安今益和利維愛對絕經后女性血脂代謝及糖代謝的影響

魏雙雙 黃哲人 劉文華 湯珊珊 張治芬 陳臨節

安今益和利維愛對絕經后女性血脂代謝及糖代謝的影響

魏雙雙 黃哲人 劉文華 湯珊珊 張治芬 陳臨節

目的 探討安今益和利維愛對絕經后女性血脂代謝、糖代謝的影響。方法 選擇門診的200例絕經后女性。按1:1病例對照配對原則，隨機分為安今益組和利維愛組兩組。分別測定初診和治療1年后兩組對象的身高、體重、Kupperman評分、雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、TC、TG、HDL、LDL、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）水平，并計算穩態模式胰島素抵抗指數（HOMA-IR）。結果 初診時兩組年齡、身高、體重、Kupperman評分、E2、FSH、血脂代謝、糖代謝指標比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。治療1年后與初診時比較，兩組TC和TG水平均明顯降低（均P＜0.05）；安今益組HDL水平明顯升高，FPG和HOMA-IR水平降低（均P＜0.05）。治療1年后，安今益組與利維愛組比較，HDL水平明顯升高，LDL、FPG和HOMA-IR水平明顯降低（均P＜0.05）。結論 安今益作為絕經激素連續聯合治療的新型藥物，可改善血脂代謝和糖代謝，效果優于利維愛。

安今益 利維愛 胰島素抵抗 脂質代謝

目前我國約有2.2億絕經后女性，其中有絕經癥狀者占70%。隨著預期壽命的延長，女性將有超過1/3的壽命在絕經期度過[1-2]。絕經后主要代謝紊亂包括血脂異常、糖耐量受損、胰島素抵抗、高胰島素血癥、2型糖尿病（T2DM）等[3]，嚴重威脅女性生命健康。因此，絕經后相關的代謝紊亂疾病的診治是目前臨床研究的關鍵。

絕經激素治療（menopausal hormone therapy，MHT）用于年齡＜60歲或絕經10年內的女性，可有效緩解圍絕經期血管舒縮癥狀，改善代謝[4-5]。MHT的臨床效果和對代謝的調節作用受雌激素劑量、類型以及與之相結合孕激素的影響[6]。孕激素類藥物分為天然孕激素和合成孕激素，合成孕激素多為孕酮或睪酮衍生物，具有雄激素樣作用，可能會抵消一部分雌激素效應[7-9]。屈螺酮是新型孕激素，它無雄激素、糖皮質激素活性，有部分抗雄作用，可能對圍絕經期代謝更為有利[7，10]。因此，筆者將安今益（17β-雌二醇+屈螺酮）作為MHT治療方案，并與利維愛（7-甲基異炔諾酮）進行配對研究，探討兩種藥物對血脂代謝及糖代謝的影響。

1 對象和方法

1.1 對象 2010年1月至2015年12月在南京醫科大學附屬杭州醫院門診的200例絕經女性，年齡40～60（50.5±5.1）歲。選擇同時期同年齡段無使用性激素禁忌證的絕經女性，按1∶1病例對照配對原則，隨機分為兩組：安今益組[（17β-雌二醇1mg+屈螺酮2mg）/片，1片/d，德國拜耳公司生產]100例，年齡41～57（49.93±5.05）歲；利維愛組（2.5mg/片，1片/d，美國默沙東公司生產）100例，年齡40～60歲（50.58±8.86）歲。兩組年齡比較差異無統計學意義（P＞0.05）。納入標準：（1）兩組對象血清性激素水平符合絕經標準[雌二醇（E2）＜110．1pmol/L，卵泡刺激素（FSH）＞40IU/L]；（2）停經時間≥1年；（3）排除影響血脂代謝性疾病，例如脂肪肝、慢性肝腎疾病等基礎性疾病；（4）無使用性激素的禁忌證。排除標準：（1）己知或可疑乳腺癌；（2）己知或可疑性激素依賴性癌前病變或惡性腫瘤；（3）未治療的子宮內膜增生；（4）嚴重肝臟疾患，嚴重腎功能不全或急性腎衰；（5）急性動脈血栓栓塞，如心肌梗死和腦卒中；（6）活動性深靜脈血栓，血栓栓塞疾病，或有發生這些疾病的病史；（7）嚴重的高甘油三酯血癥；（8）近期2個月內曾服用調脂、降壓藥物以及接受性激素治療；（9）糖尿病、冠心病；（10）系統性紅斑狼瘡等。本研究經過院倫理委員會批準和患者知情同意。

