結合2015年指南談乙肝的防治進展及基層醫師應關注的問題

程書權

乙型肝炎病毒（HBv）感染至今仍然是一個事關全球的健康性問題，雖然乙肝疫苗在我國的普遍接種已經使我國成功地由HBV高流行區跨入中流行區行列，但距低流行區還有漫長的道路要走，且HBV感染后引起的慢性乙肝和演變為肝硬化甚至肝細胞癌的發生風險以及由此帶來的疾病負擔依然很高。雖然抗病毒治療大大減少了肝臟疾病和肝癌發展的概率，有些人甚至可以因此逆轉肝纖維化狀態。然而，關于治療的最佳時機、模式以及持續時間仍存在挑戰。2015年新版乙型肝炎防治指南順時而出，成為醫患雙方正確看待與管理慢性乙肝的權威依據。為方便，基層社區醫師充分了解慢性乙肝防治的有關內容，更加合理地指導與監督患者順利完成乙肝的抗病毒治療療程，本文結合目前國內外的最新研究資料和新版指南的相應規范，就慢性乙肝的診療與管理要點加以介紹。

[乙肝診療進展]

HBV/丙型肝炎病毒（HCV）重疊感染受到關注

相關研究發現，約10%的HCV抗體陽性者呈現乙肝表面抗原（HbsAg）陽性，20%HBsAg陽性者合并有HCV感染。重疊感染比單純慢性HCV或HBV感染者的危險性和治療難度更大，可加速肝臟疾病的進展，甚至導致肝硬化和肝癌的發生，應引起高度重視。

肝臟瞬時彈性成像系統（TES）無創技術已部分替代肝活檢

近年來，慢性乙肝在診斷方面的主要進展為TES，這一無創技術在臨床多數地市級醫院廣泛應用。既往對于谷氨酸氨基轉移酶（ALT）水平接近正常的慢性乙肝，確定是否需要抗HBV治療常常需借助肝活檢。然而由于肝活檢本身的創傷性，尤其是患者的心理恐懼和對出凝血機制欠佳者應用的局限，在臨床一直未能普遍開展。TES目前已部分替代了肝活檢，成為指導抗病毒治療的一個重要手段。

藥物治療方面的進展

日前的抗病毒藥物依然為干擾素（IFN）和核苷（酸）類似物（NAs）兩類。近年來，隨著治愈慢性丙肝目標的實現，乙肝治療藥物的研發亦空前加速。一方面國內外學者對現有NAs和IFN開展了優化及聯合治療研究并積極研發新型NAs；另一方面，在研發針對HBV復制周期和感染環節各個特異靶點的新型藥物中更加積極。

現有藥物的優化、聯合或序貫治療研究主要為NAs的優化治療，NAs有較強的抗HBV活性及良好的安全性，目前國內外指南均推薦優先選用高效、低耐藥的恩替卡韋（ETV）和替諾福韋酯（TDF）作為一線治療。但由于經濟發展水平、報銷政策等因素的制約，在一些欠發達國家如中國，許多患者未能按指南推薦選擇。國內外多項研究結果已表明，NAs與IFN序貫或聯合治療，有可能提高病毒學或血清學應答，但受益人群僅限于接受NAa時間較長且取得較高病毒學應答、甚至部分血清學應答的患者。基于這些研究結果，從臨床療效和衛生經濟學的角度考慮，目前尚不能推薦所有接受NA，治療的患者均改用或加用IFN治療。

新藥研發方面 雖然乙肝的抗病毒研究已成為國際關注的熱點領域。但進展依然不盡人意，預計未來的5-10年才能獲得真正突破，并應用于臨床治療。

[慢性乙肝的治療與管理]

隨著我國醫療改革的逐步推進，未來的醫療格局可能會逐漸過渡到“專科定方案、取藥到藥店、社區管一片”的三環相扣模式。基層醫師的用武之地在傳染病控制方面亦會更加寬闊。慢性乙肝患者抗病毒治療期間的復查、效果評價、治療指導、不良反應處理、停藥標準的把控等一系列問題都有可能過渡到由社區或鄉鎮醫師完成，專科醫院只需救治有合并癥的疑難危重或耐藥患者，病情穩定后按照雙向轉診的原則回到社區持續鞏固治療。這勢必倒逼社區醫師勤奮學習，補充專科專病的醫療知識，盡快熟悉各種指南。就慢性乙肝而言，基層醫師如何進行治療、管理9以下幾個問題值得注意。

