納米生物技術在HIFU抗腫瘤治療中的研究進展

王 希(綜述) 王文平(審校)

(1復旦大學附屬中山醫院超聲診斷科 上海 200032; 2上海市影像醫學研究所 上海 200032)

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納米生物技術在HIFU抗腫瘤治療中的研究進展

王 希1,2(綜述) 王文平1△(審校)

(1復旦大學附屬中山醫院超聲診斷科 上海 200032;2上海市影像醫學研究所 上海 200032)

在高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound,HIFU)抗腫瘤領域的研究中,理想的多模態多功能納米診療劑既可針對靶向部位聚集,特異性顯影而達到影像診斷的目的,又能高效實現局部靶向治療。納米生物技術聯合HIFU作為一種新型抗腫瘤治療方法,具有較明顯的優勢和強大的多元化功能。本文就近年來納米生物材料在HIFU治療中的研究進展作一回顧。

高強度聚焦超聲; 納米診療劑; 超聲成像

高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound,HIFU)于近年快速發展并在國內外廣泛用于多臟器實體腫瘤的治療[1]。HIFU能對靶區組織產生熱能、機械能及空化效應,使其凝固性壞死,實現局部消融。然而,超聲能量隨組織穿透深度的增加而衰減,同時血液流動會帶走部分聲能,某些深部腫瘤組織無法達到有效的聲能沉積。增加HIFU輻照劑量雖能提高療效,但也將增加聲道及周圍正常組織的損傷。傳統微泡對比劑最早作為增效劑應用于HIFU治療中[2],然而有機微泡體積較大且穩定性差,難以沉積于腫瘤組織。實驗證實,納米級別顆粒能在血管中運輸并通過腫瘤組織高通透性和滯留效應(enhanced permeability and retention effect,EPR)穿透毛細血管壁滲入腫瘤組織中[3]。同時,新型納米生物材料還能進一步提高HIFU的療效和靶向性(圖1),本文就近年納米生物技術在HIFU抗腫瘤治療的進展作一回顧。

Nanoparticles enter tumor cells via EPR effect,which enhance HIFU effect,and can guide US/MRI imaging.

圖1 HIFU與納米顆粒共同發揮作用

Fig 1 HIFU combined with nanoparticles

納米生物材料增效HIFU治療的作用機制

納米顆粒增強HIFU熱效應 納米顆粒隨血液循環進入腫瘤組織后能增強組織內部聲阻抗不匹配性,在HIFU 作用下可增加靶區對超聲波散射和反射,從而提高聲能在靶區的沉積,增強HIFU的熱效應。Phillips等[4]用1 MHz超聲強度持續20 s HIFU輻照比較相同濃度微米級和納米級氟碳化合物顆粒的增效作用,發現其溫度升高比例為16.9%和37.0%,提示納米級氟碳顆粒能更高效地激發靶區高溫。耿聰等[5]比較了連續波HIFU與脈沖波HIFU(200 W/cm3,脈沖頻率100 Hz,深度20 mm)的不同療效,以納米脂質體微泡為增效劑,4組輻照時間為4、4、8、8 s,對應占空比100%、100%、50%、50%。結果連續波HIFU+納米微泡組平均溫度為(69.123.94)℃,高于連續波HIFU組為(61.126.64)℃,脈沖波HIFU+納米微泡組為(58.125.46)℃及脈沖波HIFU組為(47.875.08)℃(P<0.05),一定程度證明了脈沖波比連續波在結合納米脂質微泡所造成的熱沉積更少,長時間治療情況下腫瘤周圍組織所造成的熱損傷應當更低。此外,MRI對比劑氧化鐵作為吸波材料可將HIFU聲能轉化為熱能從而激發靶區高溫。孫陽等[6]應用負載了Fe3O4的納米顆粒聯合HIFU進行兔乳腺移植瘤治療,在150 W/cm3、5 s的HIFU輻照下納米顆粒組腫瘤組織凝固性壞死范圍為(119.72±45.35)mm3,顯著高于HIFU組[(0.791.560) mm3]和HIFU+單純納米顆粒組[(20.348.68) mm3],其增殖細胞核抗原表達率為2.57%2.54%,顯著低于HIFU組(89.91%4.45%)和HIFU+納米顆粒組(52.08%9.26%)。施劍林等[7]對包裹氟碳化合物的介孔硅納米顆粒進一步進行表面納米金的修飾來增加熱傳導效應,在HIFU輻照下對兔VX2腫瘤消融效果更為明顯。