1.2 方法 兩組對象均連續服藥1年。初診時分別檢測兩組對象用藥前身高、體重、Kupperman評分、E2、FSH、TC、TG、HDL、LDL、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）水平，并計算穩態模式胰島素抵抗指數（HOMA-IR）。所有對象均有完整定期隨訪記錄，治療1年后均能重復檢測上述指標。HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5。

1.3 實驗室檢測 所有對象禁食12h后采集肘靜脈血5ml，血液標本離心后分離血清并放置-80℃冰箱保存待測。所有指標均在南京醫科大學附屬杭州醫院檢驗科測定，TC、TG、HDL、LDL、FPG采用美國MI 100生化分析儀測定，試劑盒由東歐生物公司提供。FINS采用酶聯免疫試劑盒測定，試劑盒由貝克曼庫爾特實驗系統（蘇州）有限公司提供。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件；計量資料以表示，組內和組間比較均采用配對t檢驗。

2 結果

2.1 兩組初診時一般情況比較 兩組初診時年齡、身高、體重、Kupperman評分、E2、FSH比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。兩組血清性激素水平符合絕經診斷標準，納入治療。

表1 兩組初診時一般情況比較

2.2 兩組治療前后血脂代謝指標比較 治療1年后與初診時比較，安今益組HDL水平明顯升高，TC和TG水平降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；利維愛組TC和TG水平明顯降低，差異均有統計學意義（均P＜ 0.05）。初診時兩組血脂代謝數據比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療1年后，安今益組與利維愛組比較，HDL水平明顯升高，LDL水平明顯降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后血脂代謝指標比較（mmol/L）

2.3 兩組治療前后糖代謝指標比較 治療1年后與初診時比較，安今益組FPG和HOMA-IR明顯降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；利維愛組糖代謝指標比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。初診時兩組糖代謝指標比較比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療1年后，安今益組與利維愛組比較，FPG和HOMA-IR明顯降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見 表3。

表3 兩組治療前后糖代謝指標比較（mmol/L）

3 討論

女性絕經后心血管、骨骼、糖代謝、血脂代謝等均發生一系列病理生理性改變，探討絕經后相關的代謝具有重要的臨床意義[11]。一方面，絕經后引起的LDL升高、HDL下降、腹型肥胖等均可增加心血管疾病的發生風險[12]；另一方面，超過44%的絕經后女性存在不同程度的胰島素抵抗。這些絕經相關碳水化合物代謝的改變可能會進一步增加心血管疾病、糖尿病的發生風險。目前國內外推薦雌孕激素連續聯合或利維愛治療，以改善絕經女性的生活質量，預防心血管、糖尿病等代謝性疾病的發生風險[13]。目前關于安今益和利維愛對絕經后女性糖代謝、血脂代謝的影響，不同學者研究結論不一[14]。程艽等[5]研究表明，利維愛對糖代謝、血脂代謝無明顯改變；安今益可有效降低TC和LDL，但對HDL和FPG無明顯影響，且安今益治療與利維愛治療相比較更能有效改善血脂代謝。Vassalle等[15]研究表明，利維愛可降低FPG和HDL，但對LDL、TG和TC等無明顯影響。Li等[2]研究表明，安今益治療6個月后LDL、TG和TC水平明顯下降，HDL水平明顯升高。因此，絕經后安今益和利維愛治療對血脂代謝、糖代謝的影響是臨床醫生較為關注且存在爭議的問題之一。本研究通過對絕經后女性分別采用安今益和利維愛治療，探討兩種藥物對血脂代謝及糖代謝的影響。

MHT對血脂代謝影響存在很大爭議，即使是相同的方案，因基礎狀態的不同，血脂代謝標志物水平的變化也不同[16]。它可能通過影響性激素水平、脂質和脂蛋白代謝途徑的關鍵酶等多種途徑影響血脂代謝[17-18]。本研究中，安今益治療后TC和TG明顯降低，HDL明顯增加，這與國外安今益臨床研究結果一致[19-20]。利維愛治療后降低TC和TG的同時，也降低了HDL，利維愛治療后HDL下降可能與雄激素影響肝脂肪酶D4同分異構體以及對氧磷酸酶的活性有關。有研究認為HDL下降是心血管疾病的獨立危險因素之一，HDL降低可能會增加心血管疾病的發生率和病死率[21]。本研究提示，安今益在降低LDL、升高HDL方面，效果優于利維愛。因此，安今益與利維愛相比，能更有效地改善絕經后女性血脂代謝，對于輕度血脂代謝異常的女性，更適合選擇安今益治療控制絕經后癥狀。

