去腎交感神經術治療高血壓的再思考與阜外經驗

蔣雄京+熊洪亮

[摘要]Svmplicity HTN-3試驗結果公布后，引起很大爭議。相關領域的專家對Svmplicitv HTN-3試驗進行了細致的分析，提出了許多寶貴的建議與看法，為下一步進行更加合理的臨床試驗指出了方向。本文主要是盤點去腎交感神經術（renal denervation，RDN）治療高血壓的現狀，基于阜外醫院經驗思考這項技術未來的研究方向。

[關鍵詞]去腎交感神經術；難治性高血壓；經驗

中圖分類號：544.1 文獻標識碼：A 文章編號：1009-816X（2016）05-0329-04

1去腎交感神經術（renal denervation，RDN）研究歷程回顧

高血壓作為最常見的慢性疾病之一，2000年在全球范圍內成人患病率約達26 4%，到2025年，預計會上升到29.2%。由于高血壓會引發一系列嚴重的心血管臨床事件，因此降壓達標非常重要。頑固性高血壓（resistant hypertension，RH）定義為在改善生活方式的基礎上，合理聯合應用了3種或3種以上足量降壓藥物（包括利尿劑）治療1個月以上，血壓仍未達標，或服用4種或4種以上降壓藥物血壓才能達標。據估計RH大約占整個高血壓人群的10%～15%，考慮到RH難以用藥物控制，所以其治療一直都是高血壓領域的一大挑戰。

因為“RH”是至今難以用藥物控制的高血壓，所以大家一直在尋找解決辦法。20世紀40年代時，高血壓治療藥物選擇很有限，曾采用外科手術方式切除內臟交感神經節，對于血壓控制和降低高血壓相關的死亡確實有效。隨著各類降壓藥物的研發上市，這種有嚴重副作用的手術方式被舍棄。然而，“RH”并沒有消失，還是需要解決辦法。上世紀20年代開始，研究者在大鼠、豬、兔、狗等動物體內進行多種高血壓模型的去腎交感神經試驗，證實了去腎交感神經治療可以顯著降低血壓。RDN基本原理是通過插入腎動脈的射頻導管釋放能量，透過腎動脈的內、中膜選擇性毀壞外膜的腎交感神經纖維，從而達到降低腎交感神經活性，阻斷交感神經過度興奮在維持高血壓尤其是RH中所起的作用。

2007年，澳大利亞實施了首例人體RDN，隨后在歐洲和澳大利亞等地區連續完成了兩項臨床試驗，即Symplicity HTN-1和HTN-2。試驗結果證實，接受這項微創手術的RH患者的收縮壓與舒張壓明顯下降，而且在連續3年隨訪中沒有出現明顯的不良反應與并發癥。更為重要的是，沒有發現血壓有明顯反彈。正當大家認為這項革命性技術將在全球迅速推廣的時候，由美國食品與藥物管理局組織的一項在美國本土進行的臨床研究Symplicity HTN-3，卻傳來了令整個學術界震驚的消息。Symplicity HTN-3共入選了535例RH患者，2：1隨機分為RDN治療組或假手術組（只做腎動脈造影檢查）。對兩組患者的動態血壓隨訪6個月后發現，RDN治療組和假手術組患者的收縮壓分別下降了14mmHg和12mmHg左右，兩組間無明顯差異。試驗結果雖然再次驗證了這項手術的安全性，但卻否定了其在RH患者中的降壓療效。

此后，國內外開始停止RDN臨床試驗，很多廠商放棄了RDN治療儀器的研發。有些學者認為，Sym-plicity HTN-3研究結果終結了RDN治療RH的前景。

2 RDN的現狀與爭論

RDN的前景果真如此嗎？目前RDN臨床研究（包括Symplicity HTN-3研究）存在的最關鍵缺陷是，至今仍未找到準確評估腎交感神經興奮性的方法，因此我們既無法確定患者的RH與腎交感神經興奮相關，也無法確定RDN技術上是否成功。在這種情況下，在目前國際上RDN治療RH病例的入選標準中，沒有一項針對腎交感神經過度興奮，也無RDN技術成功的明確標準。目前推薦的射頻參數一每個治療點8W/2min一來自不到1歲的正常豬或狗的RDN研究，人體的腎神經是否能被8W/2min的射頻能量阻斷，尚無合適的技術能證實。由于倫理問題，也無法獲得腎動脈病理切片，因此針對中老年高血壓患者去腎神經治療需要的射頻參數并不清楚。基于這些目前難以克服的關鍵性不確定因素，Svmplicitv HTN-3研究要得出準確的結論是難以想象的，那它憑什么終結RDN治療RH的前景？

