母代肥胖對子代的影響及其機制的研究進展

楊 天(綜述) 劉晟驊 胡夢博 張立旻 姜昊文(審校) 丁 強

(復旦大學附屬華山醫院泌尿外科-復旦大學泌尿外科研究所 上海 200040)

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母代肥胖對子代的影響及其機制的研究進展

楊 天(綜述) 劉晟驊 胡夢博 張立旻 姜昊文△(審校) 丁 強

(復旦大學附屬華山醫院泌尿外科-復旦大學泌尿外科研究所 上海 200040)

超重和肥胖是影響現代人健康的一個重要因素。高脂高糖飲食和不健康的生活習慣是導致成人肥胖的主要原因,而近年來許多研究提示母代肥胖及相關的代謝紊亂也會影響其子代,提高子代罹患肥胖、糖尿病、哮喘,心血管等疾病的概率。本綜述總結了這一過程發生的相關機制,包括一氧化碳(nitric oxide,NO)和前列腺素途徑、高血糖癥和胰島素抵抗、活性氧(reactive oxygen species,ROC)的產生、脂毒性以及瘦素對下丘腦攝食中樞的調節作用。

母代肥胖; 子代; 影響機制

超重和肥胖是影響現代人健康的一個重要因素。截止至2010年,全球有15億人超重,5億人肥胖,而其中4 300萬是小于5歲的兒童,按照這個趨勢,預計2030年會有21.6億人超重,11.2億人肥胖[1]。此外,流行病學資料還發現20至39歲女性的肥胖比率明顯高于同年齡群的男性[2]。盡管高脂高糖飲食及不健康的生活習慣是導致成人肥胖的主要原因,近年來許多研究提示母代肥胖及相關的代謝紊亂也會影響其子代,如Lee等[3]研究了1950年至1976年為第一胎出生的18 873名新生兒,發現母代肥胖會增加子代成年后心血管事件的發生率,在一項針對11 006名孕婦的研究中也得到類似的結論[4]。Hussen等[5]在一個大樣本隊列研究中發現母代肥胖會增加子代患1型糖尿病的概率。Derraik等[6]研究了26 561對母女,提出母代肥胖還會導致其女兒肥胖。此外,一項對108 312個樣本的薈萃分析發現,母代肥胖也是子代罹患哮喘等呼吸系統疾病的危險因素[7]。子代的精神系統疾病也被發現與其相關[8]。在動物實驗中同樣表明,妊娠期肥胖及高能量飲食的母親,其子代患高血壓、肝臟疾患、胰腺脂肪浸潤及代謝性疾病的可能性也會有所提高[9-12]。

胎兒在圍產期,包括母代妊娠期和哺乳期,其與外界的聯系主要是通過母體。 在分娩前,胎兒完全生活在母體的羊水中,并通過臍動靜脈、胎盤從母體獲取營養,母體的內在環境與胎兒密切相關。又由于胎兒在分娩前各系統器官的發育處于不成熟階段,對于外界環境因素較為敏感,此時母體宮內環境的變化可能對胎兒造成影響,增加或降低其在出生后及成年后對某些疾病的易感性。 而當胎兒分娩后,在哺乳期其仍然主要是通過母體的乳汁獲得營養,此時母體仍然是胎兒接觸并聯系最為密切的外界因素,母體的環境變化仍可能影響其在幼年及成年后對某些疾病的易感性[13]。母代肥胖,尤其是在妊娠期間高脂高糖飲食及其導致的體重明顯增高,會影響母體的糖代謝變化,進而造成多種病理學改變,使子代成年后更傾向于發生代謝異常[14-15]。此外,母代身體質量指數(body mass index,BMI)的升高同樣也會增加母代及子代產科并發癥的發生,Ovesen等[16]對369 347位孕婦進行研究后發現巨大胎兒的比例隨著母親BMI的升高而遞增,而母代BMI與子代先天畸形的關系也有多篇文獻報導[17-18]。相對地,妊娠期間保持正常體重或適量減少體重的母親,其子代心肌標志物水平相比肥胖母親的子代明顯下降[17,19-21]。