納米顆粒增加HIFU的空化效應 空化效應是指組織中的微小氣泡在HIFU作用下迅速膨脹后崩潰,瞬間釋放大量能量形成高溫高壓以及強大的微射流等,可造成細胞膜結構的破壞和不可逆損傷,其發生與空化核的存在與密度及超聲波的強度和頻率有關。納米顆粒作為外源性空化核,經EPR效應進入腫瘤組織后可降低組織空化閾值[8]。Qiao等[9]應用聲光法觀察進一步發現氟碳納米顆粒在HIFU輻照下能明顯加速空化效應的發生并沿探頭發射的方向層層推進。實驗證實,在120 W/cm3、2 s的HIFU作用下,超聲能觀察到靶區灰度值發生明顯改變,在150 W/cm3、5 s的HIFU作用下觀察到靶區大量氣泡產生,納米顆粒組卵巢癌移植瘤HIFU治療后的壞死面積為(25063.59) mm3,顯著高于對照組[(39.9218.08)mm3][10]。

HIFU治療所用納米顆粒的材料選擇 脂質體脂質體具有良好的可塑性,通過調整脂質體比例制成的納米級微泡可被特異性配體、藥物單獨或聯合修飾[11-12]。周洋等[10]研制的溫控氟碳納米粒直徑200 nm,外層由親水性卵磷脂、甘油磷脂及膽固醇等構成,內核為疏水性液態全氟己烷(perfluorohexane,PFH),體外實驗在HIFU熱效應(56 ℃以上)發生相變產生微米級含氣脂質體微泡實現超聲顯影。注射納米顆粒30 min后在160 W/cm3、5 s的HIFU治療下,兔VX2肝癌移植瘤凝固性壞死面積為(490.36±32.44)mm3,高于單純HIFU組[(52.25±21.08)mm3,P<0.05],與注射24 h后再行HIFU治療組[(520.02±34.46)mm3]無明顯差異(P>0.05),說明此類納米材料在腫瘤組織中的沉積可以維持一定時間,可為HIFU局部治療的時機提供多重方案的選擇。Maples等[13]研制出室溫下平均直徑為144 nm的低溫敏感性含全氟戊烷(perfluoropentane,PFP)脂質體,在HIFU作用下42 ℃時顆粒發生形變,當其負載阿霉素后,在39 ℃時的藥物釋放率僅為10%～15%,40 ℃時10 min后達到50 %～60%,42 ℃時達95 %以上。Grull等的[14]實驗中,含藥納米脂質體顆粒到達靶區后在HIFU觸發下溫度控釋(40～45 ℃)的特性同樣能減少正常組織的藥物暴露量。武佳薇等[15]用HIFU聯合包裹液態氟碳的脂質納米顆粒對宮頸癌SiHa細胞進行治療,體外細胞實驗治療組細胞存活率為40.5%±9.7%,低于單純HIFU 組(77.7%±8.5%)及對照組(100%±4.8%,P< 0.05);動物實驗HIFU治療后腫瘤組織經氯化硝基四氮唑藍染色處理結果表明,治療組壞死為65.97%±25.10%,高于HIFU組(34.14%±12.20%)和對照組(無明顯壞死組織,P< 0.05)。

聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly(lactide-co-glycolide),PLGA] PLGA穩定性高,血液循環時間長,生物相容性佳,具有良好聲學特性,其外殼抗壓性及穩定性強于脂質體,目前廣泛用于藥物載體及造影的制備[16]。王志剛課題組采用雙乳化法所制備的平均直徑587 nm的Fe3O4/PLGA納米顆粒具有良好分散度,在兔肝癌模型[17]和乳腺癌移植瘤模型[6]中靜脈給藥后MRI顯影效果良好,其增熱效應和凝固性壞死面積顯著增加。課題組研制的多功能超聲對比劑-載超順磁性氧化鐵高分子(PLGA)納米顆粒[18]具備了超聲、MR雙模態顯影功能。在 180 W/cm3、2 s的HIFU作用下,納米顆粒組的腫瘤壞死面積為(118.80±34.37)mm3,高于單純PLGA組[(22.42±5.58) mm3]以及對照組[(15.79±4.89)mm3,P<0.05]。Yao等[19]應用Bi2S3修飾到PLGA的結構中制成了直徑為754.6 nm的多功能Bi2S3/PLGA中空納米顆粒,具有良好的超聲成像效果,在PC3移植瘤HIFU治療中,腫瘤的壞死平均范圍達到4.5 cm3,顯著高于單純HIFU組(0.5 cm3,P<0.05)。同時,其還可作為放療增敏劑在10天6 Gy劑量的治療后,對PC3移植瘤的腫瘤生長抑制率相較單純放療組為44.4%vs.20.0%。王敏等[20]采取PFH/PLGA顆粒腫瘤周圍局部注射的方法,在對兔VX2移植瘤進行1 MHz、150 W/cm3、5 s的HIFU輻照后,單純HIFU組、HIFU+PLGA顆粒組、HIFU+PFH/PLGA顆粒組的凝固性壞死范圍分別為(25.77±4.40)mm3、(77.45±24.12)mm3和(217.32±41.58)mm3。Yan等[21]成功制備了平均粒徑為357 nm的血卟啉單甲醚/PLGA顆粒,不僅實現了多模態超聲/光聲成像,在離體牛肝組織中經HIFU(120、150、180 W/cm3,10 s)輻照后,血卟啉單甲醚/PLGA顆粒組局部壞死面積均為相同HIFU參數單純PLGA組的1.5～2倍,證實聲/光敏劑卟啉類物質能增效HIFU的作用,可能與所產生的大量氧自由基有關。