乙肝治療面臨三大挑戰

HBsAg陽性患者的總數仍然很高HBsAg陽性率為5%-6%，據此估算全國有7000萬人HBsAg陽性，其中需要治療的患者約2000萬-3000萬，提高這一人群的治療率是目前最大的挑戰。

臨床用藥與指南推薦不一致 由于我國藥品價格及醫保報銷政策有待完善，臨床上的藥物選擇與國際指南推薦相比存在差異，甚至較我國的指南標準有很大差距。一線藥物未被真正大量采用，而國際上認為不宜作為優先選擇的藥物卻被大量使用。

我國醫生培訓的規范性還有待進一步提高 目前臨床上存在治療方案不規范、隨意性較大等問題，不利于患者的長期療效。

注意臨床用藥3個要點

3個要點即起點、拐點和終點。

起點 即初始治療時適應證的把握。一定要按照指南要求，依據ALT、HBeAg、HBV-DNA水平和肝臟影像學、病理學資料恰當選擇，盡量避免免疫耐受期用藥，針對患者自身情況選擇一個抗HBV作用強、血清學轉換率高、安全性良好、病毒耐藥發生率低的藥物，并堅持足夠的療程，此為獲得療效的基本保證。

拐點 即每個患者抗HBV的個體策略是否需要不斷調整，以及在哪個時間節點調整、如何進行調整。以替比夫定（L-dT）為例，服藥24周是一個重要“拐點”：若此時HBV-DNA降到陰性或<300IU/mL。患者可繼續治療，同時可延長隨訪間隔；若此時降到300～1 000 IU/mL，患者需要加強隨訪，必要時考慮調整治療方案；若此時仍>1 000 IU/mL。則需縮短隨訪間隔，同時加用其他抗病毒藥物或干脆換藥。因有研究顯示，抗病毒治療24周時的病毒抑制成果與患者2年后的療效密切相關。如使用替比夫定24周獲得強效抑制HBV，其2年后HBV-DNA陰性者占82%，46%的HBeAg實現血清轉換，且只有少數發生耐藥。

終點 慢性乙肝的治療終點是一個長久的話題，一方面，多數人是需要長期治療的。對于肝硬化，目前國內外指南一致認為應長期治療不可停藥。以免復發或加劇病情造成嚴重后果。對于HBeAg陰性的慢性乙肝，現有研究顯示停藥后復發率也非常高。故此兩類人群不主張停藥，應堅持長期甚至終生用藥。另一方面，對于HBeAg陽性患者，經NAs治療后，獲得長期的HBV-DNA轉陰、HBeAg血清轉換，甚至HBsAg也有不同程度下降者，停藥后有部分患者的病情可以持續穩定。臨床希望能夠找到這類人群，使之停藥，但目前尚無非常好的臨界點。現已知治療時間越長越好，但仍沒有明確的時間界限；低齡患者停藥后不易復發，而年齡越大越容易復發，但此界值亦不易確立；雖然治療后HBsAg水平下降到一定程度再停藥相對比較安全，但其臨界點目前尚難把控。牢記3個治療終點

基本終點、滿意終點和理想終點，這3個終點代表慢性乙肝治療過程中的3個不同階段——銅牌（起始是銅牌）、銀牌、金牌。

基本終點：取銅宜快初始選擇藥物盡量應用那些抗病毒作用強、耐藥屏障高、不容易發生耐藥的品種，如ETV、TDF等，避免單獨應用拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）等易耐藥、抗HBV作用弱的品種，尤其是病毒載量高（≥10cp/mL）的患者，應力爭盡快抑制病毒，使用藥期間的HBV-DNA降到正常并持續穩定。如確需應用LAM、替比夫定或ADV，宜于治療過程中監測HBV-DNA水平。視24周HBV是否陰轉酌情進行優化。