近幾年,母代肥胖對子代影響的研究逐漸成為了研究熱門,Herring等[22]綜述了母代肥胖與子代肥胖和糖尿病的關系,Ojha等[23]則進一步論述了相關的代謝過程及分子機制,但目前的綜述多為從某一個疾病入手,很少探討疾病與疾病之間的內在機制關聯。本綜述從機制角度切入,在分子層面探討母代肥胖對胚胎早期發育發展及子代的影響,希望能夠找到一些共同的分子通路,為臨床預防和治療提供理論依據。

機制研究進展 關于母代肥胖對子代產生相關影響的原因,多項動物學研究中已經部分闡明了一些機制。多細胞生物在發育的過程中,細胞會受到一個短暫的刺激,繼而改變其基因編程,從而分化成另一種細胞[16],即使在這種刺激去除后很長一段時間內,細胞在之后多次的分裂中都保持相同的分化選擇,這種現象稱之為“細胞記憶”[24]。肥胖孕婦的宮內環境為一些致病因素的相互作用提供了一個適宜的場所,這些致病因素通過干擾發育過程中的關鍵節點,改變細胞正常分化選擇,從而造成產科并發癥和錯誤遺傳編程的發生。比如胎兒下丘腦攝食通路上的錯誤編程能夠對其代謝和攝食活動造成持續影響,使子代在發育過程及成年后更傾向于罹患一些代謝性疾病如糖尿病、肥胖等,而這種影響甚至可以持續至第三代[11,16]。

一氧化氮(nitric oxide ,NO)途徑與前列腺素途徑 NO在前列腺素的生成中起到重要作用。NO的表達方式有兩種,一種是在血管內皮細胞內,由內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase ,eNOS)組成性表達,另一種需先通過細胞因子、脂多糖和其他免疫原激發后,由免疫細胞中的誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)誘導表達[25]。NO可以激活含有血紅素的酶如環氧合酶1和2(cyclo-oxygen-ase-1 & 2,COX-1 & COX-2),而COX-1和COX-2可以通過多種反應將花生四烯酸轉化為不同類型活躍的前列腺素,因此NO可以促進不同組織中前列腺素的合成[26]。

在正常胚胎發育的過程中,前列腺素和NO在一些關鍵的環節都起到了重要的作用。前列腺素,尤其是前列腺素E2,會影響卵泡的成熟和排卵過程,而NO也參與了卵母細胞的成熟、排卵、受精和著床[27]。前列腺素和NO產生過少會對胚胎發育和心血管形成造成不良影響。研究發現,NO可以激活血管平滑肌內的鳥苷酸環化酶,使環鳥苷酸生成增加、游離鈣離子濃度降低,從而使血管平滑肌舒張、血管擴張[28]。因此對于胚胎而言,NO可以保障胎盤有充足的血流灌注。而肥胖狀態會增加體內氧化性低密度脂蛋白(oxygenized low density lipoprotein,oxLDL)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的含量[29-30],它們能夠縮短eNOS信使RNA的半衰期,從而抑制eNOS的表達[31]。此外,如果孕婦存在胰島素抵抗,則蛋白激酶Cβ會被激活,進而抑制了磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)和eNOS的活性和表達[31-32]。這兩方面均會使NO的分泌減少,抑制前列腺素的功能,使胎盤血管舒張受限,血管阻力增高,胎盤灌注降低,影響胎盤與母體之間氣體和營養物質的交換,最終影響胚胎發育,增加子代罹患心血管系統疾病的概率。

高血糖癥與胰島素抵抗 葡萄糖是胚胎最基本的能量來源,孕婦血糖水平的波動會對胎兒和胎盤的發育造成不良影響[20,33]。研究表明孕婦的血糖水平與其子代的體型和肥胖相關[34]。孕婦過高的血糖、高血糖癥或妊娠期間肥胖被認為是造成胎兒畸形和發育異常的主要原因之一[17-18,35]。