介孔二氧化硅 有機納米顆粒在HIFU輻照下穩定性較低,使其不適合作為持續性的HIFU治療協同增效劑。相對而言,無機或有機/無機雜化的納米顆粒有較好的熱穩定性與化學穩定性[22]。2001年首次報道的MCM41 型介孔SiO2材料[23]開啟了介孔硅在藥物輸送、分子影像、基因治療等領域的應用[22,24]。介孔材料具有較大的比表面積、高孔容、可調孔徑及可控形貌,介孔SiO2納米顆粒(mesoporous silica nanoparticle,MSN) 具有良好的生物相容性與可降解性[24-25]。Lu等[25]對MSN的生物分布性進行了動物實驗,經過熒光觀察及質譜分析后發現MSN能聚集在腫瘤組織中。施劍林課題組采用基于氟硅化學原理的結構差異性刻蝕法制備了有序MSN并能負載氟碳化合物[26-27],在150 W/cm2、5 s的HIFU作用下材料組的腫瘤壞死范圍(165.5 mm3) 顯著大于單純HIFU組 (32.1 mm3),氟碳顆粒組 (44.2 mm3)以及單純MSN組(64.9 mm3)。為增加MSN負載量,將MSN內部改造為中空結構可實現更大的負載空間[28],結合HIFU造成的凝固性壞死面積達到了單純HIFU組的8.3倍(10.2 mm3vs.1.1 mm3)。課題組還將Mn的順磁中心均勻分散到介孔SiO2空心球壁上,設計了具有MRI導航功能的HIFU增效劑,賦予載體材料MRI-T1造影的性能[29]。課題組制作的另一種中空/鈴鐺型納米介孔硅顆粒,中間包裹以鐵的氧化物,可作為增效劑和MRI對比劑應用于HIFU的治療[30]。

其他材料 劉麗萍等[31]采用羥基磷灰石納米復合物(直徑12～19 nm,長度43～183 nm)作為HIFU增效劑,在兔VX2肝腫瘤模型中,靜脈給藥后可明顯增強HIFU對腫瘤的損傷,靶區凝固性壞死的體積增加約1.5倍。Zheng等[32]研制獲得直徑小于150 nm的生物材料透明質酸/紫杉醇納米顆粒,在HIFU作用下對MDA-MB-231 腫瘤細胞的半數致死劑量(IC50)從1 230.2 ng/mL下降至114.3 ng/mL,實驗組進一步證實細胞通過表面CD44受體介導的內吞作用攝入透明質酸/紫杉醇納米顆粒,HIFU不僅通過改變細胞膜通透性增加了腫瘤細胞對納米顆粒的攝入,還介導了納米顆粒的藥物釋放,從而顯著增加了對腫瘤的殺傷作用。