此外，我們可以列舉一些細節問題，看這項研究還存在哪些不足：（1）參加Svmplicitv HTN-3研究的多數醫院并無實施RDN經驗，在RH篩選，尤其是交感神經興奮性檢查方面可能存在很大缺陷；（2）該試驗535氣例患者來自87個中心，在5年研究期間，每家中心開展的RnN手術實際不足5例，即每個中心年均不足，例，這樣的手術量是否能確保手術質量？（3）該研究使用的Svmplicity導管系統是目前應用最廣泛的PDN專用設備，但仍存在一些不足，例如導管為單電極，呼吸運動和動脈搏動可能影響頭端貼壁，如腎動脈迂曲或與腹主動脈成角尖銳，則頭端貼壁較難，旋轉也難，很難保證對腎動脈壁進行360°的螺旋形消融；（4）射頻能量為低功率，雖然安全性好，但穿透深度受限，中老年高血壓患者腎動脈壁增厚、斑塊和纖維化較重，可能難以損傷深部的交感神經。諸如此類問題，Svmplicity HTN-3研究未能給出令人信服的合理解釋。最關鍵的一點是，Svmplicity HTN-3研究無法確認RDN組腎神經是否被有效阻斷，那試問如何確定這樣的RDN能否降血壓？

目前，大家對RDN治療RH持正反兩種態度。

反對者認為：①高血壓的發病機制十分復雜，受神經、腎臟、激素等多種因素影響，腎交感神經在高血壓發病機制中占多大比重？腎交感神經興奮度如何去評估？單純地通過消融腎交感神經能否達到控制血壓目的？這些問題臨床上還沒有合適的方法解決，將RDN用于RH的治療有點操之過急。②Symplic-ity HTN-3試驗論證強度高，設計合理，相比于Sym-plicity HTN.1、2試驗其結果可信度更高。③按目前的入選標準，適合RDN的患者很少。RH雖然占到高血壓人群的10%～15%，但去除那些不符合RDN標準的患者，這個比例可能只有1%左右。

繼續支持RDN治療RH的學者認為：①通過阻滯腎交感神經來控制血壓有很多依據，已被許多動物試驗和外科實踐證明。RDN用于臨床研究不到10年的時間，還有很多問題需要我們去解決，比如：患者腎交感神經興奮性與高血壓是否相關，如何評估去腎神經的程度，治療環節的規范化，去腎神經器械的有效性等。如果把這些問題解決好，RDN就不會顯得那么盲目。②Symplicity HTN-3試驗看似完美，實際有很多不足之處。例如：降壓藥不固定、術者經驗不足、器械消融腎神經效果無法評估等造成試驗結果并不可靠。③納入1000名患者的全球Symplicity注冊研究結果表明，RDN能有效安全地降低RH患者的總體血壓水平，這顯然與Svmplicity-3結果不符。

3阜外醫院在RDN方面積累的經驗

阜外醫院自2011年開始開展動物RDN實驗，2012年2月用美敦力公司Symplicity腎動脈專用導管完成國內首例RDN治療RH。目前經過立項和倫理批準的有4個研究，已完成的2個研究。第一個研究是用Symplicity導管對14例RH患者行RDN，隨訪期1年。研究對術前、術后1、3、6、12個月各節點的動態血壓、家庭自測血壓及診室血壓持續監測。此外，在術后6個月對腎動脈進行CT掃描和腎功能評估。平均動態收縮壓降低13～15mmHg，平均動態舒張壓降低8～10mmHg；降壓藥的使用也顯著減少（由術前平均4.3種降至術后平均2.5種）。患者的腎功能保持穩定，也未見血管并發癥。第二個研究是LEPU-HTN前瞻性隊列研究，該研究共納入50例RH患者。6個月隨訪結果顯示，90%以上患者對去腎神經治療應答良好，且未發生既往所擔心的并發癥等問題。至2015年底，阜外醫院共完成103例RDN，匯總的經驗主要包括以下幾方面：①研究入選的患者除滿足國際一般標準外，都進行嚴格的繼發性高血壓排查，并選擇性檢查交感神經活動性的相關指標，包括：抗交感藥物試驗，靜息心率和24h平均心率檢查等。②入選的患者相對年輕，平均40歲左右。目前國外發表的研究如Symplicity HTN系列研究受試者的平均年齡約為70歲。③重視腎動脈解剖的個體差異，按其解剖特征選擇導管入路，盡可能做到四象限消融。④根據消融點的阻抗和溫度變化調整射頻能量參數和射頻點數，盡可能有效阻斷較多腎神經。隨著病例數的增加，阜外醫院團隊進行RDN的經驗不斷積累，療效在進一步提高。