在妊娠開始的第1～3個月和第7～9個月間,由于胰島素敏感性下降,孕婦胰島素的分泌量會增加至正常人的2倍,以適應妊娠期的需要,之后會引起生理性的胰島素抵抗和高胰島素血癥。這對于普通孕婦來說是一個正常的生理過程,它可以通過抑制母體對葡萄糖的利用來保證胎兒成長所需的葡萄糖水平[21]。然而對于肥胖的孕婦,由于其本身就會產生過量的胰島素而出現胰島素抵抗,這一過程便會造成孕婦的高血糖癥[36]。有關高血糖對孕婦和胎兒影響的機制,目前多數學者認為由于與胰島素相比,葡萄糖較容易通過胎盤,因此妊娠期高血糖的母親,葡萄糖會持續經胎盤到達胎兒體內,引起胎兒的高血糖,高血糖能夠刺激胎兒胰島 β細胞分泌胰島素,導致高胰島素血癥,最終造成胎兒的胰島素抵抗,氨基酸轉移系統被活化,抑制脂肪分解,促進蛋白質合成,增加胎兒體內脂肪堆積和蛋白質儲存,導致巨大兒的發生[37]。此外,胎兒生長發育的加速還會增加器官耗氧量,延遲胎肺成熟,使胎兒出現宮內缺氧、新生兒呼吸窘迫綜合征等問題[38]。

高脂飲食在肥胖誘導的胰島素抵抗中起到了重要的作用。機體中TNF-α,iNOS及白介素6(interleukin-6,IL-6)主要是由脂肪組織巨噬細胞來表達的[39]。由于肥胖和高脂飲食的存在,過多的游離脂肪酸與巨噬細胞上的先天免疫受體Toll樣受體4結合[40],使脂肪細胞分泌較低水平的TNF-α,反過來促進了前脂肪細胞、內皮細胞單核細胞趨化蛋白-1 、IL-6,TNF-α、iNOS、C反應蛋白以及可溶性細胞間黏附分子的釋放[41-42],這些分子進一步誘導了促炎和促氧化的發生,促炎信號進而通過抑制胰島素信號造成了胰島素抵抗。也有研究認為TNF-α可以通過削弱胰島素受體上酪氨酸的磷酸化,促進胰島素受體底物1的磷酸化過程,從而直接降低脂肪細胞的胰島素敏感性[43]。同時,TNF-α還可以通過激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和以及提高環磷酸腺苷(cyclic AMP,cAMP)水平來促進人分化脂肪細胞的脂溶過程[43],這在高血糖癥、胰島素抵抗、2型糖尿病等代謝綜合征的發生發展中起到重要的作用[40,42]。此外,脂肪細胞還會分泌血管內皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、血管生成素等多種生脂和生血管因子,這些因子促進了新生血管的形成,加固了脂肪血管系統,從而進一步提高了游離脂肪酸和細胞因子的水平,使肥胖、高血糖癥和胰島素抵抗得以繼續惡化[44]。

瘦素與下丘腦攝食中樞 大量動物實驗表明,母代肥胖和高脂飲食可引起子代神經內分泌系統的改變,這種改變主要集中在控制食欲、代謝和能量消耗的部分,通過下丘腦的弓狀核(arcuate nucleus of hypothala mus,ARH)和下丘腦室旁核(paraventricular hypothalamic nucleus,PVH)神經元網絡進行復雜調控。其中最重要的部分是在弓狀核中負責分泌阿黑皮素原(proopiomelanocortin,POMC),神經肽Y(neusopeptide Y,NPY)和共表達刺鼠基因相關蛋白(agouti gene-related protein,AGRP)的神經元[36]。POMC可以通過產生α-黑素細胞刺激激素有效降低食欲,而NPY/AGRP神經元則可以促進食欲,引發攝食行為[45]。母代肥胖的子代,其NPY/AGRP神經元表達上升而POMC表達下降,導致了下丘腦攝食通路長期不平衡以及持續的食欲過盛。