滿意終點：取銀宜穩 在銅牌基礎上，使肝臟炎性反應得到良好控制，ALT恢復正常，停藥后仍然能夠持續穩定。HBeAg陽性者每3～6個月復查乙肝五項和肝功能、HBV-DNA，觀察HBBAg/抗-HBe演變情況，直到出現其血清學轉換方能標志獲得了銀牌。但應該告訴患者要有充分的耐心和思想準備，畢竟目前藥物的年血清轉換率還不夠高（所有藥物治療2年均<50%），設置多久的時間點能夠實現血清學轉換迄今尚不得而知。許多人可能會服藥5-8年以上依然停留在HBeAg陰性而抗-HBe持續不陽轉（即所謂“小二陽”），此時如果擅自停藥可能很快復發。因為指南要求只有發生血清轉換后再持續用藥至少3年才有可能達到停藥標準。因此要使患者有必要的耐心，克服焦慮情緒，雖然沒有血清轉換但病情已經得到了很好控制的，完全能夠像健康人一樣工作與生活。同樣的，即使已經達到停藥標準的，亦有較高的復發概率。因而指南只是說“可考慮停藥”，并非達標后一定要停藥。停藥后一定要繼續堅持復查。以期能夠及時發現復發苗頭。采取補救措施繼續服藥。多數人會順利恢復，重新按照上述標準評估用藥。

理想終點：得金有巧 新版指南首次界定了慢性乙肝的臨床治愈標準，這是有別于前2版指南的一大進步，即停藥后有持續的完全應答、肝功能與肝組織學的穩定。但是應該明白，真正的徹底治愈應該是肝臟組織中的共價閉合環狀DNA（cecDNA）也完全消失，此點F1前還很難達到。故同前視HBsAg轉陰（如果HBsAb出現更好）為獲得。“臨床治愈”，但是即使是最強作用的NAs或與JWN的強強聯合，能夠真正實現此同標者依然鳳毛麟角（<15%），而且需要足夠漫長的療程和治療花費以及超凡的耐心。

了解8種常用藥物

目前獲批的治療藥物有3種a-IFN和5種NAs。前一類藥物可使部分患者實現HBeAg的血清學轉換，后一類可在大部分患者實現有效抑制HBV復制，從而阻斷或延緩疾病進展。但僅有少數患者可以實現HBsAg轉陰這一理想治療幾標，

oc-IFN包括普通短效a-IFN、長效聚乙二醇干擾素的a-2a（派羅欣）和a-2b（佩樂能），后二者作用機理、治療適應證和不良反應類似。普通a-IFN價格較低，作用時間短，需每日或隔日給藥。血藥濃度不穩定，效果弱于長效制劑。長效制劑每周給藥1次即可，應用相對方便，患者耐受性較好，效果優于普通短效制劑。長效制劑對于慢性乙肝療程較短（1年左右）者具有免疫調節和直接抗病毒雙重作用，利于HBeAg和HBsAg陰轉與血清轉換，適合育齡期女性。與NAs無交叉耐藥，可聯合或序貫NAs以提高療效。缺點為效果仍不理想，僅能使20%～50%的慢性乙肝患者病情得到長期緩解。需注射給藥，低溫儲存，不良反應多目顯著，禁用于肝硬化失代償期。

NAs 我國上市的有拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋酯5種。

拉米夫定 應用最早，對于高載量HBV水平患者易于發生耐藥。目前指南已不作為首選。

阿德福韋酯 為弱效藥物，但耐藥位點獨特，與另外4種有差別，可作為其他藥物治療失敗或耐藥后的補救。

替比夫定 較容易出現耐藥。但可依據路線圖方案進行優化，目前尚不失為一種有效手段。因其為本類藥物中的唯一具有免疫調節作用和不損害腎臟且具有一定改善腎功能的品種，且妊娠安全B級，適合母嬰傳播的阻斷，價格僅為另一種B級藥物替諾福韋酯的一半，在我國相對欠發達地區有一定優勢。

恩替卡韋 抗HBV作用強，耐藥基因屏障高，已經完全國產化，為目前國內使用最多、最廣泛的NAs，空腹服用對胃腸道的刺激和腎臟不良反應為其主要不足。

替諾福韋酯 為新上市藥物，在國內使用尚少。抗HBV作用最強，耐藥概率不多，故被指南推薦為首選藥物之一。在妊娠阻斷方面亦有廣泛應用前景。提示

拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋有一個共同的YMDD耐藥位點。易于發生交叉耐藥，不可聯合或序貫使用。阿德福韋酯與三者之一聯合有協同作用。

除替比夫定外，均可與a-IFN類聯合或序貫使用，多數研究認為可提高患者血清轉換和減少耐藥性出現，

需要注意的是，本類藥物療程長，不可隨意間斷用藥。有不少患者用藥過程中存在誤區，獲得療效后擅自減量為1次半粒或延長時間為隔日1次，這是非常錯誤的。一定要告誡患者，持續遵循治療依從性。準量服藥。定期到醫院復查，以期及時發現不良反應和耐藥性出現，隨時酌情調整藥物，規避治療風險。