絕經后雌激素缺乏與糖尿病形成存在一定的相關性，而老齡化本身與T2DM的風險增加相關[3]。小劑量雌激素治療可以增加胰島素分泌，提高胰島素敏感性[8]。Wiegratz等[17]研究表明利維愛治療對糖代謝沒有影響，而Manassiev等[18]研究提示利維愛治療可降低胰島素敏感性和糖耐量，增加餐后胰島素和C-肽水平，可能會增加絕經后女性糖尿病發生風險。Rizzo等[8]研究證實，安今益可有效降低餐后血糖，增加胰島素敏感性，改善血脂代謝，但對FPG無明顯影響。本研究中利維愛治療對FINS、HOMA-IR無明顯改變。安今益治療可有效降低FPG，增加胰島素敏感性，改善糖代謝。這表明在一定程度上安今益對糖代謝的影響優于利維愛，可能降低糖尿病的發生風險，但仍需大樣本研究進一步證實。

綜上所述，本研究表明安今益作為絕經后MHT治療方案，在改善血脂代謝、糖代謝以及增加胰島素敏感性方面，效果優于利維愛。同時，本研究存在不足之處：首先，研究對象為醫院就診患者，不能準確反映普遍狀態；其次，樣本統計量較少，使觀察與實際作用之間可能會產生偏差，這可能是上述許多研究結果存在矛盾之處的原因之一。

[1] Fu S F,Zhao Y Q,Ren M,et al.A randomized,double-blind, placebo-controlled trial of Chinese herbal medicine granules for the treatment ofmenopausalsymptoms by stages[J].Menopause, 2016,23(3):311-323.

[2] Li M,Wang A,Hu L,et al.Effects of estradiol-drospirenone on menopausal symptoms,lipids and bone turnover in Chinese women[J].Climacteric,2015,18(2):214-218.

[3] Stachowiak G,Pertyński T,Pertyńska-Marczewska M,et al. Metabolic disorders in menopause[J].Prz Menopauzalny,2015,14 (1):59-64.

[4] Lee J Y,Hyun H S,Park H G,et al.Effects of Hormone Therapy on Serum Lipid Levels in Postmenopausal Korean Women[J].J MenopausalMed,2015,21(2):104-111.

[5] 程艽,張震宇.安今益和利維愛對女性絕經癥狀臨床療效及血脂代謝的影響[J].中華醫學雜志,2015,95(23):1815-1818.

[6] Sitruk-Ware R,Nath A.Characteristics and metabolic effects of estrogen and progestins contain-ed in oralcontraceptive pills[J]. Best Practice Res Clinic EndocrinolMetab,2013,27(1):13-24.

[7] Paoletti A M,Cagnacci A,Carlo C D,et al.Clinical effect of hormonalreplacement therapy with estradiolassociated with noretisterone or drospirenone.A prospective randomized placebo controlled study[J].Gynecological Endocrinology,2015,31(5):384-387.

[8] Rizzo M R,Leo S,Franciscis P D,et al.Short-term effects of low-dose estrogen/drospirenone vs low-dose estrogen/dydroge-sterone on glycemic fluctuations in postmenopausal women with metabolic syndrome[J].Age,2014,36(1):265-274.

[9] Cagnacci A,Ferrari S,Tirelli A,et al.Insulin sensitivity and lipid metabolism with oral contrace-ptives containing chlormadinone acetate or desogestrel:a randomized study[J].Ontraception, 2009,79(2):111-116.

[10] Lin S Q,Sun LZ,Lin J F,et al.Estradiol1 mg and drospirenone 2 mg as hormone replacement therapy in postmenopausal Chinese women[J].Climacteric,2011,14(4):472-481.

[11] Ke C,Hou Y,Zhang H,et al.Plasma Metabolic Profiles in Women are Menopause Dependent[J].PLoS One,2015,10(11):e014 1743.

[12] SariN,Engin-Ustün Y,Kiyak C E,et al.Evaluation of cardiovascular disease risk in women with surgically induced menopause [J].GynecologicalEndocrinology,2016,32(6):498-501.