瘦素在這一過程中起著核心的作用[46]。瘦素主要由脂肪組織產生,也可由人胎盤、乳腺(尤其是在哺乳期的早期階段)等組織產生。瘦素有許多生物學功能,本文主要關注瘦素對于下丘腦的作用及其改變食欲和食物攝入量的過程。瘦素可以通過抑制NPY/AGRP神經元活性并加強POMC神經元活性來減少饑餓感[46]。而研究發現,肥胖大鼠的新生子代體內會出現一個明顯的瘦素激增,導致中樞性的瘦素抵抗,減弱了對NPY/AGRP神經元的抑制,并對ARH、PVH等下丘腦功能區造成永久影響[47]。這可能是導致子代食欲過剩和肥胖的主要原因。

瘦素對NPY/AGRP和POMC神經元活性調節的本質可能與下丘腦啟動子區域DNA甲基化模式的改變有關[48]。在一項動物研究中發現,在圍產期營養過度的母鼠,其子代小鼠NPY的啟動子甲基化水平較低而POMC的啟動子甲基化水平較高,而這些小鼠在成年后相比對照組更容易患肥胖、胰島素抵抗和心血管疾病[49]。還有研究發現,母代高脂飲食所誘導的甲基化狀態改變可以遺傳到之后至少兩代的小鼠[50]。

活性氧(reactive oxygen species,ROS) ROS是生物有氧代謝過程中的一種副產物,包括氧離子、過氧化物和含氧自由基等,低水平的ROS有利于蛋白合成,而過高的ROS水平則會對線粒體和DNA結構造成損壞[51]。高血糖癥會引起線粒體中的ROS慢性增長,造成線粒體DNA損傷、功能下降,甚至細胞損傷和凋亡[52-53]。ROS可以通過改變蛋白質中心(如Ryanodine受體關鍵位置上的巰基),直接影響其收縮功能,并通過氧化Ca2 +-ATP酶抑制肌漿網L型鈣通道對Ca2 +的吸收利用[54]。ROS還可以激活酪氨酸激酶、GTP結合蛋白、蛋白激酶C和MAPK等多種與心肌肥大相關的信號激酶和轉錄因子,從而刺激心肌細胞生長和基質重建的下游信號通路,影響心肌的發育和功能[52-54]。

人類和動物研究中均發現,肥胖孕婦子代的心血管疾病患病率與正常妊娠相比有明顯的增高[55-57]。在子宮內,ROS可直接刺激胚胎心臟成纖維細胞和心肌細胞的增殖[58-59]。心臟成纖維細胞占成人心臟細胞總數的三分之二[60],它可以提高纖維蛋白、膠原蛋白等細胞外基質蛋白的分布,誘導間質纖維化,增加心肌被動剛度,從而導致心臟功能障礙[61]。ROS也可以通過間接方式影響心肌發育和功能。在成人心臟中,ROS可以刺激炎性因子,激活心肌基質金屬蛋白酶,從而促進心室重塑[52]。此外有研究發現[62],在體外培養的大鼠胚胎中添加可清除ROS的超氧化物歧化酶后,高血糖對大鼠的致畸作用明顯減少。也有研究認為,ROS能夠以中間體的方式作用于血管緊張素II受體1,促進血管緊張素II誘導心肌肥厚和心肌成纖維細胞增殖[63]。

脂毒性 在妊娠過程中,肥胖女性的脂肪會更多地累積在上半身,而苗條女性的脂肪則更多地累積在下半身[54-55]。脂肪的分布又與內臟脂肪代謝異常有關,上半身的脂肪更容易分解,產生大約60%的循環游離脂肪酸,相比之下,下半身脂肪產生的游離脂肪酸只占了循環游離脂肪酸的15%～20%[64]。肥胖狀態會抑制脂肪酸攝取,增加脂肪分解、炎癥細胞浸潤以及脂肪因子的分泌[65]。多余的脂肪酸于是進入血液積聚在組織器官(心、肝、肌肉),導致脂毒性的發生[66]。當細胞難以處理胞內過多的脂肪酸時,便會發生細胞干擾,如脂肪酸發生過氧化產生ROS,細胞膜磷脂的破壞以及神經酰胺信號和膽固醇含量的變化[67]。血脂水平升高和氧化應激會導致過氧化脂質、氧化脂蛋白和氧化型膽固醇等有害物質的產生[65]。此外,與ROS類似,游離脂肪酸可以直接抑制NO的生物利用度[31],激活還原型輔酶Ⅱ氧化酶和電子傳遞鏈產生過氧化物,進而損害線粒體等細胞的細胞結構[68]。