納米生物材料在HIFU超聲/MRI成像中的研究進展

超聲成像 納米顆粒的多種負載物賦予其在HIFU 應用中的多元化功能及多模態成像的特性,其中氟碳化合物是近年來HIFU超聲成像的研究熱點。液態氟碳具有低表面張力、不溶于水和油脂、性質穩定的特點,其體內循環半衰期長,顯現出較強的反射和背向散射性能[33]。液態氟碳可由多種有機及無機納米材料包裹,其在外界壓力減小至氣化壓力閾值或溫度升高至沸點以上時,發生液-氣相轉變,局部爆破產生空化效應并形成體積較大的氣體氟碳顆粒[34]。Zhang等[35]制備了平均直徑約260 nm的含PFP的納米顆粒,在丙烯酰胺凝膠中當聲壓超過特定閾值時,PFP在原位相變產生微泡。Wang 等[11]的實驗中,包裹PFP的脂質體納米顆粒在HIFU作用下發生液氣相變,并部分融合成直徑更大的微泡,顯著提高了超聲顯影效果。PFP沸點低(29 ℃),對其相變較難控制,PFH沸點為56 ℃,是更為理想的HIFU應用材料。周洋等[10]體外實驗中,光學顯微鏡觀察到80 ℃時PFH納米顆粒產生了大量的微泡,其在HIFU輻照下(150 W/cm2、5 s)同樣產生了大量微泡,超聲成像效果良好。游離PFH為高疏水性,但其可通過介孔被包裹入中空MSN,形成穩定的水溶性PFH-中控MSN[31]。施劍林課題組發現,PFH在70 ℃通過最初納米級小泡相互融合,隨后產生較大體積微泡。Zhang等[36]制備的直徑為269 nm的多模態中空介孔納米顆粒負載阿霉素和PFH,能同時增強超聲和光聲成像引導腫瘤的定位,在120 W/cm3、5 s的HIFU作用下,移植瘤壞死的范圍達到(150.82±41.28)mm3,顯著高于負載阿霉素的納米顆粒組[(17.70±4.77)mm3]和對照組[(2.18±0.75) mm3]。有研究將MSN表面進行氧化還原-響應的二硫化聚乙二醇透明質酸修飾,能特異識別透明質酸靶向結合裸鼠Hela腫瘤細胞,MSN中空負載的液態氟碳在汽化后實現了靶向超聲顯影的功能[37]。

MRI成像 基于MRI引導下HIFU 治療的特點,近年不少研究應用MRI對比劑制備出具有MRI導航功能的納米粒,主要包括氧化鐵顆粒和順磁性物質Mn2+。超順磁性氧化鐵(super-paramagnetic iron oxide,SPIO) 是一種毒性低、靈敏度高、靶向性好、表面可修飾性強的無機磁性納米生物材料,常被用于MRI對比劑、腫瘤熱療、藥物定向轉運和釋放等研究。王志剛課題組研制的載SPIO球形高分子納米顆粒(s-PLGA)具有良好超聲及MRI成像效果,在離體牛肝HIFU的超聲顯像中s-PLGA呈高回聲,回聲強度隨濃度及機械指數減小而降低,T2WI呈負增強顯像[18]。Chen等[30,38]研制的以鐵的氧化物為中心的中空/鈴鐺型MSN在腫瘤細胞攝取量較高,體內及體外MRI顯影效果好。此外,將Mn的順磁中心分散到介孔SiO2空心球壁上實現了MRI的導航功能[29]。You等[39]所制備的平均直徑為561.9 nm的Fe3O4-PFH/PLGA,不僅實現超聲顯影和MRI導航的功能,在λ為695 nm時光聲成像的強度達到2.0,具備了三模態顯影功能。進一步首次采用活體肝動脈Fe3O4-PFH/PLGA結合碘油注射的方法,使納米顆粒局限停滯在靶血管供應的組織內,1天后進行HIFU治療所造成的凝固性壞死面積為Fe3O4-PFH/PLGA結合HIFU的1.7倍左右。

結語 在HIFU抗腫瘤領域的研究中,理想的多模態多功能納米診療劑既可針對靶向部位聚集,特異性顯影而達到影像診斷的目的,又能高效實現局部靶向治療。納米生物技術聯合HIFU作為一種新型抗腫瘤治療方法,具有較明顯的優勢和強大的多元化功能,其作為目前分子影像學領域的研究熱點具有廣闊的應用前景。

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Research progress of nano-biotechnology in HIFU therapy against tumor

WANG Xi1,2, WANG Wen-ping1△

(1DepartmentofUltrasound,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China;2ShanghaiInstituteofMedicalImaging,Shanghai200032,China)

In the research field of high intensity focused ultrasound (HIFU) against tumor,ideal multi-modal and multi-functional nano-theranostic agents not only can reach the target site specifically which realize the purpose of diagnostic imaging,but also can effectively realize local targeting therapy.HIFU combined with nano-biotechnology as a new cancer treatment has great advantages and terrific diversified functions.Recent progress in the research of nano-biomaterials in HIFU field is reviewed in this paper.

high intensity focused ultrasound; nano-theranostic agent; ultrasound imaging

國家自然科學基金(81571676,81371577 )

R445.1

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2016.06.016

2016-01-19;編輯:沈玲)

△Corresponding author E-mail:puguang61@126.com

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81571676,81371577).