和PR陽(yáng)性患者內(nèi)分泌治療多數(shù)有效，ER和PR中只有一項(xiàng)表達(dá)陽(yáng)性的患者，預(yù)后也好于兩項(xiàng)完全陰性的病人。

HER-2又稱CerbB2或neu，是人類表皮生長(zhǎng)因子受體2基因，位于染色體 17q12-21.32，是一種原癌基因，編碼相對(duì)分子質(zhì)量為1.85×105的跨膜糖蛋白[8]。1987年Slamon等[9]對(duì)189例乳腺癌患者研究發(fā)現(xiàn)HER-2陰性患者平均生存時(shí)間比HER-2過(guò)表達(dá)的患者長(zhǎng)3～4年，提出HER-2基因擴(kuò)增預(yù)示乳腺癌患者有不良的預(yù)后，首次報(bào)道HER-2蛋白表達(dá)陽(yáng)性在乳腺癌中的意義。靶向治療(包括曲妥珠單抗、拉帕替尼、厄妥索單抗和帕妥珠單抗)聯(lián)合化療是HER-2蛋白表達(dá)陽(yáng)性的早期或轉(zhuǎn)移性乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可以明顯減低復(fù)發(fā)率[10]。NCCN 指南中把HER-2單抗 Pertuzumab( 帕妥珠單抗) 推薦為 HER-2蛋白表達(dá)陽(yáng)性乳腺癌的治療用藥，作用機(jī)制是通過(guò)阻斷EGFR/HER-2和HER-2/HER-3的異源二聚化及其啟動(dòng)的下游信號(hào)通路而發(fā)揮作用。本研究發(fā)現(xiàn)HER-2蛋白在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織中的表達(dá)與ER、PR陽(yáng)性表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，提示ER、PR和HER-2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上存在某些關(guān)聯(lián)。

EGFR是原癌基因CerB1的表達(dá)產(chǎn)物，與三種配體EFG、TGF、AR結(jié)合，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用，與HER-2、HER-3、HER-4同屬表皮生長(zhǎng)因子受體家族，是第一個(gè)被克隆和測(cè)序的酪氨酸激酶跨膜受體。EGFR在細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化、黏附以及移動(dòng)過(guò)程中發(fā)揮重要的作用[11],機(jī)制主要有：EGFR受體開(kāi)始突變使EGFR處于持續(xù)活化狀態(tài)，激活細(xì)胞里傳導(dǎo)通路，增強(qiáng)上游至下游的信號(hào)；增強(qiáng)自分泌環(huán)的作用。本研究結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增高，EGFR陽(yáng)性表達(dá)率也增高，因此，EGFR與腫瘤的轉(zhuǎn)移可能存在相關(guān)性，與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果[12-13]一致。研究認(rèn)為EGFR與ER、PR成負(fù)相關(guān)，說(shuō)明之間存在密切聯(lián)系。

E-cadherin屬于鈣依賴性跨膜糖蛋白，介導(dǎo)同源細(xì)胞之間進(jìn)行黏附，維持細(xì)胞的極性，轉(zhuǎn)導(dǎo)、識(shí)別細(xì)胞間的信號(hào)，維持和誘導(dǎo)上皮細(xì)胞正常的形態(tài)和分化，在乳腺癌組織中低表達(dá)或缺失往往提示該乳腺癌細(xì)胞有較高的侵襲性[14]。正常表達(dá)水平的E-cadherin維持細(xì)胞正常的增殖和分化，抑制細(xì)胞的異常浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，E-cadherin表達(dá)下調(diào)后可激活Ras、MAPK等多條致癌信號(hào)通路，影響正常的細(xì)胞凋亡過(guò)程，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，并且細(xì)胞-細(xì)胞間黏附作用容易破壞，使細(xì)胞連接松散，易浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，使腫瘤細(xì)胞的侵襲能力增加。本研究結(jié)果顯示E-cadherin表達(dá)與乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌侵襲性強(qiáng)、惡性程度高、易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，與相關(guān)報(bào)道一致[15-16]。E-cadherin表達(dá)與ER、PR、HER-2、EGFR表達(dá)無(wú)相關(guān)性，因此認(rèn)為E-cadherin是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)。

乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸是由多種因素共同影響、共同作用的結(jié)果。ER、PR、HER-2、EGFR和E-cadherin對(duì)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的生長(zhǎng)與分化進(jìn)行調(diào)節(jié),聯(lián)合檢測(cè)有助于綜合評(píng)價(jià)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌生物學(xué)行為,為臨床選擇化療方案、是否進(jìn)行內(nèi)分泌治療或靶向治療以及個(gè)體化治療提供了依據(jù)。

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《皖南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》2017年征訂啟事

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Correlation analysis on ER, PR, HER-2, EGFR and E-cadherin expression in invasiveductal carcinoma

WU Ningni，ZHU Yiping

Department of Medical Oncology，The First Affiliated Hospital of Wannan Medical College，Wuhu 241001，China

Objective：To determine the expression of estrogen receptor(ER), progesterone receptor(PR), HER-2, EGFR and E-cadherin in invasive ductal carcinoma of breast, and investigate the pathological features of these genes and their associations with the predictive markers for this entity.Methods:The expression status of ER, PR , HER-2, EGFR and E-cadherin were detected by immunohistochemical method in the invasive ductal carcinoma tissues from 224 patients, and the expression levels of these proteins with pathological features as well as associations with the markers were analyzed.Results:The positive rate of ER, PR , HER-2, EGFR and E-cadherin expression was 64.3%, 51.8%, 38.4%, 29.0%, 88.4% and 29.0%, respectively in the invasive ductal carcinoma. ER was significantly correlated with the histological grade and lymph node metastasis; PR with age, menstruation, histological grade and clinical stage; HER-2, with clinical stage; EGFR, with lymph node metastasis; and E-cadherin, with histological grade and lymph node metastasis. Spearman correlation analysis indicated that ER was positively correlated with PR, yet the two genes were negatively correlated with HER-2 and EGFR. No association was found in between HER-2 and EGFR, as well as ER, PR, HER-2, EGFR and E-cadherin.Conclusion:ER, PR, HER-2, EGFR and E-cadherin expression are associated with patients' age, menstruation status, histological grade, clinical stage and lymph node metastasis, suggesting that these genes can be important role in planning the profile for treatment of invasive ductal carcinoma of breast.

ER；PR；HER-2；EGFR；E-cadherin；breast invasive ductal carcinoma

1002-0217(2016)06-0540-04

2016-03-04

武寧妮(1981-)，女，主治醫(yī)師，碩士，(電話)15155306228，(電子信箱)wuningni@126.com； 朱益平，男，副主任醫(yī)師，(電子信箱)aulft@126.com,通信作者.

R 737.9

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