脂毒狀態下產生的氧化型膽固醇會對胎盤的發育和功能產生一定影響[64]。人胎盤上能夠表達肝X受體α,β以及過氧化物酶增殖物激活受體γ,而ox-LDL中含有較多的氧化型膽固醇和磷脂氫過氧化物衍生物,可為這兩個受體提供配體[69]。在一項對綿羊進行的動物實驗中發現,母羊妊娠中期的肥胖會增加胎盤上脂肪酸轉運蛋白的表達,升高胎羊血三酰甘油水平,增強炎癥信號通路以及細胞因子表達[70]。在臨床研究中同樣發現,肥胖妊娠的孕婦和胎兒血液中的膽固醇及三酰甘油濃度顯著高于正常妊娠的孕婦和胎兒[71]。過多的游離脂肪酸和脂毒性會誘導級聯反應,影響細胞記憶,并通過NO途徑、ROS等方面對胎兒發育過程產生不良影響。

結語 孕期肥胖對母親和孩子都是明確的危險因素。盡管不良的飲食和生活方式是成人肥胖的主要原因,越來越多的證據表明,成人肥胖和相關疾病的發病原因也許可以追溯到其胚胎發育期和出生早期。本文綜述了這一過程發生的相關機制,包括高血糖癥、胰島素抵抗、NO和前列腺素途徑、ROS的產生、脂毒性以及瘦素對下丘腦攝食中樞的調節作用。這些過程會影響胎兒發育,引起胎盤、心血管、肌肉骨骼、神經系統和代謝系統的發育異常(圖1)。目前已經進行了大量的動物實驗來研究母代肥胖對子代的影響及機制。研究表明,通過減少胎兒肥胖相關因素的暴露,能夠顯著降低兒童及成年后患肥胖和相關代謝性疾病的風險。因此,肥胖女性在懷孕前應當建議其減少體重,同時在懷孕期間也要控制飲食和體重。

雖然臨床實驗有利于進一步的機制研究,但由于臨床實驗存在其倫理和實際操作的困難性,不適合全面開展。因此今后需要繼續深入研究分子之間的相互關系,尋找更有效的治療和行為干預方式,以防止肥胖和相關疾病的代際循環。

ROS:Reactive oxygen species; NO:Nitric oxide.

圖1 母代肥胖對子代的影響及相關機制

Fig 1 The influence from maternal obesity to offspring and its mechanisms

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Research progress in the mechanisms of influence from maternal obesity to offspring

YANG Tian, LIU Sheng-hua, HU Meng-bo, ZHANG Li-min, JIANG Hao-wen△, DING Qiang

(DepartmentofUrology,HuashanHospital,FudanUniversity-InstitueofUrology,FudanUniversity,Shanghai200040,China)

Overweight and obesity are seriously impacting the whole population nowadays.Though high-fat or high-sugar diet and an unhealthy life style are the main causes of obesity in adult,recent researches suggest that maternal obesity and related metabolic disorders may affect the offspring,resulting in diseases like obesity,diabetes,asthma and cardiovascular symptoms.This review summarized some mechanisms of influence from maternal obesity to offspring including arachidonic acid-prostaglandin pathway and nitric oxide pathway,hyperglycaemia and insulin resistance,reactive oxygen species,lipotoxicity,and the effect of leptin to hypothalamus.

maternal obesity; offspring; influence mechanisms

國家自然科學基金(81272835)

R151.2

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2016.06.017

2015-10-20;編輯:張秀峰)

△Corresponding author E-mail:haowenjiang_urol@126.com

* This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81272835).