4 RDN未來需要重視的地方

近一年多來關于Symplicity-3試驗的討論很多，指出了Svmplicity-3試驗許多不足的地方，未來我們需要從Svmplicity-3試驗中吸取教訓，設計新的試驗，用新一代RDN設備重新評判RDN的療效。以下三方面可能是RDN未來研究方向。

4.1尋找更加適合RDN的人群：未來納入的受試者應在以下幾方面多加考慮：①受試者血壓應重新界定：包括Svmplicity-3試驗在內的大多數研究，受試者入組的血壓標準是收縮壓≥160mmHg，然而有關研究卻表明，對于RH，160mmHg<收縮壓≥140mmHg，也適合行RnN，這類高血壓患者往往靶器官受損少，血壓降低意義同樣重大；②相比于單純收縮壓高血壓受試者，收縮壓與舒張壓均高的受試者可能更適合RDN。單純收縮期高血壓往往意味著血管重構更嚴重，與收縮壓與舒張壓均高受試者相比，其血壓下降不顯著，應評價受試者動脈僵硬度。動脈僵硬度大的受試者，在RDN治療過程中，導管貼壁、能量傳遞等方面均會受到影響，消融質量難以保證。在有關研究中，與中心動脈壓（中心動脈壓用來評價動脈僵硬程度）低的受試者相比較，高的受試者血壓下降程度偏低。③規范RH的篩選。參加SvmplicityHTN-3研究的多數醫院并無實施RDN經驗，在RH篩選方面存在很大的缺陷，如果RH篩選不嚴格，像白大衣性高血壓、繼發性高血壓、患者依從性差以及用藥不合理造成的高血壓很容易被劃為RH。因此建立一套合理的RH篩選規范是十分重要的。④RDN的受試者應相對年輕。年輕受試者血管條件好，交感神經活性高，對RDN的反應相對敏感。

4.2進一步完善手術方法：手術方法十分重要，直接關系到交感神經能否被消融到位，以下幾點需要我們去改進：①消融部位應考慮到腎動脈遠端。早期的RDN研究通常對腎動脈開口及近端進行消融，因為此處交感神經密度是最高的，Svmplicity-3試驗也是選在這個地方。然而相關解剖研究表日月，相比于腎動脈近端，遠端的交感神經更靠近腎動脈。這樣遠端腎動脈的交感神經就更容易被射頻能量破壞，消融效果就會更好；②我們不能忽略對腎動脈分支的消融。相關臨床前期研究表日月，相比于單獨消融腎動脈主干，同時消融腎動脈主干和分支能破壞更多神經，更大程度地降低交感神經活性，從而產生更強的降壓效果。③適當的增加消融點。一項Svmplicity-3試驗結果的多元分析表明，消融點的數量與血壓下降是成正相關的。

4.3完善消融器械：Symplicity-3試驗使用的Svamplic-ity導管系統是目前應用最廣泛的RDN專用設備，但存在一些不足：如導管為單電極，呼吸運動和動脈搏動可能影響頭端貼壁，腎動脈迂曲或與腹主動脈成角尖銳，則頭端貼壁較難，旋轉也難，很難保證對腎動脈壁進行360°的螺旋形消融。美敦力公司第三代Symplicity Spyral消融導管是一種螺旋消融導管，有4個電極，每個電極以5mm間隔分布在四個象限中。該消融導管不僅能準確定位，充分消融，而且在腎動脈主干及分級都可以使用。目前已有多種其他3D結構的去腎神經器械正在進行臨床試驗，初步結果表明較單極消融導管去腎神經更方便有效，可能帶來不同的臨床結果。

盡管Svmplicity HTN-3研究是一個陰性結果，但我們并不能因此就否定RDN療法，該研究給我們提出很多臨床研究上需要重視的問題，比如患者篩選標準、手術醫師技巧培養、RDN儀器改進和提高等。這些問題還需要進行大量的臨床研究來解決。Sym-plicity Spyral Global Clinical trials作為繼Symplicity HTN-3試驗之后的一項新的前瞻性、多中心、隨機和假手術對照試驗，將克服Symplicity HTN-3試驗諸多不足之處，如：確保試驗過程中受試者使用降壓藥不變；只納入收縮壓與舒張壓均不達標的高壓患者；允許RH輕度不達標的患者入組；使用Symplicity Spyral導管進行4象限消融；同時對腎動脈主干及其分支進行消融等。相信該試驗能給我們帶來更客觀的結果。總之，RDN作為一種抑制交感神經過度激活而降低血壓的方法，有豐富的基礎研究支持，可能有潛在巨大的臨床應用前景，仍充滿希望。但仍有許多問題尚不明了，積極穩妥的開展相關的臨床研究很有必要。