[13] 中華醫學會婦產科學分會絕經學組．絕經相關激素補充治療的規范診療流程[J].中華婦產科雜志,2013,48(2):155-158．

[14] 李朝霞.絕經過渡期和絕經后期婦女使用激素替代療法的風險探討[J].中國婦幼保健,2011,26(24):3782-3783.

[15] Vassalle C,CicinelliE,Lello S,et al.Effects ofmenopause and tibolone on different cardiovascular biomarkers in healthy women [J].GynecologicalEndocrinology,2011,27(3):163-169.

[16] Christodoulakos G E,Lambrinoudaki I V,Panoulis C P,et al.Effect of hormone replacement therapy,tibolone and raloxifene on serum lipids,apolipoprotein A1,apolipoprotein B and lipoprotein (a)in Greek postmenopausal women[J].Gynecological Endocrinology,2004,18(5):244-257.

[17] Wiegratz I,Starflinger F,Tetzloff W,et al.Effect of tibolone compared with sequential hormone replacement therapy on carbohydrate metabolism in postmenopausal women[J].Maturitas, 2002,41(2):133-141.

[18] Manassiev N,Godsland I F,Proudler A J,et al.Effects of tibolone or continuous combined oestradiol/norethisterone acetate on glucose and insulinmetabolism[J].Clin Endocrinol(Oxf),2013,78 (2):297-302.

[19] Villa P,Suriano R,Ricciardi L,et al．Low-dose estrogen and drospirenone combination:effects of glycoinsulinemic metabolism and other cardiovascular risk factors in healthy postmenopausalwomen[J]．FertilSteril,2011,95(1):158-163．

[20] Gambacciani M,Rosano G,Cappagli B,et al.Clinical and metabolic effects of drospirenone- estradiol in menopausal women:a prospective study[J].Climacteric,2011,14(1):18-24．

[21] Rosano G M,Maffei S,Andreassi M G,et al.Hormone replacement therapy and cardioprotection:a new dawn?A statement of the Study Group on Cardiovascular Disease in Women of the I-talian Society of Cardiology on hormone replacement therapy in postmenopausal women[J].J Cardiovasc Med(Hagerstown), 2009,10(1):85-92.

The effects of Angeliq and Livial on lipid metabolism and glucose metabolism in postmenopausal women

WEI Shuangshuang, HUANG Zheren,LIU Wenhua,et al.Department of Obstetrics and Gynecology，Hangzhou Hospital of Nanjing Medical University, Hangzhou 310006，China

【 Abstract】 Objective To explore the effects of Livial and Angeliq treatment on lipid and glucose metabolism in postmenopausal women. Methods The 200 cases of postmenopausal women were recruited from the outpatient in the Hangzhou Hospital of Nanjing Medical University.This was a paired controlled clinical study that randomly divided into Angeliq group and Livial group.Height,weight,Kupperman index,estradiol(E2),follicle stimulating hormone(FSH),TC,TG,HDL,LDL, fasting plasma glucose(FPG)and fasting insulin(FINS)were measured before and after 1 year treatment,respectively.It was also calculated the homeostasis model assessment index(HOMA-IR). Results Age,height,weight,Kupperman index,E2,FSH,lipid metabolism,glucose metabolism were no significant difference before treatment in two groups (all P＞0.05).The level of total TC and TG were significantly decreased after 1 year treatment compared with those before treatment in two groups(all P＜0.05), Angeliq group can significantly increased HDL and decreased FPG,HOMA-IR after 1 year treatment(all P＜0.05).Angeliq group can significantly increased HDL and decreased LDL,FPG,HOMA-IR compared with Livial group after 1 year treatment(all P＜0.05). Conclusion Angeliq as a continuous combination therapy new drug used in postmenopausal woman,its functions of regulating lipid metabolism,improving glucose metabolism are better than those of Livial.

Angeliq LivialInsulin resistance Lipid metabolism

2016-06-14）

（本文編輯：陳麗）

國家衛生計生委科學研究基金-浙江省醫藥衛生重大科技計劃 (WKJ-ZJ-024)；杭州市醫藥衛生科技計劃重點項目（2011Z003）；杭州市科技局重點項目（20120533Q04、20142013A58）

310006 南京醫科大學附屬杭州醫院婦產科（魏雙雙、黃哲人、劉文華、湯珊珊、張治芬、陳臨節）；杭州市婦產科醫院婦科內分泌科（張治芬），婦科（陳臨節）

張治芬，E-mail:zhangzf@zju.edu.cn